The Aging Male

Novita112013220

Pendahuluan

• Di Amerika ≥ 65 tahun:• naik sekitar 35 juta (12,4% dari semua orang Amerika)• 55 juta pada tahun 2020 (16,3% dari total)• 87 juta pada tahun 2050 (20,7% dari total). • Hipogonadisme telah mempengaruhi 4 juta orang

Amerika penuaan pada testosteron• The Baltimore Longitudinal Study of Aging (BLSA), pada

laki-laki ≥ 50 tahun mengalami hipogonadisme (testosteron 325 ng/dL).

Pendahuluan

Faktor risiko independen untuk hipogonadisme :•Umur•Obesitas•Diabetes mellitus•Hipertiroidisme

Perubahan Biologi Testis

Sel Leydig• Anatomi ruang interstitial antara tubulus seminiferus• Testis (20 tahun) 700 juta sel Leydig• Fungsi memproduksi 95% dari testosteron • Kaler dan Neaves↓ volume sel Leydig (penuaan) berbanding lurus dengan ↓

jumlah sel Leydig. • Produksi sel leydig ↓ 80 juta sel/ dekade• Produksi Luteinizing hormone (LH) lebih tinggi pada laki-

laki yang lebih tua dibandingkan dengan laki-laki yang lebih muda

Testosteron

Penurunan kadar testosteron pada laki-laki yang mengalami penuaan disebut:•Andropause•Klimakterik pada laki-laki•Menopause pada laki-laki•Late onset hypogonadism (LOH)•Partial androgen deficiency androgen in the aging male (PADAM)

Testosteron

Penurunan kadar testosteron serum pada laki-laki: •Pada dekade ketiga, progresif (↓ massa sel Leydig di testis)•Berhubungan dengan perubahan irama sirkadian dan homeostasis hipotalamus-hipofisis pada sekresi LH (penuaan)

Bentuk Testosteron

* SHBG: sex hormon-binding globulin

Bentuk Testosteron

Perubahan SHBG dengan Usia

↑ SHBG • ↑ testosteron dalam bentuk terikat •Inaktivasi testosteron ↓ bioavabilitas androgen

Testosteron50% populasi laki-laki (≥ 60 tahun) • kadar non SHBG yang terikat testosterone di bawah tingkat normal. •Usia 50 tahun kadar testosteron menurun sekitar 1%/tahun

Usia 25-75 tahun • Konsentrasi bioavaibilitas testosteron menurun sebanyak 50% •Sebaliknya, dihidrotestosteron (DHT) dan estradiol (metabolit primer testosteron dan androgen) menunjukkan penurunan yang minimal

Perbandingan sel Sertoli dan sel germinal pada pria yang lebih muda dan lebih tua

Perubahan pada Tubulus Seminiferous dan Produksi Sperma

Kualitass air mani• Penurunan kualitas air mani terkait dengan penuaan belum

jelas secara klinis (konsenterasi ejakulasi sperma)• Motilitas sperma lebih rendah pada laki-laki yang lebih tua

dibandingkan dengan laki-laki yang lebih muda, dengan penurunan sekitar 0,7% per tahun motilitas setelah dekade ketiga

• Penurunan ini sulit dihubungkan dengan penuaan( terdapat variabilitas luas untuk air mani )

Kesuburan • Pengaruh kesuburan terhadap penuaan paternal masih

kontroversial• Dipengaruhi penuaan pada pasangan dan penurunan

frekuensi coitus seiring dengan peningkatan usia)• Mekanisme penurunan kesuburan ini masih belum jelas• Faktor risiko peningkatan usia paternal: kelainan

perkembangan dan kromosom pada anak-anak• Penelitian peningkatan kadar oksigen reaktif ditemukan

dalam air mani pada laki-laki dengan usia tua di samping dengan kelainan genetik yang lebih tinggi

Genetik: Anomali Kromosom Sperma

• 10% dari kelainan kromosom sperma penuaan• Penelitian terbaru menggunakan teknologi fluorescence in

situ hybridization (FISH) hubungan antara usia paternal dengan aneuploidi sperma (peningkatkan fraksi sperma)

• pembelahan sel germinal di spermatogenesis yang terjadi terus menerus meningkatkan kerusakan kromosom

• Pada penelitian keturunan dari laki-laki yang berusia tua terjadi anomali structural kromosom pada bayi yang baru lahir atau janin (translokasi repricoal pada keturunan)

Hubungan antara usia paternal dan frekuensi dari anomali struktural pada sperma

Mutasi Genetik pada Sperma• Kerusakan (defek) pada gen tunggal dalam sperma

kesalahan dalam proses replikasi DNA• Pada delesi gen tunggal terjadi hubungan antara peningkatan

usia paternal

Pembelahan sel spermatogonium, menghasilkan deferensiasi sel (30 tahun) terjadi pembelahan 23 /tahun

↓35-tahun sel-sel membelah menjadi 540

↓terjadi kesalahan dalam transkripsi DNA, yang menjadi sumber

defek pada gen tunggal.

Penuaan Paternal, Defek pada Kelahiran dan Penyakit KeturunanRisiko mutasi autosomal pada peningkatan usia paternal •laki-laki berusia 40-44 tahun 4,5 per 1000 kelahiran •laki-laki usia 29 tahun 0,22 per 1000 kelahiran •gambaran aneuploid dikaitkan dengan penuaan pada perempuan yang menunjukkan pola yang sama•skizofrenia •Usia ≥ 40 tahun peningkatan 20% insidens keturunan dengan cacat lahir yang serius, seperti situs inversus, defek septum atrium, atau defek ventrikel septal. •Pedoman untuk donor sperma yang direkomendasikan usia ≤ 50 tahun.

Pengaruh Testosteron pada Sistem Organ

Diagnosis partial androgen deficiency androgen in the aging male (PADAM)Gejala Hipogonadisme pada dewasa •hilangnya atau penurunan libido•kehilangan ereksi nokturnal•kehilangan rambut tubuh•kekuatan otot berkurang •flushing pada wajah dan / atau berkeringat•Nyeri pada payudara (ginekomastia)•infertilitas (defisiensi testosteron)•kelelahan, depresi, penurunan memori atau fungsi kognitif lainnya, peningkatan lemak tubuh (lingkar perut), kinerja berkurang, dan gangguan tidur (tidak khas)

Diagnosis PADAMPemeriksaan •ginekomastia•penurunan massa otot dan peningkatan lemak visceral (lingkar perut). •hilangnya atau penipisan rambut wajah dan dada •peningkatan kerutan wajah •alat kelamin : atrofi testis dengan pengurangan volume testis •anemia ringan(normositik normokrom)•osteopenia atau osteoporosis ( testosteron yang rendah)

Diagnosis PADAM

Laboratorium •Total serum testosteron yang diperoleh antara pukul 7-11.00 bersama dengan SHBG serum adalah dua tes awal. •Diagnosis defisiensi serum testosteron testosteron ≤ 230 ng/dL (8 nmol/L). •Kadar testosteron serum ≤ 150 ng/dL (5.2 nmol/L) prolaktin serum harus dievaluasi ( prolaktinoma)•Antara 230 dan 350 ng/dL (8-12 nmol/L) konfirmasi dengan tes tambahan (serum testosteron total, testosteron bioavailable, testosteron bebas, atau dihitung testosteron bebas (menggunakan SHBG, serum albumin, dan jumlah testosteron ))

Algoritma tes laboratorium defisiensi androgen

• penilaian tingkat metabolit testosteron (misalnya, DHT, estradiol, dan dihydroandrosteindione [DHEA]) tidak dianjurkan atau membantu dalam diagnosis defisiensi androgen.

• Penilaian massa sel darah merah dengan hemoglobin atau hematokrit dapat membantu untuk mengkonfirmasi anemia pada hipogonadisme

Radiologi

Scan dexa kepadatan mineral tulangT Skor•skor di atas -1 normal•skor -1 dan -2,5 osteopenia, tahap pertama dari keropos tulang. •skor di bawah -2,5 osteoporosis • Z skor (kepadatan tulang dibandingkan usia yang sama, berat badan, dan jenis kelamin)Penilaian kepadatan tulang harus diulang dalam 1-2 tahun

Tatalaksana Defisiensi Androgen

Tujuan testosteron replacement pada PADAM • mengembalikan kadar eugonadal testosteron • memperbaiki gejala dan tanda-tanda dari rendahnya

testosteron, Empat jenis replacemen hormon di Amerika Serikat oral,

injeksi, transdermal, dan mukosa bukal Formulasi paling populer gel transdermal, injeksi, dan patch

transdermal efek samping testosteron replacement oral toksisitas hati(tidak lagi digunakan)

Terapi testosteron replacement di Amerika Serikat

Efek samping Replacement Testosteron• Penyakit kardiovaskular• Profil lipid • Polisitemia (injeksi)• Spermatogenesis dan infertilitas (penghambatan umpan balik

spermatogenik dari sekresi LH di hipofisis dan FSH)• Azoospermia pada > 90% pasien dalam waktu 10 minggu.

penghentian, sperma pulih dalam waktu 18 bulan, namun dapat tetap azoospermia)

• Hepatotoksisitas (PO methyltestosteron dan fluoxymesterone;

Replacement Testosteron• Testosteron undecanoat testosteron oral yang tidak

meningkatkan toksisitas hati• Setelah aplikasi gel, toksisitas diminimalkan dengan mencuci

kulit 10 menit setelah aplikasi. • Transbuccal (Striant) radang gusi, rasa menyengat pada

bibir, sakit gigi, dan memiliki rasa pahit

Kontraindikasi• kanker prostat• kanker payudara• melanoma yang tidak diobati, • obstruksi kandung kemih yang berkaitan dengan hipertrofi

prostat jinak parah dan sleep apnea parah (diberikan dengan pengawasan)

Pengawasan terapi RT

Tatalaksana

1. 5 α –dihidrotestosteron•5α-DHT metabolit testosteron, yang dihasilkan dari konversi testosteron menjadi DHT 5α- menjadi 5-alpha reductase di skrotum dan kulit (androgen alami)•manfaat androgen yang sangat kuat, berfungsi mengikat reseptor androgen lebih erat dibandingkan testosteron, tetapi tidak dikonversi ke estrogen•Sediaan aplikasi gel dan hasilnya dicapai dalam waktu 2-3 hari setelah aplikasi. •perbaikan dalam fungsi seksual dan massa otot dengan penggunaannya•penurunan volume prostat (estrogen yang lebih rendah)

Tatalaksana

2. Selektif Androgen Receptor Modulator (SARMs)

3. Selective Estrogen Receptor Modulator (SERM) clomiphene citrate (Clomid ™)•hipogonadisme sekunder. •peningkatan dalam fungsi seksual dan tingkat gonadotropin•perbaikan kadar testosteron serum (menjaga kesuburan)•Bekerja dengan merangsang axis hipotalamus-hipofisis-gonad•terapi hanya akan efektif pada orang-orang yang mempunyai massa sel Leydig yang cukup sehingga terjadi respon peningkatan sekresi gonadotropin

Tatalaksana

4. Human Chorionic Gonadotropin (hCG)•hCG dapat meningkatkan hasil produksi testosteron dengan mengikat sel Leydig dan merangsang pelepasan testosteron. Dosis 1000-2000 IU, 2-3x/minggu

5. 7-metil-19-nortestosterone (MENT)•MENT, sepuluh kali lebih kuat dari testosteron, tidak terikat pada SHBG, dan aromatized ke estradiol, tetapi tidak mengalami 5α-reduksi menjadi DHT. •Massa otot menurun pada dosis tinggi dengan peningkatan pada volume prostat.

Tatalaksana

6. Dehydroepiandrosterone (DHEA)•DHEA hormon steroid yang dibuat oleh kelenjar adrenal•Dekade ketiga penurunan DHEA secara progresif •Sediaan : oral•Dosis: 30-50 mg•50 mg DHEA oral (tidak untuk <30 mg), meningkatkan kadar androgen serum untuk dalam batas fisiologis normal•meningkatkan fungsi seksual, suasana hati, dan mengurangi kelelahan. •Terapi penggantian DHEA mungkin efektif pada pasien dengan insufisiensi adrenal primer dan sekunder•Tidak efisien untuk penuaan pada laki-laki.

Terima kasih