Thalassemia

BAB I

PENDAHULUAN

A. Latar Belakang Masalah

Penetapan diagnosis suatu penyakit merupakan hal penting dalam proses pelayanan medis di

mana pasien datang kepada dokter dengan keluhan-keluhan yang ia rasakan. Diagnosis sangat

diperlukan untuk melakukan proses selanjutnya setelah melakukan anamnesis dan

pemeriksaan-pemeriksaan, seperti terapi atau penatalaksanaan pada pasien. Adanya kesalahan

dalam penetapan diagnosis dapat mengakibatkan terjadinya ketidaksembuhan atau tidak

adanya perbaikan pada pasien setelah dilakukan terapi atau bahkan dapat mengakibatkan

keadaan patologis lainnya.

Anemia merupakan keadaan patologis yang sering terjadi di Indonesia dengan angka

prevalensi pada anak balita 30-40% (WHO, 1989). Pada pasien kelainan hematologis

terutama balita yang sedang dalam masa pertumbuhan seperti anemia, dokter perlu

memahami tanda dan gejala klinis khas jenis-jenis anemia dengan memperhatikan segala

aspek sehingga dapat mengetahui diagnosis jenis anemia tertentu pada pasien. Untuk

melakukan diagnosis pada pasien anemia memang tidak mudah terutama apabila ingin

mengetahui lebih jelas jenis anemia yang diderita pasien dan membutuhkan pengalaman

untuk melakukan hal tersebut. Dalam rangka pengenalan masalah klinis secara dini dan

belajar terintegrasi melalui skenario penulis dituntut untuk dapat memecahkan dan

mendiagnosis masalah yang terjadi pada pasien pada skenario dalam tutorial.

Pada skenario 2 terdapat seorang anak laki-laki 2 tahun diantar orang tuanya ke tempat

praktik dokter umum dengan keluhan utama lemas. Hasil anamnesis (heteroanamnesis)

didapatkan:

- anak lemas, pucat, dan mudah capek sejak 6 bulan lalu,

- sudah dua kali periksa ke puskesmas dengan mendapatkan obat penambah darah tetapi tidak

membaik,

- anak sering panas, batuk pilek selama 6 bulan terakhir (sebulan bisa 2 kali sakit),

- pasien anak pertama, ibu sedang hamil anak kedua 2 bulan dan berasala dari keluarga social

ekonomi kurang,

- sepupu pasien mengalami penyakit yang sama dan sering mendapatkan transfusi darah.

Pada pemeriksaan fisik didapatkan: anak tampak kurus (BB 10 kg, TB 75 cm), anemis,

lemas, takikardia (120 kali/menit), respirasi 24 kali/menit, suhu 38,00C, tonsil membesar dan

kemerahan, faring kemerahan, splenomegali sebesar 1 shuffner, hepatomegali sebesar 2 ibu

jari di bawah arcus costarum. Hasil pemeriksaan laboratorium didapatkan hasil: Hb 4,8 g/dl,

AL 15.200/µl, AT 480.000/µl, dan Hct 14,6 %.

Berdasarkan hal-hal di atas, penulis berusaha untuk menetapkan diagnosis atau diagnosis

banding pada pasien dengan dukungan data yang ada pada skenario dan melakukan terapi

serta pencegahan setelah didapatkan diagnosis atau diagnosis banding pada pasien.

Diharapkan penulis dan pembaca dapat mengetahui dan melakukan penetapan diagnosis atau

diagnosis banding melalui masalah skenario di atas.

B. Rumusan Masalah

1. Apa penyebab dan bagaimana proses terjadinya tanda dan gejala klinis pada pasien?

2. Apakah penyebab utama pada manifestasi klinis pasien tersebut disebabkan oleh adanya

kelainan dalam produksi hemoglobin?

3. Bagaimana interpretasi hasil pemeriksaan fisik dan pemeriksaan laboratorium pasien?

4. Apakah pasien ini mengalami thalassemia yang disertai infeksi dikarenakan

hemoglobinopati pada anemia hemolitik?

5. Bagaimana penatalaksanaan dan pencegahan pada pasien?

C. Tujuan Penulisan

1. Dapat mengetahui patofisiologi tanda dan gejala klinis pasien.

2. Dapat menetapkan penyebab utama manifestasi klinis pasien yang disebabkan oleh adanya

kelainan produksi hemoglobin.

3. Dapat menganalisis hasil pemeriksaan fisik dan laboratorium pada pasien kelainan

hematologi.

4. Mampu melakukan penetapan diagnosis atau diagnosis banding pada pasien.

5. Mampu memberikan terapi atau penatalaksanaans dan pencegahan pada pasien.

D. Hipotesis

1. Anak atau pasien tersebut memderita anemia dikarenakan adanya gejala anemis, pucat,

lemas, dan penurunan kadar hemoglobin.

2. Pasien tersebut menderita infeksi dikarenakan adanya panas (suhu 38,00C), batuk pilek,

tonsil membesar dan kemerahan, dan faring kemerahan.

3. Hepatosplenomegali pada pasien dapat disebabkan oleh kerja kedua organ dalam destruksi

eritrosit dan metabolisme secara berlebihan dalam melawan infeksi untuk mencapai

homeostatis, di mana destruksi eritrosit tersebut disebabkan oleh adanya kelainan produksi

hemoglobin.

4. Pasien kemungkinan menderita thalassemia yang disertai infeksi.

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

A. Hemoglobin

Hemoglobin adalah suatu protein tetramer (protein yang terdiri dari 4 rantai polipeptida).

Pada manusia dewasa hemoglobin utama disebut Hb A, yang terdiri dari dua rantai α dan dua

rantai β (α2β2) (Slamet Suyono, 2001). Selain Hb A pada manusia dewasa terdapat

hemoglobin pendamping (minor) yang disebut Hb A2 (α2δ2). Pada bayi (neonatus) dan janin

(embrio) terdapat bentuk hemoglobin lain yaitu: Hb F (alfa2 gamma2) (Slamet Suyono,

2001) dan hemoglobin embrional : Hb Gowers 1 (zeta2 epsilon2), Hb Gowers 2 (alfa2

epsilon2), dan Hb Portland (zeta2 gamma2). Kadar Hb normal dewasa yaitu:

Hb A : 96-98 %

Hb A2 : 1,5 – 3,2 %

Hb F : 0,5 – 0,8 % (A.V. Hoffbrand, et al., 2005)

Pada tahap perkembangan hemoglobin manusia dimulai dengan pembentukan Hb Gowers 1

kemudian pembentukan Hb Gowers 2 yang bekerja sama dengan Hb Portland dalam masa

transisi menuju Hb F (Tanya Desi DP-nya…). Pada saatnya adanya pergantian pembentukan

rantai gamma pada Hb F oleh rantai alfa globin sehingga terbentuk Hb A. (Tanya juga ke

Desi, kok bisa lupa nanya seh??) Perubahan utama dari hemoglobin fetus ke hemoglobin

dewasa terjadi 3-6 bulan setelah kelahiran (A.V. Hoffbrand,et al., 2005). Terjadi penurunan

kadar Hb F mulai bayi berumur 20 minggu post partum (setelah kelahiran). Pada manusia

dewasa normal Hb F masih ditemukan walaupun dalam jumlah yang sangat kecil (kurang

dari 1%). Hemoglobin embrional hanya bertahan sampai umur janin 10 minggu saja (Slamet

Suyono, 2001). Di samping hemoglobin normal ditemukan pula hemoglobin abnormal yaitu

Hb H (β4) dan Hb Bart’s (γ4) yang ditemukan pada thalassemia α serta merupakan tanda

khas dari penyakit ini.

Pembentukan atau sintesis hemoglobin terjadi dalam sel-sel pendahulu eritrosit. Molekul

hemoglobin terdiri dari 4 senyawa hem identik dengan masing-masing mengandung cincin

protoporfirin dan besi yang terikat dengan 2 rantai globin. Jadi, semua molekul hemoglobin

mengandung 4 pasang hem + globin dengan berat molekul total sekitar 68.000 (D.N. Baron,

1990).

Dikarenakan hemoglobin terdiri dari dua unsur yaitu hem dan globin maka sintesis

hemoglobin terdiri dari sintesis hem dan sintesis globin. Sintesis hem merupakan suatu

rangkaian reaksi biokimia yang terjadi dalam mitokondria. Sintesis hem ini dimulai dari

adanya kondensasi antara suksinil koenzim A (suksinat) dengan asam amino glisin

membentuk asam α-amino β-ketoadipat dan kemudian menjadi asam δ-levulinat (ALA= δ-

amino laevulinic acid) yang dipengaruhi oleh kerja enzim ALA sintetase yang juga

merupakan enzim yang mengatur kecepatan bagi keseluruhan sintesis hemoglobin (D.N.

Baron, 1990; A.V. Hoffbrand, 2005). Dan juga dipengaruhi oleh piridoksal fosfat (vitamin

B6) sebagai koenzim yang dirangsang oleh eritropoetin (A.V. Hoffbrand, 2005). Dua

molekul ALA berkondensasi menjadi satu molekul porfobilinogen, monopirol pengganti, dan

empat molekul porfobilinogen berkondensasi (menggunakan uroporfirinogen I sintetase dan

uroporfirinogen III kosintetase untuk membentuk komponen isomer tetrapirol (porfirin)

siklik, uroporfirinogen seri I dan III. Uroporfirinogen I merupakan precursor porfirin lain,

tetapi tidak berperan lebih lanjut dalam sintesis hem. Uroporfirinogen III merupakan

precursor seri porfirin III dan dikonversikan menjadi koproporfirinogen III serta kemudian

melalui protoporfirinogen menjadi protoporfirinogen IX yang mengikat besi dalam bentuk

ferro (Fe 2+) untuk membentuk hem (D.N Baron, 1990). Hem menghambat ALA sintetase

dan ini merupakan control umpan balik atas sintesis porfirin serta hemoglobin.

Suksinil ko-A Glisin

asam α-amino β-ketoadipat

asam δ-levulinat (ALA)

Porfobilinogen

Uroporfirin III Uroporfirinogen III Uroprofirinogen I Uroporfirin I

Koproporfirin III Koproporfirinogen III Koproporfirinogen I Koproporfirin I

Protoporfirin IX

Besi 

Hem

Gb. Sintesis Hem pada Hemoglobin

Sintesis rantai globin terjadi di dalam ribosom sitoplasma yang dipengaruhi oleh gen-gen

penentu rantai globin dengan susunan asam amino. Sintesis globin ini dikendalikan oleh gen

yang mengatur susunan asam amino dan gen yang mengatur kecepatan sintesis rantai globin

(Yuwono A, 2007). Rantai polipeptida alfa terdiri atas 141 asam amino dan rantai beta, delta,

dan gamma terdiri dari 146 asam amino (Pantjita, 1997). Rantai globin dapat dibagi menjadi

dua kelompok:

1. Kelompok α (Alpha like) terdiri dari rantai alfa dan rantai zeta.

2. Kelompok β (Beta like) terdiri dari rantai beta, gamma, delta, dan epsilon.

Kedua kelompok tersebut ditentukan oleh kelompok gen (gene cluster) yang terletak pada

kromosom yang berbeda, yaitu masing-masing pada kromosom nomor 16 untuk kelompok α

dan kromosom nomor 11 untuk kelompok β. Kelompok gen α pada kromosom 16

mengandung dua gen zeta (diantaranya pseudogen) dan tiga gen alfa (satu diantaranya

pseudogen). Pseudogen adalah gen strukturnya mirip sekali dengan gen “asli” tetapi tidak

menghasilkan protein fungsional dan ditandai dengan awalan psi (ψ).

Urutan gen pada kromosom 16 (5’-3’) adalah:

Zeta - psi zeta - psi alfa1 - alfa1 - alfa2

Sedangkan urutan gen pada kromosom 11 adalah:

Epsilon – Gamma - A gamma - psi beta – delta – beta (Purnomo S, 2000).

Setelah sintesis hem dan sintesis globin selesai, maka kedua unsure tersebut akan berikatan

membentuk hemoglobin.

Secara fungsional eritrosit berfungsi mengikat dan membawa O2 ke jaringan dan

mengembalikan CO2 dari jaringan ke paru-paru. Oksigen dalam tubuh ada 2 bentuk, yaitu:

oksigen fisik yang terlarut dalam darah dan oksigen terikat secara kimia oleh hemoglobin.

Dikarenakan kelarutan okasigen dipengarugi oleh tekanan parsial O2 dan suhu, dimana hal

itu merupakan factor yang sangat berubah-ubah sehingga untuk memenuhi kebutuhan O2

dalam jumlah besar dibutuhkan mekanisme lain yaitu aksigen terikat secara kimia. Hal ini

dilakukan oleh hemoglobin dimana terjadi ikatan antara oksigen dengan hemoglobin sebagai

oksihemoglobin. Pengikatan O2 oleh hemoglobin khususnya dilakukan oleh besi (Mohamad

Sadikin, 2001). 

Hemoglobin terdiri dari hemoglobin normal dan hemoglobin patologis. Hemoglobin normal

diantaranya, yaitu: Hb A (hemoglobin normal dewasa, terdiri 2 rantai alfa dan 2 rantai beta),

Hb A2 (hemoglobin normal dewasa, terdiri dari 2 rantai alfa dan 2 rantai delta), Hb F (Hb

normal pada janin, terdiri dari 2 rantai alfa dan 2 rantai gamma), Hb Gowers (Hb normal pada

awal khidupan embrio dan hilang sebelum lahir), Hb Portland (Hb normal pada janin akhir

trimester pertama) (Newman Dorland, 2005). Hemoglobin patologis merupakan akibat dari

adanya kelainan produksi hemoglobin. Hemoglobin tersebut yaitu:

- Hb H : hemoglobin tetramer beta (β) yang memiliki afinitas tinggi terhadap O2.

- Hb Bart’s : hemoglobin tetramer gamma (γ) yang memiliki afinitas tinggi terhadap O2.

- Hb A1c : hemoglobin A terglikasi, terdapat satu heksosa pada terminal N rantai β,

konsentrasi meninggi pada diabetes yang tidak terkontrol dengan baik.

- Hb anti-Lepore : hemoglobin crossover abnormal yang sama dengan Hb Lepore tetapi rantai

non-α bergabung dengan konfigurasi yang berlawanan dengan Hb Lepore (rantai β pada

terminal N dan rantai δ pada terminal C).

- Hb Lepore : Hb crossover abnormal dengan rantai α normal dan dua rantai globin yang

memiliki bagian rantai δ pada terminal N dan rantai α pada terminal C.

- Hb C : hemoglobin abnormal dimana lisin menggantikan asam glutamate pada posisi enam

rantai β.

- Hb D : hemoglobin abnormal yang ditandai oleh mobilitas elektroforetik yang sama dengan

Hb S pada kertas atau selulosa asetat.

- Hb E : hemoglobin abnormal di mana lisin menggantikan asam glutamate pada posisi 26

rantai β.

- Hb S : hemoglobin abnormal di mana valin menggantikan asam glutamate pada posisi enam

rantai β. Keadaan homozigot mengakibatkan anemia sickle cell dan heterozigot asimptomatik

disebut sickle cell trait. (Newman Dorland, 2005)

B. Pembentukan, Maturasi, dan Destruksi Eritrosit

Eritropoesis merupakan proses pembuatan eritrosit. Pada janin dan bayi baru lahir proses ini

berlangsung dalam limpa dan sumsum tulang, tetapi pada individu yang lebih tua hanya

terbatas pada sumsum tulang, seperti: vertebra, tulang iga, sternum, tulang tengkorak,

sacrum, pelvis, ujung proksimal femur (A.V. Hoffbrand, et al., 2005).

Sel pertama yang dapat dikenali sebagai bagian dari rangkaian sel darah merah adalah

proeritroblas. Dengan rangsangan yang sesuai maka dari sel-sel stem CFU-E (Colony

Forming Unit-Erytroid) dapat dibentuk banyak sekali proeritroblas. Sekali proeritroblas ini

terbentuk maka ia akan membelah beberapa kali sampai akhirnya akan terbentuk banyak sel

darah merah yang matur. Sel-sel generasi pertama ini disebut basofil eritroblas. Pada generasi

berikutnya, sel sudah dipenuhi oleh hemoglobin dengan konsentrasi sekitar 34%

(polikromatofil eritroblast), maka nukleus memadat menjadi kecil, dan sisa akhirnya

terdorong dari sel (ortokromatik eritroblast). Pada saat yang sama, retikulum endoplasma

direabsorbsi. Pada tahap ini, sel disebut retikulosit karena masih mengandung sedikit bahan

basofilik, yaitu terdiri dari sisa-sisa aparatus Golgi, mitokondria, dan sedikit organel

sitoplasmik lainnya. Selama tahap retikulosit, sel-sel berjalan dari sumsum tulang masuk ke

dalam kapiler darah dengan cara diapedesis (terperas melalui pori-pori membran kapiler).

Bahan basofilik yang tersisa dalam retikulosit normalnya akan menghilang dalam waktu 1

sampai 2 hari, dan sel kemudian menjadi eritrosit matur. Karena waktu hidup eritrosit ini

pendek, maka konsentrasinya diantara seluruh sel darah merah dalam keadaan normal < 1 %

(A.C. Guyton dan John E. Hall, 1997).

Sedangkan faktor-faktor yang mempengaruhi eritropoiesis antara lain: sel induk: CFUE,

BFUE, dan normoblast (eritroblast), bahan pembentuk eritrosit: besi, vitamin B12, asam

folat, protein, dll, serta mekanisme regulasi seperti faktor pertumbuhan hemopoietik dan

hormon eritropoietin (I Made Bakta, 2006).

Maturasi atau pematangan akhir eritrosit dipengaruhi oleh vitamin B12 (sianokobalamin) dan

asam folat. Kedua unsur tersebut penting untuk sintesis DNA, karena sianokobalamin dan

asma folat tersebut dibutuhkan untuk pembentukan timidin trifosfat, yaitu salah satu blok

pembangun penting dari DNA. Oleh karena itu, kurangnya sianokobalamin atau asam folat

dapat menyebabkan penurunan DNA sehingga dapat terjadi kegagalan pematangan dan

pembelahan inti. Sel-sel eritroblastik pada sumsum tulang akan gagal berproliferasi secara

cepat sehingga mengakibatkan ukuran sel lebih besar dari normal (A.C. Guyton dan John E.

Hall,1997).

Masa hidup eritrosit pada umumnya selama 120 hari. Sebagian besar eritrosit mengakhiri

hidupnya di limpa dikarenakan jaringan kapiler organ ini sempit sehingga sel menjadi rapuh

dan pengeluaran eritrosit usang pada hati oleh mekanisme makrofag (Laurelle Sherwood,

2001). Dalam limpa, sebelum eritrosit masuk ke dalam sinus limpa, eritrosit harus melewati

bagian pulpa limpa akan diperas sehingga sel-sel eritrosit tersebut akan rapuh karena trauma

tersebut (A.C. Guyton dan John E. Hall, 1997). Proses destruksi eritrosit terjadi secara normal

setelah masa hidup eritrosit habis (sekitar 120 hari). Proses ini terjadi melalui mekanisme

yang terdiri dari:

1. Fragmentasi

Mekanisme fragmentasi terjadi apabila kehilangan beberapa bagian membrane eritrosit

sehingga menyebabkan isi sel keluar termasuk hemoglobin.

2. Lisis Osmotik

Tekanan osmotik plasma merupakan gambaran terjadinya kecenderungan mendorong air dan

Na dari daerah konsentrasi tinggi di interstisium ke daerah dengan konsentrasi air rendah di

plasma (atau konsentrasi protein plasma lebih tinggi). Sehingga protein plasma dapat

dianggap “menarik air” ke dalam plasma. Hal ini dapat mengakibat lisis eritrosit yang

disebabkan efek osmotik.

3. Eritrofagositosis

Mekanisme destruksi eritrosit ini melalui fagositosis yang dilakukan oleh monosit, neutrofil,

makrofag. Fagositosis eritrosit ini terutama terjadi pada eritrosit yang dilapisi antibody.

Mekanisme ini meruapakan salah satu indikator adanya AutoImun Hemolitic Anemia

(AIHA).

4. Sitolisis

Sitolisis biasanya dilakukan oleh komplemen (C5, C6, C7, C8, C9). Sitolisis ini meruapakan

indikator Peroxysimal Nocturnal Haemoglobinuria (PNH).

5. Denaturasi Hemoglobin

Hemoglobin yang terdenaturasi akan mengendap menbentuk Heinz bodies. Eritrosit dengan

Heinz bodies akan cepat didestruksi oleh limpa. Heinz bodies melekat pada membran

permeabilitas membesar sehingga mengakibatkan lisis osmotik juga.

Destruksi Eritrosit

Eritrosit

Globin Heme

Asam amino Fe CO Protoporfirin

Pool protein Pool Besi Bilirubin indirek

Disimpan/ digunakan lagi

Hati (glukuronida)

Bilirubin direk

EMPEDU

Feses: Urine: Sterkobilinogen Urobilinogen

Gb. Destruksi Eritrosit (diambil dari I Made Bakta, Hematologi Klinik Ringkas,

Jakarta:EGC, 2006)

Destruksi yang terjadi karena proses penuaan disebut proses senescence, sedangkan destruksi

patologis disebut hemolisis. Hemolisis dapat terjadi intravaskuler dapat juga terjadi

ekstravaskuler, terutama dalam sistem RES (reticuloendotelial system) yaitu lien (limpa) dan

hati.

Hemolisis yang terjadi pada eritrosit akan mengakibatkan terurainya komponen-komponen

hemoglobin menjadi :

1. Komponen protein yaitu globin yang akan dikembalikan ke pool protein dan dapat dipakai

kembali.

2. Komponen heme akan pecah menjadi 2 :

a. Besi : yang akan dikembalikan ke pool protein dan dapat dipakai kembali.

b. Bilirubin : yang akan diekskresikan melalui hati dan empedu. (I Made Bakta, 2006)

C. Anemia Hemolitik

Anemia hemolitik merupakan anemia yang disebabkan oleh proses hemolisis. Hemolisis

adalah pemecahan eritrosit dalam pembuluh darah sebelum waktunya (sebelum masa hidup

rata-rata eritrosit yaitu 120 hari) sehingga menyebabkan terjadinya pelepasan hemoglobin dan

isi sel lainnya dari eritrosit. Hemolisis ini menyebabkan terjadinya kerusakan eritrosit lebih

cepat dari kemampuan sumsum tulang untuk menggantikannya. Proses hemolisis ini akan

menimbulkan penuruanan kadar hemoglobin yang akan mengakibatkan anemia, peningkatan

pemecahan eritrosit dalam tubuh, dan kompensasi sumsum tulang untuk meningkatkan

eritropoesis (I Made Bakta, 2006). Anemia ini dapat disebabkan oleh adanya defek molekuler

(hemoglobinopati atau enzimopati), abnormalitas struktur dan fungsi-fungsi membran, dan

faktor lingkungan seperti trauma mekanik atau autoantibodi (Ikhwan Rinaldi; Aru W.S.,

2006).

Secara etiologi, anemia hemolitik dikelompokkan menjadi:

1. Anemia hemolitik herediter

a) Defek enzim/Enzimopati

- Defek jalur Embden Meyerhof (defisiensi piruvat kinase, glukosa fosfat isomerase,

fosfogliserat kinase)

- Defek jalur heksosa monofosfat (defisiensi G6PD (glukosa 6 fosfat dehidrogenase,

defisiensi glutation reduktase)

b) Hemoglobinopati

- Thalassemia

- Anemia sickle cell

- Hemoglobinopati lain seperti heterozigot ganda (thalassemia-Hb E)

c) Defek membran (membranopati) : Sferositosis herediter, eliptositosis herediter,

stomatositosis herediter.

2. Anemia Hemolitik Didapat

a) Anemia hemolisis imun, misalnya: idiopatik, keganasan, obat-obatan, kelainan autoimun,

infeksi, transfuse.

b) Mikroangiopati, misalnya: Trombotik Trombositopenia Purpura (TTP), Sindrom Uremik

Hemolitik (SUH), Koagulasi Intravaskular Diseminata (KID)/Disseminated Intravascular

Coagulation/DIC, preeclampsia, eklampsia, hipertensi maligna, katup prostetik.

d) Infeksi, misalnya :infeksi malaria, infeksi babesiosis, infeksi Clostridium.

(I Made Bakta, 2006; Ikhwan R, Aru W.S., 2006)

D. Hemoglobinopati

Hemoglobinopati merupakan kelainan hematologis yang disebabkan oleh adanya

abnormalitas hemoglobin yang diturunkan maupun didapat akibat kelainan produksi

hemoglobin. Kelainan produksi ini dapat disebabkan oleh kelainan gen yang mengatur

susunan asam amino seperti pada anemia sel sabit, Hb S disease, Hb C, Hb E, dll. dan

kelainan gen yang mengatur kecepatan produksi hemoglobin khususnya rantai globin seperti

pada thalassemia. Hemoglobinopati dibagi menjadi dua kelompok, yaitu:

1. Hemoglobinopati structural (kelainan struktur asam amino pada rantai globin)

- Hb S, Hb C, Hb D, Hb E, anemia sel sabit

2. Sindrom thalassemia (gangguan sintesis rantai alfa atau beta)

(I Made Bakta, 2006)

E. Thalassemia

Thalassemia merupakan suatu sindrom anemia hemolitik herediter resesif dimana produksi

satu atau lebih dari rantai polipeptida terganggu yang menyebabkan keabnormalan bentuk

molekul hemoglobin sehingga mengurangi sintesis hemoglobin normal (kuantitatif).

Thalassemia dibagi menjadi dua, yaitu:

1. Thalassemia-α (gangguan pembentukan rantai α)

Sindrom thalassemia-α disebabkan oleh delesi pada gen α globin pada kromosom 16

(terdapat 2 gen α globin pada tiap kromosom 16) dan nondelesi seperti gangguan mRNA

pada penyambungan gen yang menyebabkan rantai menjadi lebih panjang dari kondisi

normal.

Faktor delesi terhadap empat gen α globin dapat dibagi menjadi empat, yaitu:

- Delesi pada satu rantai α (Silent Carrier/ α-Thalassemia Trait 2)

Gangguan pada satu rantai globin α sedangkan tiga lokus globin yang ada masih bisa

menjalankan fungsi normal sehingga tidak terlihat gejala-gejala bila ia terkena thalassemia.

- Delesi pada dua rantai α (α-Thalassemia Trait 1)

Pada tingkatan ini terjadi penurunan dari HbA2 dan peningkatan dari HbH dan terjadi

manifestasi klinis ringan seperti anemia kronis yang ringan dengan eritrosit hipokromik

mikrositer dan MCV 60-75 fl.

- Delesi pada tiga rantai α (HbH disease)

Delesi pada tiga rantai α ini disebut juga sebagai HbH disease (β4) yang disertai anemia

hipokromik mikrositer, basophylic stippling, heinz bodies, dan retikulositosis. HbH terbentuk

dalam jumlah banyak karena tidak terbentuknya rantai α sehingga rantai β tidak memiliki

pasangan dan kemudian membentuk tetramer dari rantai β sendiri (β4). Dengan banyak

terbentuk HbH, maka HbH dapat mengalami presipitasi dalam eritrosit sehingga dengan

mudah eritrosit dapat dihancurkan. Penderita dapat tumbuh sampai dewasa dengan anemia

sedang (Hb 8-10 g/dl) dan MCV 60-70 fl.

- Delesi pada empat rantai α (Hidrops fetalis/Thalassemia major)

Delesi pada empat rantai α ini dikenal juga sebagai hydrops fetalis. Biasanya terdapat banyak

Hb Barts (γ4) yang disebabkan juga karena tidak terbentuknya rantai α sehingga rantai γ

membentuk tetramer sendiri menjadi γ4. Manifestasi klinis dapat berupa ikterus,

hepatosplenomegali, dan janin yang sangat anemis. Kadar Hb hanya 6 g/dl dan pada

elektroforesis Hb menunjukkan 80-90% Hb Barts, sedikit HbH, dan tidak dijumpai HbA atau

HbF. Biasanya bayi yang mengalami kelainan ini akan mati beberapa jam setelah

kelahirannya.

2. Thalassemia-β (gangguan pembentukan rantai β)

Thalassemia-β disebabkan oleh mutasi pada gen β globin pada sisi pendek kromosom 11.

- Thalassemia βo

Pada thalassemia βo, tidak ada mRNA yang mengkode rantai β sehingga tidak dihasilkan

rantai β yang berfungsi dalam pembentukan HbA. Bayi baru lahir dengan thalasemia β mayor

tidak anemis. Gejala awal pucat mulanya tidak jelas, biasanya menjadi lebih berat dalam

tahun pertama kehidupan dan pada kasus yang berat terjadi dalam beberapa minggu setelah

lahir. Bila penyakit ini tidak segera ditangani dengan baik, tumbuh kembang anak akan

terhambat. Anak tidak nafsu makan, diare, kehilangan lemak tubuh, dan demam berulang

akibat infeksi. (Kapita selekta kedokteran)

- Thalassemia β+

Pada thalassemia β+, masih terdapat mRNA yang normal dan fungsional namun hanya

sedikit sehingga rantai β dapat dihasilkan dan HbA dapat dibentuk walaupun hanya sedikit.

Sedangkan secara klinis thalassemia dibagi menjadi 2 golongan, yaitu :

a). Thalasemia Mayor

Terjadi bila kedua orang tuanya membawa gen pembawa sifat thalassemia. Gejala penyakit

muncul sejak awal masa kanak-kanak dan biasanya penderita hanya bertahan hingga umur

sekitar 2 tahun. Penderita memerlukan transfusi darah seumur hidupnya.

b). Thalasemia minor/trait

Gejala yang muncul pada penderita Thalasemia minor bersifat ringan, biasanya hanya sebagai

pembawa sifat. Istilah Thalasemia trait digunakan untuk orang normal namun dapat

mewariskan gen thalassemia pada anak-anaknya.

PATOFISIOLOGIS DAN PATOGENESIS

Patogenesis thalassemia secara umum dimulai dengan adanya mutasi yang menyebabkan

HbF tidak dapat berubah menjadi HbA, adanya ineffective eritropoiesis, dan anemia

hemolitik. Tingginya kadar HbF yang memiliki afinitas O2 yang tinggi tidak dapat

melepaskan O2 ke dalam jaringan, sehingga jaringan mengalami hipoksia. Tingginya kadar

rantai α-globin, menyebabkan rantai tersebut membentuk suatu himpunan yang tak larut dan

mengendap di dalam eritrosit. Hal tersebut merusak selaput sel, mengurangi kelenturannya,

dan menyebabkan sel darah merah yang peka terhadap fagositosis melalui system fagosit

mononuclear. Tidak hanya eritrosit, tetapi juga sebagian besar eritroblas dalam sumsum

dirusak, akibat terdapatnya inklusi (eritropioesis tak efektif). Eritropoiesis tak efektif dapat

menyebabkan adanya hepatospleinomegali, karena eritrosit pecah dalam waktu yang sangat

singkat dan harus digantikan oleh eritrosit yang baru (dimana waktunya lebih lama), sehingga

tempat pembentukan eritrosit (pada tulang-tulang pipa, hati dan limfe) harus bekerja lebih

keras. Hal tersebut menyebabkan adanya pembengkakan pada tulang (dapat menimbulkan

kerapuhan), hati, dan limfe.

a. Thalasemia-α

Pada homozigot thalassemia α yaitu hydrop fetalis, rantai α sama sekali tidak diproduksi

sehingga terjadi peningkatan Hb Bart’s dan Hb embrionik. Meskipun kadar Hb-nya cukup,

karena hampir semua merupakan Hb Bart’s, fetus tersebut sangat hipoksik. Sebagian besar

pasien lahir mati dengan tanda-tanda hipoksia intrauterin.

Sedangkan pada thalassemia heterozigot yaitu αo dan α+ menghasilkan ketidakseimbangan

jumlah rantai tetapi pasiennya mampu bertahan dengan penyakit HbH. Kelainan ini ditandai

dengan adanya anemia hemolitik karena HbH tidak bisa berfungsi sebagai pembawa oksigen.

b. Thalasemia-β

Tidak dihasilkannya rantai β karena mutasi kedua alel β globin pada thalassemia β

menyebabkan kelebihan rantai α. Rantai α tersebut tidak dapat membentuk tetramer sehingga

kadar HbA menjadi turun, sedangkan produksi HbA2 dan HbF tidak terganggu karena tidak

membutuhkan rantai β dan justru sebaliknya memproduksi lebih banyak lagi sebagai usaha

kompensasi. Kelebihan rantai α tersebut akhirnya mengendap pada prekursor eritrosit.

Eritrosit yang mencapai darah tepi memiliki inclusion bodies/heinz bodies yang

menyebabkan pengrusakan di lien dan oksidasi membran sel, akibat pelepasan heme dari

denaturasi hemoglobin dan penumpukan besi pada eritrosit. Sehingga anemia pada

thalassemia β disebabkan oleh berkurangnya produksi dan pemendekan umur eritrosit.

Pada hapusan darah, eritrosit terlihat hipokromik, mikrositik, anisositosis, RBC

terfragmentasi, polikromasia, RBC bernukleus, dan kadang-kadang leukosit imatur.

GEJALA KLINIS

a. Thalassemia Mayor

- Tampak pucat dan lemah karena kebutuhan jaringan akan oksigen tidak terpenuhi yang

disebabkan hemoglobin pada thalasemia (HbF) memiliki afinitas tinggi terhadap oksigen

- Facies thalasemia yang disebabkan pembesaran tulang karena hiperplasia sumsum hebat

- Hepatosplenomegali yang disebakan oleh penghancuran sel darah merah berlebihan,

hemopoesis ekstramedular, dan kelebihan beban besi.

- Pemeriksaan radiologis tulang memperlihatkan medula yang lebar, korteks tipis, dan

trabekula kasar. Tulang tengkorak memperlihatkan diploe dan pada anak besar kadang-

kandang terlihat brush appereance.

- Hemosiderosis yang terjadi pada kelenjar endokrin menyebabkan keterlambatan menarse

dan gangguan perkembangan sifat seks sekunder. Selain itu juga menyebabkan diabetes,

sirosis hati, aritmia jantung, gagal jatung, dan perikarditis.

b. Thalassemia Minor

Penderita yang menderita thalasemia minor, hanya sebagai carrier dan hanya menunjukkan

gejala-gejala yang ringan.

BAB III

DISKUSI DAN PEMBAHASAN

A. Patofisiologi Gejala Klinis Pasien

Gejala yang didapat pada pasien berupa gejala umum anemia yaitu: anemis, pucat, mudah

capek, dan adanya penurunan kadar hemoglobin. Hal ini disebabkan oleh penurunan

fungsional hemoglobin dalam menyuplai atau membawa oksigen ke jaringan-jaringan tubuh

yang digunakan untuk oksidasi sel. Sehingga oksigenasi ke jaringan berkurang. Selain

sebagai pembawa oksigen, hemoglobin juga sebagai pigmen merah eritrosit sehingga apabila

terjadi penurunan kadar hemoglobin ke jaringan maka jaringan tersebut menjadi pucat.

Penurunan fungsional hemoglobin tersebut dapat disebabkan oleh adanya kelainan

pembentukan hemoglobin, penurunan besi sebagai pengikat oksigen dalam hemoglobin.

Kompensasi tubuh agar suplai oksigen ke jaringan tetap terjaga maka jantung sebagai

pemompa darah berdenyut lebih keras dan sering yang disebut sebagai takikardia di mana hal

ini juga terjadi pada anak tersebut (denyut nadi 120 kali/menit, normal 60-100 kali.menit).

Tetapi frekuensi respirasi pasien dalam tahap normal 24 kali/menit (normal 16-24 kali/menit).

Lemas dan mudah capek disebabkan oleh karena suplai oksigen ke jaringan untuk oksidasi

sel sebagai proses penghasil energy berkurang. Pasien mengalami penurunan kadar

hemoglobin (4,8 g/dl) di mana nilai rujukan normal untuk anak-anak sebesar 10-16 g/dl

(Sutedjo, 2007). Penurunan ini dapat disebabkan oleh adanya kelainan produksi/pembentukan

hemoglobin berupa kelainan susunan asam amino dan kelainan kecepatan sintesis

hemoglobin. Kelainan dua hal tersebut dapat dikategorikan adanya hemoglobinopati.

Kelainan pembentukan hemoglobin tersebut dapat mengakibatkan adanya morfologi eritrosit

abnormal (mikrositik, Heinz bodies, sel target) sehingga dengan cepat akan didestruksi oleh

limpa dan hati. Peristiwa destruksi eritrosit secara cepat kurang dari masa hidupnya (120 hari)

disebut sebagai hemolisis.

Adanya hepatomegali dan splenomegali merupakan salah satu tanda dari anemia hemolitik di

mana disertai adanya penurunan kadar hemoglobin. Pada pasien ditemukan splenomegali

sebesar 1 shuffner (satuan splenomegali yang diukur dengan membuat garis diagonal antara

arcus costarum dengan crista illiaca melewati umbulicus, lalu dari garis tersebut dibagi

menjadi delapan bagian. Satu bagian dinamakan satu shuffner). Splen atau limpa secara

normal bertugas menghancurkan eritrosit tua maupun abnormal sehingga dapat melepaskan

hemoglobin yang akan dimetabolisme menjadi biliribun di hati/hepar, menjadi reservoir

cadangan eritrosit, sintesis limfosit dan sel plasma dalam system imun, dan membentuk

eritrosit baru saat masa janin dan bayi baru lahir. Adanya hemolisis menyebabkan proses

perombakan eritrosit secara cepat. Eritrosit abnormal cepat dihancurkan oleh limpa dan hati

dengan bantuan makrofag sehingga semakin banyak eritrosit abnormal maka kerja limpa

akan semakin berat. Hal inilah yang menyebabkan adanya splenomegali. Selain destruksi

eritrosit di limpa juga terdapat di hati. Selain itu sebagai kompensasi atau umpan balik dari

penurunan kadar hemoglobin akibat oksigenasi ke jaringan kurang merangsang terjadinya

eritropoesis 6-8 kali lipat oleh sumsum tulang. Untuk menunjang dan membantu kerja

sumsum tulang dalam eritropoesis sehingga terbentuk eritropoesis ekstramedular pada limpa

dan hati sehingga merupakan salah satu penyebab hepatosplenomegali. Pada pasien

hemoglobinopati anemia sel sabit tidak ditemukan hepatomegali di mana limpa mengecil

dikarenakan terjadinya infark. Selain itu makrofag di limpa lebih aktif dibandingkan

makrofag pada hati. Penyebab lain hepatomegali pada pasien disebabkan oleh pemberian obat

penambah darah dan penyerapan besi meningkat akibat peningkatan eritropoesis di mana

mengandung preparat besi (sulfas ferrosus) sehingga terjadi penimbunan cadangan besi

berlebih. Padahal hati secara normal berfungsi sebagai sintesis ferritin (simpanan besi) dan

transferin (protein pengikat besi) dan sebagai tempat penyimpanan terbesar cadangan besi

dalam bentuk ferritin dan hemosiderin.

Adanya hepatomegali dan splenomegali pada pasien dapat mengakibatkan penurunan

imunitas tubuh sehingga tubuh rentan terhadap infeksi mikroorganisme. Limpa sebagai

tempat sintesis limfosit dan sel plasma (bahan antibodi) merupakan salah satu pertahanan

imunitas tubuh. Hati sebagai tempat yang sering dilalui mikroorganisme patogenik yang akan

dihancurkan sebelum memasuki saluran gastrointestinal. Kemungkinan pasien mengalami

infeksi dimana terdapat tanda-tanda infeksi pada pasien, yaitu : suhu (38,00C), panas, tonsil

membesar dan kemerahan, dan faring kemerahan. Infeksi ini bisa didapatkan dari

mikroorganisme seperti: malaria, hepatitis, haemophilus, streptococcus, pneumococcus, dll.

Suhu tubuh meningkat dikarenakan adanya metabolisme organ yang berlebihan terhadap

infeksi. Tonsil merupakan salah satu jaringan limfoid yang memproduksi limfosit untuk

pertahanan imunitas tubuh dan akan membesar apabila bekerja berlebihan terhadap suatu

infeksi atau penurunan imunitas lainnya. Infeksi mikroorganisme menyerang saluran

pencernaan salah satu faring sehingga membuat organ tersebut mengalami kemerahan. Gejala

infeksi lainnya pada pasien yaitu batuk pilek.

B. Interpretasi Pemeriksaan Laboratorium

Pada pasien ditemukan hasil pemeriksaan laboratorium sebagai berikut:

- Hb : 4,8 g/dl (Normal: 10-16 g/dl)

- AL : 15.200 µl (Normal: 9.000-12.000 µl)

- AT : 480.000 µl (Normal: 200.000-400.000 µl)

- Hct : 14,8 % (Normal: 33-38 %)

Penurunan kadar hemoglobin (Hb) terjadi pada pasien yang mengalami anemia, penyakit

ginjal, kanker, penyakit Hodgkin, pemberian cairan intravena berlebihan, dan pemberian

obat-obatan. Hal yang paling memungkinkan terjadi pada pasien yaitu adanya anemia yang

didukung oleh tanda dan gejala yang terjadi pada psien yang telah diuraikan di atas.

Leukositosis (leukosit di atas normal) pada pasien kemungkinan disebabkan oleh peningkatan

komponen imunitas leukosit terhadap infeksi. Peningkatan jumlah trombosit (tromobositosis)

kemungkinan diakibatkan oleh pengaruh secara bersamaan pada eritropoesis di mana antara

eritropoesis dan trombopoesis memiliki salah satu factor pemicu yang sama. Penurunan kadar

hematokrit (Hct) pada pasien merupakan salah satu pendukung bahwa pasien mengalami

anemia. Penurunan kadar Hb dan Hct mempengaruhi indeks eritrosit sehingga kemungkinan

adanya eritrosit mikrositik hipokromik pada pasien di mana hal tersebut terjadi pada pasien

anemia defisiensi besi, thalassemia, dan anemia sideroblastik dari segi morfologi eritrosit.

Sehingga dapat disimpulkan dari hasil pemeriksaan hasil laboratorium pasien kemungkinan

terdapat eritrosit mikrositik hipokromik dan adanya infeksi.

C. Penetapan Diagnosis atau Diagnosis Banding

Berdasarkan uraian di atas mengenai tanda, gejala klinis, dan hasil pemeriksaan laboratorium

pada pasien, kemungkinan pasien menderita anemia hemolitik pada kelompok

hemoglobinopati. Hemoglobinopati pada pasien kemungkinan menderita thalassemia yang

bersifat herediter di mana pasien memiliki sepupu yang mempunyai sakit yang sama dan

sering mendapat transfusi. Pasien tidak mungkin mengalami anemia sel sabit

(hemoglobinopati struktural) dikarenakan pada anemia sel sabit tidak ada hepatomegali

seperti yang dijelaskan di atas. Sebagai diagnosis banding yaitu anemia hemolitik akibat

infeksi dan hemoglobinopati lainnya selain anemia sel sabit. Untuk melakukan diagnosis

secara pasti untuk thalassemia perlu dilakukan pemeriksaan berupa:

Pemeriksaan Fisik

Secara umum pasien tampak pucat, bentuk muka mongoloid (facies Cooley) atau deformitas

tulang diakibatkan peningkatan eritropoesis dalam sumsum tulang, dapat ditemukan ikterus,

gangguan pertumbuhan, dan hepatosplenomegali yang menyebabkan perut membesar.

Gejala-gejala lain dapat menyertai jika tidak dilakukan penatalaksanaan secepatnya.

Pemeriksaan penunjang

a. Pemeriksaan hematologi rutin

1. Morfologi eritrosit (gambaran darah tepi) – eritrosit hipokromik mikrositik, sel target,

normoblas (eritrosit berinti), polikromasia, bashopilic stipling, Heinz bodies pada β-

thalassemia.

2. Kadar Hb pada thalasemia mayor 3-9 g/dl, thalasemia intermedia 7-10 g/dl

b. Elektroforesis Hb

3. HbF meningkat : 10-98%

4. HbA bisa ada pada β+, bisa tidak ada pada βo

5. HbA2 sangat bervariasi, bisa rendah, normal, atau meningkat

c. Pemeriksaan sumsum tulang

6. Eritropoesis inefektif menyebabkan hiperplasia eritroid yang ditandai dengan peningkatan

cadangan Fe.

d. Uji fragilitas osmotik (darah + larutan salin terbuffer)

7. Pada darah normal 96% eritrosit akan terlisis, sedangkan pada thalasemia eritrosit tidak

terlisis

e. Pengukuran beban besi

8. Pengukuran feritin serum dan feritin plasma sebelum dilakukan transfusi

f. Pemeriksaan pedigree untuk mengetahui apakah orang tua atau saudara pasien merupakan

trait

g. Pemeriksaan molekuler

9. Analisis DNA (Southern blot)

10. Deteksi direct gen mutan

11. Deteksi mutasi dengan probe oligonukleotida sintetik

12. ARMS (mengamplifikasi segmen target mutan)

13. Analisis “globin chain synthesis” dalam retikulosit akan dijumpai sintesis rantai beta

menurun dengan rasio α/β meningkat.

D. Penatalaksanaan dan Pencegahan Pada Pasien

Pada penatalaksanan pada pasien harus melakukan pertimbangan aspek ekonomi, sosial, dan

budaya pasien. Untuk memberikan terapi senantiasa meminta persetujuan dari pasien. Pada

pasien anak tersebut dapat diberikan terapi:

- Transfusi : untuk mempertahankan kadar hb di atas 10 g/dl. Sebelum melakukannya perlu

dilakukan pemeriksaan genotif pasien untuk mencegah terjadi antibody eritrosit. Transfusi

PRC (packed red cell)dengan dosis 3 ml/kg BB untuk setiap kenaikan Hb 1 g/dl.

- Antibiotik : untuk melawan mikroorganisme pada infeksi. Untuk menentukan jenis

antibiotic yang digunakan perlu dilakukan anamnesis lebih lanjut pada pasien.

- Khelasi Besi: untuk mengurangi penimbunan besi berlebihan akibat transfusi. Khelasi besi

dapat berupa: desferoksamin diberikan injeksi subcutan, desferipone (oral), desferrithiochin

(oral), Pyridoxal isonicotinoyl hydrazone (PIH), dll.

- Vitamin B12 dan asam folat : untuk meningkatkan efektivitas fungsional eritropoesis.

- Vitamin C : untuk meningkatkan ekskresi besi. Dosis 100-250 mg/hari selama pemberian

kelasi besi

- Vitamin E : untuk memperpanjang masa hidup eritrosit.Dosis 200-400 IU setiap hari.

- Imunisasi : untuk mencegah infeksi oleh mikroorganisme.

- Splenektomi : limpa yang terlalu besar, sehingga membatasi gerak penderita, menimbulkan

peningkatan tekanan intraabdominal dan bahaya terjadinya ruptur. Jika disetujui pasien hal

ini sebaiknya dilakukan setelah anak berumur di atas 5 tahun sehingga tidak terjadi

penurunan drastis imunitas tubuh akibat splenektomi.

Pencegahan thalassemia atau kasus pada pasien ini dapat dilakukan dengan konsultasi pra

nikah untuk mengetahui apakah diantara pasutri ada pembawa gen thalassemia (trait),

amniosentris melihat komposisi kromosom atau analisis DNA untuk melihat abnormalitas

pada rantai globin.

BAB IV

PENUTUP

A. Kesimpulan

Berdasarkan tanda, gejala klinis, dan hasil pemeriksaan laboratorium pasien, pasien

kemungkinan menderita thalassemia walaupun penegakan diagnosis secara pasti masih perlu

dilakukan dikarenakan data hasil pemeriksaan penunjang yang mengarah ke thalasemia

kurang lengkap. Diagnosis banding pasien, yaitu : anemia hemolitik akibat infeksi, dan

hemoglobinopati lainnya. Pasien juga mengalami infeksi yang kemungkinan disebabkan oleh

penurunan imunitas tubuh pada hepatosplenomegali pada pasien.Untuk melakukan diagnosis

secara pasti thalassemia diperlukan pemeriksaan penunjang, seperti: elektroforesis Hb.,

gambaran darh tepi, analisis DNA, dll.

B. Saran

1. Sebaiknya orang tua pasien senantiasa memperhatikan anaknya tersebut selain mengurus

kehamilan anak keduanya.

2. Perlu dilakukannya penelusuran pedigree/garis keturunan untuk mengetahui adanya sifat

pembawa thalassemia pada keluarga pasien.

3. Sebaiknya calon pasutri sebelum nikah melakukan konsultasi untuk menghindari adanya

penyakit keturunan.herediter, seperti pada thalassemia.

4. Sebaiknya skenario dilengkapi data-data hasil pemeriksaan laboratorium yang lengkap

sehingga memudahkan mahasiswa dalam menetapkan diagnosis pada skenario.

5. Perlu dilakukannya upaya promotif dan preventif terhadap thalassemia kepada masyarakat

luas yang dilakukan oleh pelayan kesehatan.

DAFTAR PUSTAKA

Bakta, I Made. 2006. Hematologi Klinik Ringkas. Jakarta: EGC.

Cohen, Alan R, et al., 2004. Hematology: Thalassemia. New York: American Society of

Hematology.

Dorland, W.A.Newman.2002.Kamus Kedokteran Dorland. Edisi 29. Jakarta: EGC.

Guyton, Arthur C dan John E Hall. 1997. Fisiologi Kedokteran. Edisi 9. Jakarta: EGC.

Hadisuparto, Yuwono. 2007. Eritrosit dan Hemoglobin. Disajikan dalam kuliah Patologi

Klinik Semester IV tahun akademik 2006/2007 FK UNS.

Hardjasasmita, Pantjita. 2006. Ikhtisar Biokimia Dasar B. Jakarta: Balai Penerbit FKUI.

Hoffbrand, A.V., et al. 2005. Kapita Selekta Hematologi. Edisi 4. Jakarta: EGC.

Sacher, Ronald A; Richard A.M. 2004. Tinjauan Klinis Hasil Pemeriksaan Laboratorium.

Jakarta: EGC.

Sherwood, Lauralee. 2001. Fisiologi Manusia: dari Sel ke Sistem. Jakarta: EGC.

Sudoyo, Aru W. 2006. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Jilid II Edisi IV.Jakarta: Pusat

Penerbit Departemen IPD FKUI.

Sutedjo, A.Y. 2007. Buku Saku Mengenal Penyakit Melalui Hasil Pemeriksaan

Laboratorium. Yogyakarta: Amara Books.

Suyono, Slamet. 2001. Kapita Selekta Biologi Molekuler. Jakarta: Widya Medika.

Tim Penyusun. 2007. Buku Pedoman Mahasiswa: Blok IV Hematologi. Surakarta: Unit

Pengembangan Pendidikan FK UNS.

Widmann, Frances K. 1995. Tinjauan Klinis Atas Hasil Pemeriksaan Laboratorium. Edisi 9.

Terj. : Gandasoebroto, et al. Jakarta: EGC.