1

Apakah reseptor itu?

� Secara tradisional dimodelkan sebagai “Kunci

dan Anak Kunci”

� Kunci � Permukaan Reseptor

� Anak Kunci � Obat atau Ligand

Interaksi Obat-Reseptor

Receptor

Drug

� Reseptor � cairan, permukaan atau kantong

yg fleksibel

� Struktur 3-D nya dapat berubah setelah berikatan

dgn ligan

� Sebagian besar reseptor merupakan tempat ikatan

ligan alami

� Bagian kecil atau permukaan suatu makromolekul

� Meliputi : Enzim, komponene membran sel, protein intrasel

atau asam nukleat, antibodi, DNA, RNA

� Ikatan Ligan – Reseptor � perubahan struktur

� Diikuti perubahan “fungsi”

Interaksi Obat-Reseptor

� Reseptor : molekul bisa larut

� Dapat disolasi dan dimurnikan bila “overexpressed”

� Gen dimasukkan dalam mikroorganisme

� Overproduksi protein

� Molekul reseptor terikat membran– jauh lebih sulit dipisahkan

� “Overexpression” dapat menghasilkan sejumlah besar kopi

reseptor

� Membran kemudian dipotong2 kecil (mis. Ultrasonication)

� Kromatografi afinitas

� Ligan diikatkan secara kovalen pada suatu fase padat (Agarose)

� Fragmen membran dengan reseptor terikat pada fase padat

� Cuci, cuci, cuci

� Reseptor dilepaskan dari fase padat dengan ligan alami

Interaksi Obat-Reseptor Kromatografi Afinitas

2

Konformasi Reseptor Interaksi Obat-Reseptor

Obat dapat terikat secara reversibel & ireversibel pada reseptor:

1. Irreversible : terikat secara kovalen dgn sisi aktif reseptor

� Penghambatan irreversible langsung pada sisi aktif

� Senyaw Anticancer seperti senyawa pengalkilasi

� Inhibitor enzimseperti MAOI (monoamine oksidase inhibitor)

tranylcyproamine

� Senyawa antibacterial seperti inhibitor beta-lactamase

H+

N

O

O CO2-K+

H

OH

Augmentin® component - Potassium Clavulanate

Beta-lactamase OH

Biasa disebut: suicide substrates

Interaksi Obat-Reseptor2. Kompleks Reversible obat-reseptor

� Paling diinginkan

� Obat dapat diekskresi� Membutuhkan interaksi obat-receptor yang cenderung lemah

� Jika ada bersama-sama membentuk interaksi yang stabil� Ikatan hidrogen : 1 - 7 kkal---protein dan DNA

� Ikatan Ionik: 5 - 10 kkal

� Ikatan Ion-dipol: hingga 7 kkal

� Ikatan Dipole-dipole : 1 - 7 kkal

� Van der walls: 0.5 - 1 kkal

� Ikatan hidrofobik:1 kkal

� Jika suatu molekul punya masing-masing interaksi di atas, maka total energi : 9.5 - 33 kkal

� Ikatan kovalen berkisar 40-140 kkal

Interaksi Obat-Reseptor

� Agonis atau stimulan

� Menimbulkan respon yang diinginkan

� Mempunyai aktivitas Intrinsik

� Antagonis

� Menurunkan / mencegah respon

� Respon : merupakan fungsi jumlah reseptor yang diduduki.

3

Kurva Dosis respon

� Menyatakan afinitas dan konsentrasi

efektif suatu seri analog obat

Interaksi Obat-Reseptor Teori Obat-Reseptor

� Occupancy Theory

� Obat dan reseptor berinteraksi satu sama lain

� Kompleks � efek� Perubahan konformasi

� Struktur obat � mempengaruhi “afinitas”

Teori Obat-Reseptor

� Aktivitas agonis atau stimulan lebih

sebanding dengan laju terbentuknya

kompleks obat-receptor dari pada jumlah

reseptor yang diduduki

� Aktivitas agonis merupakan hasil

serangkaian asosiasi dan disosiasi obat dan

reseptor

� Sebuah antagonis mempunyai laju asosiasi

tinggi tapi laju disosiasi rendah

Teori Laju

4

1. Teori kesesuaian terimbas (Induced-fit) interaksi

enzim-substratSubstrat atau obat berikatan pada reseptor menginduksi perubahan

konformasi tiga dimensi dalam makromolekul, memposisikan gugus

katalitik dalam posisi yang tepat untuk menghasilkan perubahan kimiawi

atau mempengaruhi membran (mis. Pembukaan kanal kalsium)

2. Teori perturbasi makromolekulerMolekul kecil berikatan pada makromolekul dan menghasilkan :

1. Perturbasi konformasi spesifik (Agonist)

2. Perturbasi konformasi non-spesifik (Antagonis)

3. Campuran dalam kesetimbangan antara perubahan spesifik dan non-spesifik

(agonis partial atau bersifat antagonistik)

Kenyataanya yang terjadi adalah gabungan dari semua teori di atas

Teori Lain Induced-fit Theory

Agonisme

� Potensi Relatif

� Afinitas Relatif

� Efikasi Intrinsik

� Efikasi Relatif

� Tidak memproduksi respon maksimal di jaringan

Antagonisme

5

Antagonism contC Drug-Receptor InteractionsFaktor apa yang mempengaruhi pengikatan?

� Structure Molekuler� Isomerisme

� Gugus Fungsi

� Rigiditas

� Jarak ikatan peptida = 3.61 angstrom� Obat : Jaran antara gugus fungsi umumnya kelipatan 3.61 Angstrom

� Perubahan konformasi dalam molekul obat dapat terjadi untuk mengoptimalkan jarak ini

Sifat Stereokimia Obat

1. Isomerisme

A. Isomers Cis and trans dalam ikatan rangkap

� Berbeda sifat fisika dan kimianya – distribusi dalam sistem biologi

berbeda

OH

OH

OHOH

trans-diethylstibesterolEstrogenic activity

cis-diethylstibesterolOnly 7% activity of the trans isomer

Sifat Stereokimia Obat1. Isomerisme lanjutan

B. Isomer konformasi – sebagai hasil rotasi pada ikatan tunggal antara

2 atom

� Contoh :

H

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

H

6

Sifat Stereokimia Obat1. Isomerisme lanjutan

B. Isomer konformasi – sebagai hasil rotasi pada ikatan tunggal antara

2 atom

� Ingat bahwa ini merupakan proses EQUILIBRUM

HH CH

3

HCH3

H HCH3 H

HCH3

H CH3

H H

HCH3

H

Anti

Lowest energyhighest population

eclipsed

highest energylowest population >>>1 in 1000

eclipsed

highest energylowest population 1 in 1000

gauche

medium energy1 of 4 population

gauche

medium energy1 of 4 population

Intramolecular hydrogen bonding, dipole-dipole interactions and electrostatic forces in molecules can alter this distribution

CH3

HH

CH3

HH

H

CH3

H

CH3

HHH

HCH3

CH3

HH

CH3

HH

H

HCH3

CH3

HH

CH3

HH

Sifat Stereokimia Obat1. Isomerisme lanjutan

B. Isomer konformasi – sebagai hasil rotasi pada ikatan tunggal

antara 2 atom

� Proses EQUILIBRUM – menghasilkan FLEKSIBILITAS

KONFORMASI

� FLEKSIBILITAS dapat menyebabkan berbagai model aksi pada

reseptor yang berbeda.

� Contoh : Acetylcholine dapat bekerja pada reseptor muskarinik

dan nikotinik

� Hal ini sering menyebabkan terjadinya EFEK SAMPING karena

aktivitas pada tempat kerja yang tidak diinginkan

Sifat Stereokimia Obat2. Isomerisme Optik

A. Enantiomers – bayangan cermin

NH2

OH

O

OH

H

NH2

O

OH

H

OH

D-serineL-serine

All physical properties are identical with the only difference is the direction each rotates plane polarized light

[αααα]D20 = -14.7 (c=10, 1 N HCl)[αααα]D

20 = +14.7 (c=10, 1 N HCl)

Hanya isomer “L” yang digunakan dalam sintesis protein

2. Isomerisme Optik

B. Diastereomers - 2 atau lebih pusat kiral

� 2n = jumlah diastereomer (n = Σ pusat kiral)

� Contoh : Efedrin dan Pseudoefedrin

MP = 37-39

1 gram/20 mL

MP = 118-120

1 gram/200 mL

Ephedrine (Erythro)

CH3

OHH

NHCH3

H

Pseudoephedrine (Threo)

CH3

HOH

NHCH3

H

Sifat Stereokimia Obat

Use: Hipotensi Dekongestan

7

� Sebagian besar merupakan diastereomer

� Stereoisomer memberikan berbagai respon berbeda:

� Variabiltas Receptor

� “campuran” bermacam pengikatan

� Sistem carrier transpor aktif

� Molekul kiral, asimetrik, seperti protein, lipid & karbohidrat

� Pengikatan & transport lebih preferensial pada salah sau diastereomer

� Perbedaan solubilitas dalam lemak & air � perbedaan distribution

� Enzim metabolik adalah asimetrik

� Satu diastereomer lebih preferensial dimetabolisme

� Penting bila metabolit merupakan senyawa aktif

� Ekskresi

� Satu diastereomer lebih prefrens diekskresi drpd yg lain

Sifat Stereokimia Obat Isosterisme dalam pengembangan obat

� Apakah isosteris itu – Merupakan komponen struktural atau

gugus fungsi dari suatu molekul, dimana karakter sterik,

elektronik dan solubilitasnya bersifat interchangeable (dapat

dipertukarkan)

� Isosteris sterik alisiklik yang paling sering dieksploitasi:

Bivalent atoms and groups

CH2 N

HO S

CO2CH

2R CONHR

CO2R COSR

Trivalent atoms and groups

CH N

Univalent atoms and groups

Cl SH

ClCH3 NH2 OH F

BrCH

3

CH3

H

Isosterisme dalam pengembangan obat

� Isosteris sterik siklis yang paling sering dieksploitasi:

S ONH

Cyclopentane Tetrahydrothiophene Tetrahydrofuran Pyrrolidine

N S O NH

Benzene Pyridine Thiophene Furan Pyrrole

N

NH

NH2

Cl

OHO

OO

H

Loracarbef - Lorabid®

N

NH

NH2

Cl

OHO

OO

SH

Cefaclor - Ceclor®

Actual example:

� Awalnya - Ball and Stick

� Komputer merevolusi perkembangan obat� Mekanika kuantum (tidak banyak digunakan) dan

mekanika molekular

� Energi konformasi minimum

� Ikatan hidrogen, ikatan ionik, ikatan hidrofobik akan mempengaruhi pengikatan reseptor

� Konformasi dengan energi terendah tidak selalu yang paling aktif

� Faktor Solvasi biasanya diabaikan

� Kristalografi sinar-X� Apakah kristal “match” dengan konformasi receptor?

� Konformasi X-ray dapat ditentukan dengan NMR high-resolution

Molecular modeling

8

Molecular modeling� Berfungsi dengan baik dalam molekul rigid

(steroids)

� Molekul yang sangat fleksible bermasalah

� Three-Dimensional Databases� Brookhaven Protein Database (1000’s of proteins)

� Other data bases - NIH

� Contoh � HIV-protease dan obat yang digunakan untuk terapi and AIDS

�Invarase® - Saquinovir

�Crixivan® - Indinavir

�Norvir® - Ritonavir

� Angiotensin-converting enzyme

� Monoamine oxidase