SULFONAMID

SEJARAH

KIMIA & TATANAMA

Istilah Sulfonamid yang umumnya digunakan sebagai antibakteria adalah:

1. Anilin tersubstitusi sulfonamid, “sulfanilamid”2. Produk yang menghasilkan sulfanilamid,

misalnya sulfasalazin3. Sulfonamid non-anilin, misalnya mefenid.

KIMIA & TATANAMA

Sulfonamid non-antibakteria:- Tolbutamid (diuretik)- Furosemid (diuretik)- Klortalidon (diuretik)

N4 N1Ar 3 S2

sulfanilamid

S N

O

O R1

R2

NH2

S NH

O

O

NH2 2

N3

N1

4

6

5

CH3

CH3Sulfametazin

N1-(4,6-dimetil-2-pirimidil)sulfanilamid

DERAJAD KOEFISIEN ASAM (pKa)

NH3+

NH2 + H+

Pada senyawa anilinium, pKa 4,6 menunjukkan:

Jadi anilin adalah basa lemah.

DERAJAD KOEFISIEN ASAM (pKa)

SNH2

O

NH2

O

SNH2

O

NH-

O

+ H+

Suatu muatan negatif pada atom nitrogen, umumnya tidak begitu stabil, kecuali muatan negatif itu dapat di

delokalisasi dengan adanya resonansi.

Sulfanilamid, pKa 10,4

DERAJAD KOEFISIEN ASAM (pKa)

+ H+SNH3

+

O

NH

OO

N

CH3

CH3

SNH2

O

N-

OO

N

CH3

CH3

Dengan demikian sulfisoksazol merupakan asam yang sedikit lebih lemah dibandingkan asam asetat (pKa 4,8)

Sulfisoksazol, pKa 5,0

+ H+

CH3

OH

O

CH3

O-

O

Spektrum Antibakteri

• Streptococcus pyogenes• Streptococcus pneumoniae• Haemophylus influenzae• Haemophylus ducreyi• Nocordia• Actynomyces• Calymmatobacterium granulomatosis• Chlamydia trachomatis• Neisseria meningitidis

MEKANISME AKSIPABA

Asam Dihidrofolat

Asam Tetrahidrofolat

Purin

DNA

Sulfonamid

Trimetoprim

Kuman memerlukan PABA untuk membentuk asam folat yang digunakan untuk sintesis purin dan asam-asam nukleat.

Dengan adanya sulfonamid bakteri akan salah mengambil

PABA (kompetitif).

Trimetoprim membantu menghambat pada enzim dihidrofolat reduktase.

Dihidrofolat reduktase

TOKSISITAS & EFAK SAMPING

• Hipersensitivitasumum terjadi pada pasien yang menggunakan antibiotik jangka waktu yang panjang. Flora normal usus akan terganggu karena adanya antibiotik. Gejala berupa: demam, erupsi kulit, alergi miokarditis,m fotosensitivitas.

• Kristaluriabahkan dapat terjadi pada sulfonamid modern jika pasien tidak menjaga penggunaan air.

TOKSISITAS & EFAK SAMPING

Gangguan pada sistem pembentukan SDM• anemia hemolitik

defisiensi aktivitas glukosa-6-fosfat dehidrogenase pada eritrosit.

• Agranulositosis & Anemia aplastikdisebabkan adanya hambatan pada pembelahan sel darah merah.

Mekanisme pembentukan dTMP

O

N

NH

O

O

OH

OP

OO

-

O-

O

N

NH

O

O

OH

OP

OO

-

O-

CH3

N5,N10-metilen FAH4FAH4

dUMP dTMP

KRISTALURIA

Pada tahun 1930an sulfanilamid sering

menyebabkan kerusakan pada ginjal, dan sering ditemukan

adanya kristal pada ginjal

Urin manusia normal agak

asam pH sekitar 6

Sulfanilamid pada pH asam berada dalam bentuk molekul dan terion pada kondisi

basa.

KRISTALURIASNH2 4O

NH21

O

SNH4

O

NH21

OO

CH3

SN4

O

NH21

OO

CH3

CH3

O

SN

O

NH2

OCH3CO

CH3CO

SN

O

NH-

OCH3CO

CH3CO

asam basa

mengendap terlarut

mengalami asetilasi 2x

terekskresi di ginjal

Cara mencegah sulfanilamid mengkristal

1. Menaikkan aliran urin.2. Manaikkan pH urin.3. Membuat turunan sulfanilamid yang memiliki

pKa rendah, dekat dengan pH urin.4. Mencampur sulfonamid untuk mencapai

dosis total tapi tidak melewati KSP senyawa.

MEKANISME RESISTENSI

METABOLISME

• Sulfonamid memiliki absorbsi baik, dan distribusi yang baik.

HUBUNGAN STRUKTUR AKTIVITAS

• Gugus amino (N4) anilin sangat penting untuk aktivitas, karena setiap modifikasi pada posisi N4 akan menghilangkan aktivitasnya. Semua metabolit sulfonamid tidak aktif.

• Aktivitas maksimal pada sulfonamid ditunjukkan pada pKa antara 6,6 – 7,4

• Membentuk garam terionkan akan menyebabkan tidak dapat terabsorbsi dengan baik.

SINTESIS SULFONAMID

NH2 NH CH3

O

NH CH3

O

SO

Cl

O

NH CH3

O

SO

N

O

H R

CH3

O

CH3

O

O

S OH

O

Cl

O

N R

H

H

NH2

SO

N

O

H R

H 2O

H +

POST-TEST