STUDI PERBANDINGAN PENINGKATAN KECEPATAN MELARUT...
Transcript of STUDI PERBANDINGAN PENINGKATAN KECEPATAN MELARUT...
S K R I P S I
PUDJI RA H A J U
STUDI PERBAND INGAN PENINGKATAN KECEPATAN MELARUT TOLBUTAMIDA
D EN G AN S ISTEM D ISPERSI SOLIDA TOLBUTAM IDA -PEG ^000 DAN
T O LB U T A M ID A -M Y RJ 52 FF * 3/
F A KU L TA S F A R M A S 1 UWIVEBS4T A S A IR L A N G G A
1988
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
STUPI PERBAliDIriGAIi • P^IBGKASAN KEGBPATAJ3- MEIiARUT
TOL.LiUTAIiXDA Jl-Si GAXl SISTEM DISPERSI SOLIDA
^OLBUTANim-PEG 2000 DAH TOI/BUTAMIDA-MRJ 52
SKRIPSI
DIBUAT Ul':! TUK KBJ'iiSNUHI TUGAS AKIIIR
MSKCAPAI G2LAR SARJANA PARKASI
PADA PAKUIjTAS FARKASI
U1TIVISR3ITAS AIRLANGGA
1988
oleh
PUDJI RAKAJU
058310530
D is e tu ju i o leh Pembimbing
DK. V/IDJI SOERATRI
7
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
PRAKATA
Ada beberapa tahap yang menentukan proses kinetika dari suatu bahan obat didalam tubuh, 'diantaranya yang pen- ting adalah peristiv/a melarutnya bahan obat tersebut. Untuk suatu bahan obat yang suk^r larut, m-. ka kecepatan melarutnya lambat sehingga proses absorpsinya juga lambat•
Be ber.: pa cara dapat dilakukan dalam usaha meningkatkan kecepr.tan me larut bahan obat yang sukar larut, diantaranya adalah denr .n membuat suatu sistem dispersi solida. Dalam Dalam tugas akhir ini saya tertarik untuk mcneliti cara peri ingkat an kesrepatan melarut dari suatu bahan obat yang sukar larut (tolbutamida) molalui dispersi solida dengan pern- bawa ("carrier") yang mudah larut yaitu PEG 2000 dan Myrj 52
Peneljtian ini dilakukan sebagai tugas akhir dalam rang- ka momenuhi salal’ satu syarat untuk mencapai gelar sebagai sarjana farmasi pada Fakultas Farmasi Universitas Airlangga.
Tidak sedikit hambatan yang saya alami selama proses penyelesaian tugas akhir ini, namun berkat rahmat ALLAH SWT maka akhirnya penelitian ini terselesaikan juga.
Pada kesempatan ini kami menyampaikan rasa penghargaan dan ucapan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada pem- bimbjng saya yaitu Ibu DR. Wiji Soeratri, Bapak Drs. Moegi- har(io, Bapak Drs. Sadono, serta semua staf pcngajar Jurusan Farmasetika Fakultas ?armasi Universitas Airlangga yang telah
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
sudi meluan;.*kun waktunya untuk membimbing, memberikan pe- tunjuk dan pengarahan serta dorongan selama penelitian sam- pai penyusunan skripsi ini*
Ucapan terima kasih juga saya sampaikan kepada P.T# DUT&. Jakarta yang telah merchantu menyediakan substansi Tol- butamida, serta kepada ibu, saudara-3^iudara saya, teman-te- man yang senantiasa memberikan dorongan semangat agar tsgas akhir ini segera selcsai,
Akhirnya kepada panitia skripsi yang telah berkenan memeriksa skripsi ini saya sampaikan banyalt terima kasik* Semoga bantuan dari borbagai pihak yang telah saya sebutkan diatas mendapat imbalan dari ALLAH SVJT. dan mudah-mudanan penelitian ini bermanfaat bagi perkembangan ilmu kefarmasi- an pada poriode rr.endc.tang.
Surabaya, Juni 1988
. Penyusun
iii
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
DAFTAR IS!
PRAKATA ......................................... IiDAFTAR ISX ...................................... ivDAFTAR TABEL .................................... viiDAFTAR GAMBAR ................................... ix
* BAB X PENDAHULUAN ............................... 1BAB II TINJAUAN PUSTAKA .......................... 6
11.1 • Kecepatan melarut dan kelarutan ......... 611.2. Dispersi solida ........................ 1011.2.1 . Metoda-metoda pembuatan dispersi solida 1011.2.2. Mekanisme peningkatan kelarutan suatu -
dispersi solida ..................... 11II.3. Sistem dua komponen .................. * 14II.3.1• Campuran eutektik sederhana ........ 1411.3.2. Senyawa dengan titik lebur kongruen ... 1511.3.3. Senyawa dengan titik lebur inkomgruen . 1611.3.4. Larutan padat ....................... 1711.4..Tolbutamida ............. .............. 1811.5. Polietilen glikol 2000 (PEG 2000) ....... 1911.6. Polioxietilen 40 stearat(Myrj 52) ....... 19
BAB III. BAHAN, ALAT DAS ME TOD A KERJA ............. 21111*1 • Bahan percobaan........................ 21111.2. Alat-alat .............................. 21111.3. Metoda kerja ........................... 22
hal
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
DAFTAR ISI(lan ju tan )
hal.111*3.1. Pemeriksaan kualitatif dan kuantutatif
bahan percobaan tolbutamida, PEG 2000dan Myrj. 52 ........................ . 22
III*3*2* Pembuatan diagram fasa Tolbutamida-PEG 2000 ............................ 23
111.3*2.1• Pembuatan dispersi solida Tolbutamida-PEG 2000 ................... ...... 23
1X1*3.2*2. Pengujian dispersi solida • ...... 24111.3*2.2.1. Pengujian dengan DSC ............. 24III*3*2.2*2* Pengujian dengan stereoirikroskop .. 24111.3.2*3. Pembentukkan diagram fasa Tolbutamida
-PEG 2000 .......................... 24111.3*3* Pembuatan dispersi solida Tolbutamida-
Myr j 52 ............................. 25111.3*3*1. Pengujian dispersi solida *......... 25III.3.3.1*1. Pengujian dengan DS0 .............. 25III.3.3.1.2. Pengujian dengan stereomikroskop .. 26111.3.4. Pemeriksaan dengan kromatografi lapisan
tipis ............................... 26111.3.5. Penentuan kecepatan melarut *......... 26111.3.6. Penentuan efek solubilisasi. PEG 2000
dan Myrj 52 ......... ............. . 28
v
M I L I KFKRPUSTAKAAN
•WttVERSITAS AJkLANOGA" jS U R A B A Y A I
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
hal*BAB IV. HASIL PEROOBAAU DAN PENGOLAHAH DATA .........2$
IV.1. Identifikasi kualitatif dan kuantitatiftolbutamida, PEG 2000 dan Myrj 52 ......... 29
IV.2. Pembuatan diagram fasa Tolbutamida-PEG 2000 33IV.3. Pembuatan dispersi solida Tolbutamida-
Kyrj 52 .................................. 40IV.4. Hasil pemeriksaan dispersi solida
dengan KLT ............................... 44IV.5. Penentuan profil kecepatan melarut »•••••• 47IV.6. Penemtuan efek solubilisasi PEG 2000 dan
Myrj 52 ............................... .. 77BAB V. . PE MBA HASAN................................... 81.1BAB VI. KESIMPULAH .................. ............. .. 87BAB VII.SARAN .................................. .... 88BAB VIII. RINGKASAN ................................. 89DAfTAR EAMPIRAN ................................... .. 91DAFTAR PUS TAKA ................................... .. 93
DAETAR ISI(lanjutan)
vi
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
Tabel : hal*X. perbandingan campuran tolbutamida-PEG 2000 .. 23II. Suhu lebur tolbutamida hasil pemeriksaan DSC. 29III. Uji kualitatif PEG 2000 ................... 31IV, Uji kualitatif Myrj 52 .................... 32V. Kadar tolbutamida secafca asidi alkalimetri .. 32 VI. Suhu lebur dispersi solida Tolbutamida-PEG
2000 pada berbagai perbandingan.......... 34VII. Suhu dispersi solida Tolbutamida-Myrj 52
pada beberapa perbandingan ................ 41VIII. Nilai absorpsi larutan tolbutamida dalam air
pada berbagai pan.jang gelombang ............ 47IX. Nilai absorpsi rata-rata larutan tolbutamida .
dalam air pada berbagai konsentrasi,X = 226nm 49 X. Kadar terlarut substansi tolbutamida dan cam-
puran fisis Tolbutamida-PEG 2000 ......... 52XI. Kadar terlarut substansi tolbutamida dan dis
persi solida Tolbutamida-PEG 2000 .......... 54XII. Kadar terlarut substansi tolbutamida dan dis
persi solida Tolbutamida-Myrj 52 ........... 56XIII* Kadar tolbutamida terlarut dari 3ubstansi,
campuran fisis dan dispersi solida TolbutamidPEG 2000 pada perbandingan 65 : 35 ......... 58
XIV. Kadar terlarut dari substansi tolbutamida, dan sistem disporsi solida pada perbandingan 65 : 35 .................................. SO
DAFTAR TAEEL
vii
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
XV. Kadar tolbutamida terlarut dari substansi campuran fisis dan dispersi solida Tolbuta-mida-PEG 2000 perbandingan 50 : 50 ....... 62
XVI. Kadar terlarut substansi tolbutamida,dandispersi solida pada perbandingan 50:50.... 64
XVII. Kadar tolbutamida terlarut dari substansi, campufcan fisis dan dispersi solida Tolbuta-mida-PEG 2000 perbandingan 40*:.60...... ♦ 66
XVIII. Kadar terlarut dari substansi tolbutamidadan dispersi solida jpffrbandingan 40:60 .... 68
XIX. Kadar tolbutamida terlarut dari substansi, campuran fisis dan dispersi solida Tolbuta- rnida-PEG 2000 perbandingan 20x80 70
XX. Kadar terlarut. dari substansi tolbutamidadan dispersi solida perbandingan 20:80 ..»• 72
XXI. Kadar tolbutamida terlarut dari substansi, campuran fisis dan dispersi solida Tolbuta-
, mida-PJSG 2000 perbandingan 10:90 ......... 74XXII* Kadar terlarut dari substansi tolbutamida
dab dispersi solida perbandingan 10:90 •••• 76 XXIII. Kadar tolbutamida terlarut dari substamsi,
dalam larutan PEG 2000 dan Myrj 52 •••••••• 79
DAFTAR TABEL(lanjutan)
TabPl : hal*
viii
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
Gambar hal* 1• Penjaruh ukuran partikel dan luas permukaan
partikel pada jjumiah obat dalam plasma dari griseofulvin ............................ 8
2. Kecepatan melarut dari Asetaminophen dan Asetaminophen-U.rea..................... . 12
3. Kurva profil kelarutan dari dispersi solida tolbutamida-PEG 2000 dan Tolbutamida-Myrj 52 13
4. Diagram fasa campuran eutektik sederhana ... 145. Diagram fasa sistem dengan TL kongruen ..... 156. Diagram fasa sistem dengan TL inkongruen ... 167. Diagram fasa sistem larutan padat ....... 178* Spektra inframerah tolbutamida percobaan ... 30 9* Spektra inframerah tolbutamida pustaka .... 3010. Termogram DSG campuran fisis dan dispersi-
solida Tolbutamida-PEG 2000 . ............ 3311 .Termogram DSC dispersi solida Tolbutamida-
FBG 2000 pada komposmsi terpilih .......... 3512* Thoto stereomikroskop tolbutamida ......... 3613. Photo stereomikroskop PEG 2000 ••..»••••••»• 3714# Photo stereomikroskop campuran fisis Tolbu—
tamida-PSG 2000 ..................... ..... 3715. Photo stereomikroskop dispersi solida Tolbu-
tamida-PEG 2000 ........................... 3816. Diagram fasa Tolbutamida-PEG 2000'.........; 39
ix
DAFTAR GAMBAR
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
Gambar : hal17. Termagram DSC campuran fisis dan dispersi soli
da Tolbutamida-Myr j 52 .................... . 4018. Termogram DSC dispersi solida Tolbutamida-Myrj
52 pada komposisi terpilih.................. 4219. Photo stereomikroskop Myrj 52 ......... ...... 4320. Photo stereomikroskop campuran fisis Tolbutami-
da-Kyrj 52 ................................. 4321. Photo stereomikroskop dispersi solida Tolbutami-
da-Myrj 52 .................................. 4422. Kromatografi lapisan tipis dispersi solida Tol
butamida-PEG 2000 pada komposisi terpilih .... 4523* Kromatografi lapisan tipis dispersi solida Tol-
butamida-Myarj 52 pada komposisi terpilih ..... 46
24. Kurva absorpsi terhadap panjang gelombang dari larutan tolbutamida dalam air ••••••••»•..... 48
25. Kurva absorpsi terhadap konsentrasi larutan to&butamida dalam air . ...................... , 50
26. Profil kecepatan melarut campuran fisis Tolbu- tamida-jPitfj 2000 pada komposisi terpilih...... 53
27. Profil kecepatan melarut dispersi solida Tol- butamida-EEG 2000 pada komposisi terpilih .... 55
28. Profil kecepatan melarut dispersi solida Tolbutamida-Myr j 52 pada kompodisi terpilih .... 57
DAFTAR GAMBAR(lanjutan )
x
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
Gambar : hal»29. Profil kecepatam melarut substahsi tolbu&ami-
da, campuran fisis dan dispersi solida Tolbutamida-PEG 2000 perbandingan 65:35 (E^) ..... 59
30. Profil kecepatan melarut dispersi solida Tol^ butamida dengan PEG 2000 dan Myrj 52 pada perbandingan 65:35 ............................ 61
31♦ Profil kecepatan melarut substansi tolbutamida campuran fisis dan dispersi solida Tolbu%ami- da-PEG 2000 pada perbandingan 50:50. (£P- ) • •.. 63
32. Profil kecepatan melarut dispersi solida Tolbutamida dengan PEG 2000 dan Myrj 52 pada perbandingan 50:50 ................ .......... ; 65
33. Profil kecepatan melarut substansi tolbutamida campuran fisis dan dispersi solida Tolbutamida -PEG 2000 pada perbandingan 40:60 ........... 67
34. Profil kecepatan melarut dispersi solida Tol-v butamida dengan PEG 2000 dan Myrjj 52 pada perbandingan 40:60 ........-................... 69
35. Profil kecepatan melarut substansi tolbutamida eampuran fisis dan dispersi solida Tolbutamida -PEG 2000 perbandingan 20:80 (Tp2) ........• * 71
36.. Profil kecepatan melarut dispersi solida Tolbutamida dengan PEG 2000 dan Myrj 52 pada perbandingan 20:80 .................. 73
DAFTAR GAMBAR(lanjutan)
xi
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
Gambar ; hal.37. Profil kecepatan melarut substansi tolbutamida
campurab fisis dan dispersi solida Tolbutamida-PEG 2000 perbandingan 10:90 (E^) ........... 75
38. Profil kecepatan melarut dispersi solida Tolbutamida dengan PEG 2000 dan Myjr 52 pada perbandingan 10:90 ......................... 77
39. Profil kecepatan melarut suiistansi tolbutamida dalam larutan pembawa konsentrasi 20 dan 80^ . 80
DA2TAR GAMBAR(lanjutan )
xii
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
1
EBNDAHULUAN
Dewasa ini perhatian orang terhadap obat tidak hanya terletak pada bentuk luar sediaan obat tetapi cenderung me- ngarah pada khasiat obat itu sendiri didalam tubuh. Oleh sebab itu dalam pertengahan abad ke 20 mulai banyak dibahas tentang hubungan antara sifat fisika kimia suatu sediaan dengan aktivitas bioiogis yang ditimbulkannya (1,2).
Bioavailabilitas obat bj.asanya ditentukan oleh kece— patan pelepasan obat dari bentuk sediaannya. Pelepasan obat dari bentuk sediaannya ini ditentukan oleh faktor-faktor seperti proses difusi obat dalam sistem, adsorbs! obat oleh komponen lain, kecepatan melaruft obat dan lain lain* Uxrfcuk suatu bentuk sediaan padat, bioavailabilitasnya terutama tergantung pada kecepatan melarut, kelarutan dan proses ab- sorpsinya pada saluran pencemaan untuk mencapai sirkulasi sistemik (2,3).
Pada umumnya .suatu obat baru dapat mengalami absorpsi setelah berada dalam bentuk terlarut. Dengan demikian. semakin cepat obat itu terlarut semakin cepat pula proses ab- sorpsinya. Untuk bahaa. obat yang sukar larut maka kecepatan. melarutnya akan lambat sehingga merupakan tahap yang menen- tukan ("rate limiting step") bagi proses kinetiknya* Hubung- an yang linier antara kecepatan melarut secara in vitro dengan proses absorpsinya ini ditunjukkan oleh Shargel 1.
BAB I
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
2
(1980), dimana semakin meningkat kecepatan melarut maka jum- lah obat yang diabsorpsipun semakin besar (3*4).
Noyes dan Whitney menyatakan bahwa kecepatan melarut dipengaruhi oleh sifat fisika kimia bahan obat seperti pH, kelarutan bentuk amorf, bentuk polimorf, bentuk solvat, ga- ram, bentuk asam/basa bebasr ukuran partikel serta adanya surfaktan* Dari persamaan ini juga diketahui adanya hubung- an yang linier antara kecepatan melarut, kelarutan dan luas permukaan partikel. Dengan demikian maka ukuran. partikel berpengaruh terhadap kecepatan melarut dan absorpsi dari suatu obat (5)-
Pada bahan obat yang sukar larut, makin kecil ukuran partikel bahan obat maka semakin besar luas permukaan yang kontak dengan media melarut sehingga makin cepat larut dan jnakin cepat diabsorpsi* Sebagai contoh adalah griseofulvin dan spironolakton yang dibuat dengan proses mikronisasi dapat menurunkan dosie terapinya menjadi. 50# (6,7)*
Beberapa cara yang dapat dilakukan untuk memperkecil ukuran partikel yaitu : penggerusan secara konvehsional,- "ball milling", mikronisasi, pengendapan kembali dengan me- ngubah pelarut/suhu, membentuk garamnya yang mudaft larut dan membuat dispersi solida. Dibanding cara-cara yang lain maka dewasa ini cara memperkftcil ukuran1 partikel melalui dispersi solida lebih banyak digunakan (6).
Dispersi solida adalah suatu dispersi dari satu atau lebih bahan aktif bentuk padat pada suatu pembawa ("carrierjf
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
3
bentuk padat yang bersifat inert, yang dibuat dengan metoda peleburan, pelarutan,atau peleburan-pelarutan, yaitu dengan cara mendispersikan bahan obat yang sukafc larut dalam air kedalam pembawa yang mudah larut- dalam air. Beberapa contoh permbuatan dispersi solida yang peraah dilakukan antara lain adalah Kloramphenikol-Urea* dimana pada komposOsi 20 : 80 memberikan kelarutan yang tertinggi baik dalam pelarut:;air pH 1 t maupun pH 7. Demikian juga dengan dispersi solida - Griseofulvin-Asam suksinat, pada komposisi 20:80 memberikan kelarutan dan kecepatan melarut yang tertinggi dibandingkan dengan bentuk mikron. traupun campuran fisisnya. Gintoh lain - adalah dispersi solida Asetaminofen-Urea, Griseofulvin-PVP,- Griseofulvin-PEG 6000 dam lain-lain.(8,9il0).
Suatu hal yang penting dari pembuatan dispersi solida ini selain bahan aktifnya yang sukar larut adalan bahan pembawanya yang mudah larut, Pemilihan pembawa pada dispersi solida ini penting karena jenis pembawa akan berpengarto pada karakteristik melarut bahan obat yang terdispersi. Ada- lebih kurang 22 macam sahan yang dapat dipakai sebagai pembawa, 2 diantaranya adalah PEG dan Myrj (rolioxietilen stea- rat) yaitu suatu bentuk ester dari PEG (11).
Rabinder Kawr dan D.J.W. Grant (12,13*14), melaporkan bahwa penggunaan ester PEG 2000/Myrj 52 sebagai pembawa adalah lebih baik dibanding dengan PEG 2000. Hal ini disebabkan pada ester PEG 2000 rantai hidrokarbon lebih panjang sehing** ga daya aktivitas permukaannya ("surface activitynnya) me-
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
ningkat, akibatnya kelarutan bahan obat yang lipofil juga lebih besar, sehingga dispersinya lebih baik. Hasil penelitian menunjukkan dispersi solida 60% Tolbutamida-Myrj 52 mempunyai kecepatan melarut daa kelarutan yang lebih besar daripada dispersi 30lida 60% Tolbutamida-PISG 2000*
Tertarik pada penelitian diatas serta melihat kenya- taan. bahwa sistem dispersi solida memberikan peluang yang besar dalam usaha meningkatkan efeitivitas pengobatan dari bahan ofrat yang sukar larut maka pada tugas akhir ini ingin diteliti lebih lanjut seberapa besar pengaruh PEG 2000 dan Myrj 52 dalam usafta meningkatkan kecepatan melarut suatu bahan yang sukar larut•
Sebagai bahan penelitian akan digunakan Tolbutamida karena seperti diketahui tolbutamida adalah suatu ebat anti diabetik golangan oral hipoglikemia derivat. Sulfonilarea- yang sukar larut* Sifat sukajr larut ini merugikan sehingga Tolbutamida jarang digunakan.(15).
Nelson dan kawan-kawan mengemukakan bahwa peningkatan kecepatan melarut in vitro dari tolbutamida mempengaruhi kecepatan absorpsinya dan juga meningkatkan kecepatan penurun- an kadar gula dalam darah. Penelitian lain menunjukkan bebe- rapa tablet yang mempunyai kecepatan melarut berbeda raembe- rikan efek biologis yang berbeda. Berdasarkan hal itu maka pada penelitian ini digunakan tolbutamida, karena sukar larut dan kecepatan melarutnya merupakan tahap penentu bag! proses absorpsinya (16,17*18).
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
5
Metoda yang akan dipakai pada pcmbuatan dispersi so '. lida ini adalah cara peleburan untuk dispersi solida Tolbu- tamida-Myrj 52 dan metoda pelarutan untuk dispersi solida Tolbutamida-PEG 2000. Dari dispersi solida Tolbutanida-PEG. 2000 diperiksa suhu leburnya dengan “Differential Scanning- Calorimetry", selanjutnya dibuat suatu diagram fasa Tolbutamida-PEG 2000. Dari diagram fasa yang terbentuk ini ditentukan titik-titik dengan komposisi tertentu yang .akan .di- uji kecepatan melarutnya. Kecepatan melarut dari komposisi yang terpilih pada dispersi. solida ini kemudian dibanding kan dengan kecepatan melarut dari dispersi solida Tolbutamida-Myr j 52 pada komposisi yang sama*
Adapun tujuan dari penelitian ini adalah meningkatkan kecepatan melarut dari tolbutamida dengan distem dis- persisolida Tolbutamida-PEG 2000 dan Tolbutamida-Myrj 52 - dan menentukan mana pembawa yang lebili baik dalam meningkat kan kecepatan melarut tolbutamida antara PEG 2000 dan Myr^- 52,
Dari penelitian ini diharapkan akan dapat memberikan sumbangan dalam usaha pengembangan metoda peningkatan kecepatan melarut dan kelarutan bahan obat yang sukar larut sq- bagai suat tahapan dalam praformulasi.
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
6
BAB IITINJAUAN PUSTAKA
11*1 • Kecepatan melarut dan kelarutanDalam bentuk sediaan padat sepejrti tablet dan kapsul
maka khasiat obat ditentukan oleh faktor-fakfcor antara lain ; v/aktu hancur, kecepatan melarut dan kelarutan, Kecepatan melarut dari bahan obat dalam bentuk padat me- rupakan syarat yang lebih penting dibanding daya hancur- nya, terutama untuk obat-obat yang sukar larut(1,3)*
an padat ("solide dosage form") setelah banan obat ter- sebut kontak dengan medianya sampai terjadinya proses absorpsi dapat secara skematis digambarkan sebagai beri- kut ; (1 )
Kapsul/tablet disintograsi^granul/agregat deagragasl serbuk
Adapun tanapan proses yang dialami <tleh suatu sedia1
dissolusi dissolusi
(In Vitro/in Vivo;
Obat dalam aarah, jaringan
absorpsi (In Vivo;
.lam J^rahdan cairan tubuh lain
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
7
Dari skema tersebut dapat dilihat adanya peristiv/a pecahnya tablet menjadi granul sehingga memperluas permukaan bahan obat yang kontak dengan media sehingga kemungkinan mempercepat proses kelarutan dari obat. Kamun demikian hal ini tidak mempengaruhi kecepatan absorpsi, oleh sebab itu yang terpenting padajproscs ini adalah kecepatan melarut dan kelarutan banan obat.
Uoyes dan Whitney (5), merumuskan kecepatan melarut sebagai berikut :
do = k.S. (Cs - G)cS
dimana dO = kecepatan melarut per satuan v/aktu cRTk « tetapan yang tergantung pada faktor-faktor yang
mempengaruhi sistem S = luas permukaan partikelOs « konsentrasi larutan jenuh/kelarutan obat C = konsentrasi obat setelah waktu. t
Dari persamaan tersebut dapat diketahui hal-hal yang mempengaruhi kecepatan melarut, diantaranya adalah luas permukaan partikel atau ukuran partikel dan kelarutan. Tentang ukuran partikel dapat dijelaskan sebagai berikut : ukuran partikel lebih kecil maka luas permukaan partikel yang mengadakan kontak dengsn media melarut lebih luas dan menyebabkan kecepatan melarutvya moningkat. Adapun pengaruh ukuran partikel dan luas permukaan partikel terhadap kecepatan melarut yang beraki'oat pada kadar oabt dalam plasma dapat dilihat eebsl- gai berikut : (21)
M i n e_____ f e r p u s t a k a a n■WBZVEKSITAS AIRLANOCU™
S U R A B A Y A
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
8
, o Z
LL;
o,s +* 10 m ^ 1,6 a
0,k 0,6 1,0 1,6 2,5p iLuas permukaan spesifik (m /g)
dalam skala logGambar 1 : Pengaruh ukuran partikel dan luas permu- kaan partikel pada jurnlah obat da^am plasma dari Griseo fulvin.(21 )
perkecil ukuran partikel yaitu : (5) a# Penggerusan dan penggilingan secara konvensionalb. Penggunaan "Ball Milling" c* Mikronisasid. Pengendapan kembali dengan merubah pelarut/suhue. Penggunaan pelarut yang dapat melarutkan bahan
obat naiaun dapat menyebabkan pengendapan '..bila: • . bercampur dengan cairan larabung.
f* Kenibentuk garamnya yang mudah larut dan g* Membuat dispersi solidaCara d-d ini mudah dan cepat dapat dilakukan namun tidak selalu dapat diharapkan untu. msningfcatkan kecepatan melarutnya. Ini disebabkan karena makin ke-
Beberapa cara yang dapat dilakukan untuk mem-
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
cil ukuran partikel, energi permukaan makin besar, - dun adanya ikatan van der waals yang kuat antara mo- lekul-molekul non polar menyeb'abkan adanya agregasi dan agglumerasi. Cara e^tampaknya merupakan cara yang ideal, tetapi cara ini jarang digunakan karena kesu- lj tan dalam pemilihan pelarut yang tidak toksik dan biayanya yang Mahal. Cara f/pemakaian bentuk garamnya dikatakan bahwa bentuk garam dari obat yang bersifat- asam atau basa yang sukar larut dapat bereaksi dengan karbondioksida dan air menghasilkan senyawa induknya yang sukar larut. Hal ini akan menghambat kecepatan - melarut dan abscrpsinya.
Disamping memperbesar luas permukaan obat yang kontak dengan pelarut maka memperkecil ukuran partikel (sampai ukuran mikron) juga menaikkan kelarutan - nya, sesuai dengan persamaan berikut ini (.19).Log _____
So 2,303 RTrdimana : S = kelarutan dari partikel halus
So = kelarutan mula-mulaJ = tegangan permukaan partikelV = volume molar partikel
_7K = tetapan gas universal, 8,31^*10 1 erg per derajat mol
T = temperatur, °Kdari persamaan ini menunjukkan bahwa ukuran partikel berbanding terbalik dengan kelarutan, maka memperkecil ukuran partikel berarti meningkatkan kelarutan.
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
10
11*2, Dispersi solidaDispersi solida didefinisikan sebagai suatu disper-
si dari atau lebih bahan aktif bentuk padat pada suatu pembawa. ("carrier") bentuk padat yang bersifat inert,- yang dibuat dengan metoda peleburan, pelarutan, atau peleburan-pelarutan* Sedang yang dimaksud dengan pemba— wa pada dispersi solida ini adalah suatu bahan yang mu- dah larut dalam air. (6,20)*
11*2*1* Metoda-metoda pembuatan dispersi solida11*2*1*1* Metoda peleburan
Metoda ini pertama kali dilakukan oleh Sakiguchi dan Obi untuk membuat suatu dispersi solida sulfatiazol- urea yang dapat cepat melepaskan bahan obatnya* Metoda peleburan tersebut dilakukan dengan cara melelehkan cam- puran fisis antara keduanya, selanjutnya lelehan ini di- dinginkan secara mendadak yang disertai dengan pengaduk- kan yang cepat pada sebuah penangas es* Massa yang padat ini kemudian dihaluskan dan diayak dengan ukuran •. tertentu-(6,20)•
11*2*1 *2. Metoda pelarutanMetoda ini menggunakan pelarut organik untuk men-
campur molekol obat dengan pembawa, Biasanya digunakan untuk membuat larutan padat atau campuran kristal senya- wa organik/anorganik. Pertama kali dilakukan Tachibana
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
11
anorganik. Pertaraa kali dilakukan oleh Tachibana dan Nakamura dengan melarutkan bersama-sama yaitu |3-karoten dan PVP dalam kloroform, dan kemudian menguapkan pelarutnya (6,20).
':il.2.1.3. 1 eburan dan PelarutanMetoda ini dibuat dengan cara mencampur 5-
10% larutan bahan obat kedalam' PEG 6000 yang su- dah dilelehkan, Caranya, bahan obat dilarutkan dalam pelarut yang seeuai kemudian dicampur de- • ngan PEG 6000 yang sudah dilelehkan, pencampuran dilakukan pada suhu dibawah 70°C dan eelanjutnya pelarutnya diuapkan <6,20) •
h .2 .2 . he^&fli,eLait..g^la^atan Kelarutan,,suatu d isp e rs i s g l i la
Adapun mekanisme peningkatan kelarutan dari - suatu dispersi solida adalah : (6,20)1. Peningkatan kelarutan terjadi karena sebagiau be-
sar bahan horc.da dv.lam bentuk yang sangat halus.2# Efek solubilisasi dari carrier yang berada dise-
keliling bahan obat yang segera melingkupi partikel bahan obat sebagai langkah mula kelarutan, - kemudian carrier larut sempurna dalam waktu yang singkat.
3. Tidak adanya agregasi dan aglomerasi antara parti- kel-partikel dari bahan obat yang bersifat hidro- fobik.
4* Kemampuan terbasahi dafi terdispersi dari bahan o- bat pada dispersi solida yang dibuat dengan bahan yang mudah larut sebagai carrier.
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
Dispersi solida eebagai salah satu cara untuk meningkatkan kelarutan dapat dilihat pada con- toh dispersisolida berikut ini :
12
Gambar 2 : Kecepatan melarut dari Acetaminophen - dan Acetaminophen-Urea (10)
O = Acetaminophen 100-120 mesh• = Acetaminophen-urea, campuran fisik pada kom
posisi eutectic Q = Acetawinophen-urea, campuran fisik dimana u-
rea leuih banyak dari komposisi eutectic O = Acetauiinopheu-orea, dispersi solida pada -
komposisi eutectic Dari Kurva tersebut dapat disimpulkan bahwa kecepatan lhelarut bahan obat ditentukan oleh ukuran - partikel dan jui.ilah carrier, dan uentuk dispersi solidanya menunjukkan kecepatan melarut yang ter-
0 1 2 3 4 5vVaktu (menit)
© = Acetaminophen ^0-60 mesh
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
besar karena pada bento* dispersi solida memung- kan didapatkan partikel bahan obat dengan ukuran yan^ san&yt kecil.
l;emikian ju&a dengan ^abinder K. dan D.J.W, Grant dalam penelitiannya tentang pengaruh carrier dalam suatu dispersi solida dapat ditunjukkan se- ba^ai beriuut : (13;
t3
Waktu (menit)Gambar 3 : Kurva profil kelarutan dari dispersi -solida 60.- w/w Tolbutamida dengan PEG 2000 pada larutan dapar pn 7 (•), dispersi solida o0/<> w/w- Tolbutamida dengan ester PEG 2900A;yrj 52 di air (•) dan pada larutan dapar pH ?(+)
Dari kurva profil kelarutan diatas tampak bahwa - keccpatan melarut dari dispersi solida ditentukanjucs oleh macam carriernya, dimana ester PEG 2000 ir.eiuberikan kecepatan melarut yan5 lebih besar di- banding rKG 2u00.
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
14
■fXX*5i Sistem dua konroonen (22,23,24;Semua sistem dua komponen yang terkondens dapat di-
golongkan menurut kelarutannya dalam fasa cair dan menurut jenis fasa padat yang mengkristal dari larutan. BiBrdasarkan penggolongan ini, iiibedakan beberapa jenis tipe dasar seba** gai berikut : kedua komponen larut sempurna, larut sebagian dan tid&k salir.g larut • Sistem dua komponen yang menunjukkan larut soba::ian dan sal inf5: tidak larut dapat diasumsikan karena interaksi yang lemah da.ri zat tersebut, sedang sistem . dua komponen yang larut sompuma, zat padat yang terbentuk dapat me nun jukkan interaksi sebagai berikut •
11.3*1• Uampuran eutektik scderhanaSistem tcrkondens jenis ini secara umura ditujukkan
.pada gambar 4 dibaerah ini.
Gambar 4 : Diagram fasa campuran eutektik sederhana
Titik a dan b p;.da diagram fasa, masing-masing adalah titik leleh komponen A murni dan ±5 murni. Kurva ae -
M I L I KFERPUSTAKAAN
"WMVERSITAS AIRLANCKIA'" S U E A B A Y A
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
15
menyatakan konsentrasi larutan jenuh dehgan komponen A pada suhu a-c. Kurva be menyatakan konsentrasi larutan y yang jenuh. dengan komponen li pada suhu b-d, Titik e ada- l&h larutan jenuh komponen A maupun B dimana tiga fasa b berada dalam keoeimbangan yaitu larutan, A padat dan B padat. Suhu pada kcadaan ini (titik e) disebut suhu eutektik dan komposisi ini disebut -komposisi eutektik (f).
II*3*2* Senyawa dengan titik lebur kongruonTerjadi bila komponen A dan D membentuk senyawa padat
AB yang stabil campai titik lelehriya. Diagram fasa yang terjadi ditunjukkan pada gambar 5.
G-ambar 5 : Diagram fasa sistem dengan titik lebur . * kongruen.
Diagram fasa ini dapat dipandang sebagai dua diagram fasa eutektik sederhana yaitu diagram fasa sistem A-AB dan diagram'fasa sistem B-AB dengan mesing-masing titik eu- tektiknya yaitu e dan e. . Titik c yang terletak dite-
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
16
ngah A-3 menyatakan senyawa AB. Bila sistem dipanaskan s sampai d, mafta senyawa tersebut akan meleloh menghasil- kan cairan dengan komposisi sama dengan AB. Dengan demi- kian titik d disebut sebagai titik loleh kongruen senya- v/a AB.
Senyav/a dong an titik lebur- inkongruen.Pada nistem ini senyawa yang terbentuk tidak stabil d
dc’n terurai sebslum raerjcapai titik leiohnya. Diagram fasa. yang tcrjadi ditunjukkan pada gambar 6.
Gambar 6 : Diagram fasa sistem yang menunjukkan titik lelch inkongruen.
Reakn-i pe'ruraian senyawa yang terbentuk ini disertai de- ngcn terbontuknyu fasa. padat lain dan larut an dengan komposisi y-ng berbeda dengan fasa padat. Reaksi ini di- sebut real:si peritektik atau reaksi ta?ansisi. Reeksinya ;liisy: takan ooba^ai berikut :
3^ ---------- ^2 + cairan (larutan atau lelehan)
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
17
terbentuk. i?ada diagram fasa, kurva be menunjukkan kon- sent.rasi dari cairan dalam kcseimbangan dengan B padat. Bila dicapai titik c akan terjadi reaksi peritektik antara cairan dengan komposisi 0 dan B padat membentuk senyawa AB» Oaris patah antara bo. dan ce yaitu titik c menyatakan fasa padat a dan AB masing-masing memptmyai kurva kelarutan sen&iri.
II.3.4. Larutan podatSepsrti halnya dua cairan yang saling'larut membentuk-
larutan cair maka suatu zat padat yang saling larut mam- bentuk larutan padat, dimana komponen yang satu terbagi secara meraca dalam kisi kristal komponen yang lain. Larutan ini merupak&n satu fasa tunggal dalam semua kom«- posisi. Salah satu contoh diagram fasa- sistem ini adalah seb-:vj;.-i berikut :
T.B
Larutan padat
A % B BGambar 7 : .Di:.--; ram fasa cistern larutan padat *
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
18
til .4-* TflifrutamidaIl.^.t,* 51 fat ifiika kimia (15,16)
Sifat fisika kimia Tolbutamida adalah sebagai be- rikut :Pemerian : Serbuk hablur putih, tidak berbau, -
rasa agak pahit.Kelarutan : Praktis tidak larut air, larut kloro-
form, asam mineral dan alkali hidrok- sida encer, larut dalam 3 bagian ase- ton, larut dalam 10 bagian alkohol dan sedikit larut dalam eter.
Stabilitas : Tolbutamida akan kehilangan potensi- nya sebanyak i\7% bila disimpan pada suhu 70°C dan kelembaban relatif Dalam hal ini Tolbutamida terurai . - menjadi p-toluene sulphonamida dan n-butil amine*
Suhu lebur : 126 - 132 °C Ruraue molekul :Berat molekul : 270,35 Humus bangun :
Nama kimia : l-butil-3-p-toluil sulfonil ureum*-II.4.2. fthasiat. Farmakfllagj
Tolbutamida adalah suatu obat anti diab&tik oral dari golongan sulfonilurea yang bekerja 'de- agan jalan menurunkan kadar giuitosa darah dengau
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
19
jalan merangsang sekresi insulin dalam pankreas. -II.5* Polletilen Glikol (PEG) 200011.5.1 • & XiEiika fcuoia (lb)
Pemerian : Zat padat seperti malam, berwarna pu- tih, tidak berbau.
Kelarutan : Larut dalam air, alkohol, kloroform^- Tidak larut dalam etcr.
Titik beku ; 40 - 50 °CRumus molekul : CH^ (OH). (CH^.O, CH^m. CH^OH
dimana m = 40 - 50
Berat molekul : 1800 - 2200 Nama lain : Macrogol 2000, Poliglikol 2000
II.5.2. P_en i’:unaan (16)Polietilen Glikol adalah polimer yang mem
punyai sifat hidrofilik yang kuat sehingga digunakan sebagai emulsifying agent emulsi sistem o/w juga digunakan sebagai stabilisator emulsi. Meru- pakan basis salep yang efektif dibanding paraffin serta digunakan sebagai "carrier1’ pada dispersi - solida obat-obat yang tidak larut dalam air.
I I . Polioxietilen .40 S.tearat/Mvr.i 5211.6.1 -• Sifat fisika kimia (16)
Pemerian : Zat padat seperti malam, warna putih, Tidak berbau atau bau seperti lemak - yang lemah.
Kelarutan : Larut dalam air, alkohol, aceton, carbon tetra klorida,dan metil alkohol. Tidak larut paraffin cair dan minyak.
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
20
Titik beku : 37 - W? °C Rumus molekul :Herat molekul : 204b,6
Hama lain : Kacrogol Stearat 2000^yrj 52
U.S. 2*. Peng*-:unaanSi fat hidrofilik dari kelompok oxietilen -
ini lebih lemah dari kelompok hidroksinya, dengan memasukkan sejuralah molekul asam lemak akan didapatkan si fat hidrofilik dan hidrofobik yang seim- bang, sehingga baik digunakan sebagai emulsifying agent dari emulsi tipe m/a. Dipakai juga sebagai wetting dan solubili:,zing agent.
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
21
BAHAN, ALAT BAN METODA KERJA
111*1 • Bahan percobaan
* Tolbutamida P*g* (PT. DUPA)- Polietilen glikol (PEG 2000) p.g. (E. Merck)- Polioxietilen stearat(Myrj 52) p*g. (Atlas)- Kalium dihidrogen phosphat p.a. (E. Merck)- Natrium hidroksida p.a. (E* Merck)- Etanol 95% p.a, (E. Merck)- Aseton tehnis- Es kering- Asain.klorida p.a- (E. Merck)- Pereaksi warna : larutan larutan HgC^*
indikator phenoftalein dan larutan iodine,
III.2. Alat-alat
- "Differential Scanning Calorimetry" (BSC) merk Shimadzu
- "Double Beam Spectrophotometer UV" 140-02 merk Shimadzu
- “Infra Red Spectrometer" merk Parkin Elmer model 735 B
■** "Hot Plate Stirrer" merk Coming tipe PC 351- "Constant Temperature Circulation Termostat"- PH meter HI 8424 micro computer merk Hanna
BAB III
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
22
- Rangkaian alat penentu dissolusi- Eksikator hampa udara- Stereo mikroskop model Mega MTX- Milipore membrane tipe filter HA, cat no. HAWP 01300 lot no. HOE 62453 B, diameter 13 mm, ukuran pori 0,45 mikron
III.3. Metoda kerja111.3.1. Pemeriksaan kualitatif dan kuantitatif bahan per-
cobaan tolbutamidat PEG 2000 dan Myrn 52.111.3.1.1. Pemeriksaan fcualitatif tolbutamida
Pemeriksaan kualitatif yang dilakukan meliputipemeriksaan suhu-.lebur dan analisa spektroskopi infra- merah. Data yang diperoleh dibandingkan dengan pustaka.
111.3.1.2. Pemeriksaan kualitatif PEG 2Q00 Pemeriksaan kualitatif yang dilakukan meliputi
pemeriksaan suhu lebur dan reaksi warna yang dilakukan menurut Farmakope Indonesia edisi II# Hasil yang diperoleh dibandingkan dengan pustaka.(27)
III.3.1-3. Pemeriksaan kualitatif Myrj 52Pemeriksaan kualitatif yang dilakukan meliputi
pemeriksaan suhu lebur dan reaksi warna yang dilakukan menurut USP XX. Hasil yang didapatkan dibandingkan dengan pustaka (28)
111.3.1*4. Pemeriksaan kuantitatif tolbutamidaPemeriksaan kuantitatif tolbutamida ini dilakukan
secara titrasi asidi-alkalimetri sesuai Farmakope Indonesia edisi III (25)
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
23
111.3*2* Pembuatan diagram faaa Tolbutamida-PEG 2000III.3.2.1 . Pernbuatan dispersi solida Tolbutamida-PEG 2000
Dispersi solida Tolbutamida-PEG 2000 ini dibuat dengan komposisi seperti pada tabel I dibawah ini
Tabel IPerbandingan campuran tolbutamida dan PEG 2000
Tolbutamida (%) PEG 2000 {%)100'1 090 1080 2070 3065 35So 4050 504-0 6030 7020 8010 900 100
Adapun cara pembuatannya adalah sebagai berikut t- PEG 2000- dalam jumlah tertentu dilarutkan dalam etanol panas diat&3 "Hot Plate Stirrer" sampai larut,
- Kemudian dimasukkan tolbutamida dalam jumlah tertentu pada larutan diatas sambil terus diaduk sampai larut.
- Setelah itu etanol diuapkan* dan dilakukan pendingin- an secara mendadak dengan cara memasukkannya kedalara
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
24
IIIIII
III
III
campuran aseton-es kering.* Padatan yang terjadi disaring dengan corona. buchner kemudian dikeringkan dan disimpan dalam.eksikator hampa selama 24 jam kemudian digerua dan diayak.
3*2.2. Pengujian dispersi solida3.2.2.1. Pengujian dengan “Differential Scanning Calori-
mefrry11 (DSC).Pemeriksaan dengats DSC dilakukan dengan cara
memasukkan sejumlah sampel (2-4 mg) kedalam sampel pan dari aluminium dan kemudian ditutup dengan tutup pan. Selanjutnya diletakkan dalam sampel holder dan dipanas- kan bersama-sama pembanding. Alat perekam dinyalakan dengan pemanasan 25 mv> kecepatan gerak kertas 10mm/- menit dan b sagr tekanan atmosfir JOml/menit dengan menggunakan aliran gas Hg* .Suha: lebur diperoleh dengan menentukan titik perpotongan antara garis tangen dan garis dasar. Sebagai pembanding juga dilakukan pada campuran fisis,3.2.2.2. Pengujian dengan stereomikroskop
Dilakukan dengan cara meletakkan sejumlah sam- pei diatas obyek gelas yang‘diletaJtkan dibawah lensa o- byektif pada mikroskop dengan perbesaran tertentu.Sebagai pembanding pada uji dengan stereomikroskop ini juga dilakukan terhadap campuran fisisnya.
-3.2.3. Pembentukkan diagram fasa Tolbutamida-PEG 2000.Suhu lebur yai^ diperoleh dari pemeriksaan de-
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
25
ngan DSC dibuat kurva liomposisi Tolbutamida-PEG 2000versus . suhu lebur. Dari diagram fasa yang terbentuk ditentukan beberapa komposisi yang akan diuji kecepatan melarutnya.
111.3*3. Pembuatan dispersi solida Tolbutamlda-Myrj 52Dispersi solida Tolbutamida-Myrj 52 ini dibuat de
ngan komposisi tertentu sesuai debgpn komposisi yang tffrpilih pada diagram fasa Tolbutamida-PEG 2000. Ada- pun cara pembuatannya adalah sebagai berikut :- campuran Tolbutamida-Myrj 52 dengan perbandingan * tertentu dipanaskan diatas "Hot Plate Stirrer" dengan pengadukkan sampai meleleh.
- campuran yang telah meieleh ini didinginkan secara mendadak dengan cara mernesukkannya kedalam campuran aseton-es kering.
- padatan yang terjadi dimasukkan dalam eksikator ham- pa selam 24 jam, kemudian padatan tersebut digerus dan diayak.
IIT;5;3.1• Pengujian dispersi solidaIII.3.3.1 .1 . Pengujian dengan "Differential Scanning Calori
metry " (DSC).Dispersi solida Tolbutamida-Myrj 52 yang ter -
bentuk ini ditimbang 2-4 mg dan. dilakukan pemeriksaan. dengan DSC dengan cara sama dengan pada dispersi solida Tolbutamida-PEG 2000. '.Sebagai pdtfibafcdlng psmeriksa- an ini juga dilakukan pada campuran fisisnya.
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
26
III
III
III
III
3*3.1.2. Pengujian dengan stereomikroskopPengujian dilakukan dengan cara meletakkan se
jumlah sampel diatas obyek gelas yang diletakkan dibawah lensa obyektif dengan perbesaran tertentu. Sebagai pembanding juga dilakukan terhadap campuran fisisnya.
3*4* Bemeriksaan dengan Kromatografi Lapisan TipisPada dispersi solida yang terbentuk dilakukan Kro-
matografi lapisan tipis dengan cara melarutkannya dalam etanol. Larutan ini selanjutnya ditotolkan pada lempeng silika gel 0,25 mm, Sebagai eluen digunakan campuran - aseton : bensen ; air dengan perbandingan 65 ; 30 : 5. Sebagai penampak noda dipakai sinar ultra violet (254»U) Pembanding yang digunakan adalah substansi tolbutamida.
-3.5* Penentuam kecepatan melarut
,3.5.1. Pembuatan larutan baku induk tolbutamidaMembuat larutan baku induk tolbutamida dengan kon-
sentrasi 100 Ug/ml. Dengan cara : ditimbang dengan teliti lebih kurang 100 mg tolbutamida, dllarutkan dalam 4 ml - etanol kemudian ditambah dengan air suling sampai volume tepat 100,© ml. Dipipet 10,0 ml larutan dan ditambah air suling sampai 100,0 ml.
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
27
I I I .
Ill
III
IIIIII
3.5.2. Pembuatan larutan baku ker.ja tolbutamidaDari larutan baku induk dibuat larutan baku kerja
dengan konsentrasi : 4 Ug/ml, 6 Ug/ml, 8 Ug/ml, 10 Ug/ml,12 Ug/ml, 20 Ug/ml, dengan cara mengencerkan larutan baku induk dengan air suling pada volume tertentu.
,3.5.3. Penentuan panjang gelombang maksimumPenentuan panjang gelombang maksimum menggunakan
spektrophotometer double beam (Shimadzu UV 140-02) anta- ra panjang gelombang 218 s/d 234 nm, dengan mengggunakan larutan baku kerja 8 Ug/ml dan 12 Ug/ml. Tiap-tiap kon- ' sentrasi dilakukan pengamatan nilai absorpsinya pada ti- ap panjang gelombang tersebut. Dari hasil pengamatan dibuat tabel dan kurva nilai absorpsi versus panjang gelombang sehingga dapat diketahui panjang gelombang mak- simumnya.
.3.5.4. Pembuatan kurva bakuPembuatan kurva baku menggunakan larutan baku de
ngan konsentrasi 4 Ug/ml, 6 Ug/ml, 8 Ug/ml, 10 Ug/ml, -12 Ug/ml, dan 20 Ug/ml yang diamati pada panjang gelomr • bang maksimum. Dari hasil pengamatan dibuat tabel dan kurva absorpsi versus konsentrasi.:
.3.5.5. Prosedur penentuan kecepatan melarut
.3.5.5.1. Pembuatan media melarutMedia melarut dibuat dengan melarutkan 1,361 -
gram KJ^PO^ dalam air sampai 50 ml kemudian ditambah dengan 39,1 ml larutan NaOH. PH dicek 7,0+0,05 dengan ditamn
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
28
bah?TaOP, dan setelnh itu ditambah den/^n air suling sam- pai 250 ml.
III'#3»5*5i2-* P o n n t u: i n k ccepn1 0.n melarut
P~.dr. uji kecepatan molarut ini digunakan be jr.na disoluni yan<? dibun r;ku.<3 mantel penan'van air sehin&ga suhu ;T rcoc:-',nn konrstan,yaitu 37 ± 0,5°C* ^ada bejann di.ma- ru! n ?0:> y.l no.-Ha iol-.rut or* ’‘ipai suhu porcobaan dicapai kc-vu*iian d:i.'nsukknn 750 nrj dispersi solida yang aka'n di- u;ji kecepatrn nolrrutnya.dan- diaduk don/?an pengaduk mag>U,0 not don.-ail kocop.'-tm yan<> tetap. ouplikan dianbil r.seba- ny.vk 3 ml p*--d- sntiap wiktu tortontu, ynitu : 2,5 ? 5 >- 7,5 ; 10 ; 15 ; 30 ; .';-5 ; 60 ; 90 menit. Kemudian kadar tolbutanida yan;: tori-',rut '-Iditentukan dengan cara menga- inati absorpsinya p^da panjang gelombang maksimum dengan s p o! ctrophotenet 0 r.
111*3.6, Penentuan efek solubilisasi PEG 2000 dan Myrj 52 pada substansi tolbutamida,penentuan efek solubilisasxPEG 2000 dan Myrj 52 ini
dilakukan dengan cara sama dengan penentuan kecepatan me- larut. Media yang digunakan adalah larutan PE§ 2000 atau larutan Myrj 52 pada konsentrasi 20 dan 50 %» Pad$. media dimasukkan 750 mg substansi tolbutamida dan cuplikan di- ambil pada interval waktu 2 , 5 i 5 ; 7 > 5 ; 1 0 ; 1 5 ; 30 j- 45; 60 ; 90 menit dan ditentukan kadarnya pada panjang gelombang maksimum*
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
29
HASIL PERGOBAAN DAN PENGOLAKAU DA'Z’A
Dari percobaan yang telah dilakukan diperoleh hasil hasil sebagai berikut :IV.1 * Identifikasi kualitatif dan kuantitatif substansi -
tolbutamida, PEG 2000 dan Myrj 52.IV#1.1» Identifikasi kualitatif tolbutamidaIV.1.1a* Penentuan suhu lebur dengan "Differential Scanning"
Chalorimetry"(DSC) *Hasil pemeriksaan suhu lebur dengan "Differential-
Scanning Calorimetry11 dapat dilihat pada tabel XX dibawah ini
Tabel II
Suhu lebur tolbutamida h&sil pemeriksaan DSC
BAB IV
B A H A H Suhii leburPercobaan * Pustaka
Tolbutamida 129,05 °C 1 26-132 °C (25)
IV*1*1b. Pemeriksaan Spektra InframerahPemeriksaan spektra inframerah tolbutamida dengan
tehnik KBr menghasilkan spektra seperti pada gajpbar 8 dibawah ini. Spektra yang dihasilkan ini dibandingkan dengan spektra yang terdapat dalam pustaka seperti gambar 9*
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
30
Gambar 8 : Spektra inframerah tolbutamida percobaan.
W.IVI'IoIIjmIiuni mu-. 6 > S •) H> 11 II M l I'
A II •'"’.H l(«>S. 11 !>>'
Gambar 9 : Spektra inframerah tolbutamida menurut pustaka (30)
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
31
17.1 .2. Identifikasi kualitatif PEG. 2000Hasil identifikasi kualitatif PEG 2000 iangan
"Differential Scanning Calorimetry" dan reaksi warma menurut Farmakope Indonesia edisi II:. dapat dilihat pada tabel III dibawah ini
Tabel IIIUji kualitatif PEG 2000
Cara uji Hasil Pustaka ’
Suhu lebur (DSC)
Reaksi warna
*8 ,15 °c
gas berbau ! tidak enak, kertas K^Hgl^
' berwama hita
40 - 50 °C
(15 )
gas- berbau ■* * : tidak enak,
: kertas KgHgl^ i berwaraa hita; i
(27)
IV.1 .3. Identifikasi kualitatif Myrj 52Hasil identifikasi kualitatif Myrj 52 dengan
"Differential Scanning Calorimetry" dan. reaksi warna* menurut USP XX dapat dilihat pada .tabel IV dibawah - ini
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
Uji kualitatif Myrj 52Tabel XV
Cara uji Hasil Pustaka
Suhu lebur (DSC)
Reaksi warna
41,41 °C
timbul uap ber- waraaa hitam
37 - 47 °C (15)
timbul uap ber- waraa hitam
(28)
IV.1.4. Pemeriksaan kuantitatif tolbutamidaPemeriksaan kadar substansi tolbutamida ini dila'-.
kukan secara asidi-alkalimetri menurut Farmakope Indonesia edisi III. Hasilnya dapat dilihat pada tabsl V dibawah ini
Tabel V
Kadar tolbutamida secara asidi-alkalimetri
B a h a n Hasil Pustaka
Tolbutamida 99,66 % 98,0 - 101,0 % (27)
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
33
IV*2* IBambuatan diagram fasa TOlbutamida-PEG 2000 IV.2*1 . Pengujian dispersi solidaIV,2.1 ,1 • Pengujian dengan “Differential Scanning Caloric«
metry» (DSC)Pada uji terjadinya dispersi solida dilakukan de
ngan DSO yang akan dihasilkan term*gram yang berbeda d»r\ ngan campuran fiaisnya. Sebagai contoh dapat dilihat pada gambar termogram dibawah ini
campuran fisis dispersi solida
Gambar 10 : Termogram DSC campuran fisis dan dispersi - solida Tolbutamida-PEG 2000
Ha$il pemeriksaan secara lengkap dari dispersi- solida To-lbutamida--EB&. 2000 .ini dapat dilihat pada tabel VIII dan gambar 11.dibawah ini.
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
34
Tabel VISuhu lebur dickers! solida Tolbutamida-PEG 2000 pada berbagai perbandingan
Komposisi {%) Suhu lebur °GTolbutamida PEG 2000 '
100 0 129,0590 io 98,9880 20 . 50,9870 30 43,5065* 35 43,1060 40 43,8750* 50 48,0840* 60 44,6030 70 46,0620* 80 47,5610* 90 43,820 100 48,15
* Kompasisi terpilih untuk penentuan kecepatanmelarut.
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
35
43,10 ° 'C
T : P « 65 : 35
T : P - 100 : 05o 4$"
12?,05 °C
0 20 30 40 " l « j i sunu ■ C
Gambar 11 : Terraogram DSC dispersi solida T o lb u tam id a -P E G
2000 ‘ pada komposisi terpilih*( T = tolbutamida, P = PEG 2000).
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
36
IV.2*1 *2* PeffleriRgaarv dengag stereomikroskopHasil pemeriksaan dispersi solida dengan stereomi-
kop menunjukkan hasil yang berbeda dengan campuran fisia nya. Hasil yang diperoleh dapat dilihat pada gambar beri kut ini.
E& .
Gambar 1 2 : Photo stereomikroskop Tolbutamida dengan perbesaran 16 X.
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
37
Gambar 13: Pkoto stereomikroskop PEG 2000 dengan. p e r t e -
saran 1.6 X.
Gambar 14- : Photo stereomikroskop campuran fisis Tolbutamida-PEG 2000 dengan perbesaran 16 X
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
38
Gambar 15 : Photo stereomikroskop dispersi solida Tolbutamida-PEG 2000 dengan perbesaran 16 X
IV*2»2.* Pembentukkan diagram fasa Tolbutamida-PEG 2000Suhu lebur yang didapatkan dari hasil pemeriksaan
dengan DSC dibuat suatu diagram fasa Tolbutamida-PEG £000 seperti ganjbar 16. dibawah ini.
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
yy
6 : ' ' ■ ”.. "'olbu t’ :dr{-. -
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
40
IV*3. Pembuatan dispersi solida Tolbutamida-Myrj 52.IV.3.1. Pengujian dispersi solidaIV.3.1.1. P e n g u j ia n d en gan “ D i f f e r e n t i a l S ca n n in g Calori
m e t r y 11 (B S C ).
Pada-uji dispersi solida dengan DSC didapatkan termogram yang berbeda dengan campuran fisisnya. Sebagai contoh dapat dilihat pada gambar termogram dibawah ini
campuran fisis dispersi solida
Gambar 17 : Termogram DSC campuran fisis.dan dispersi solida Tolbutamida-Nyrj 52
Hasil pemeriksaan secara lengkap dispersi solida Tolbutamida-Myrj 52 pada komposisi terpilih dapat dilihat pada tabel VJI dan gambar. 18 diibawah. ipi.
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
41
Tabel ' viiSuhu lebur dispersi solida Tolbutamida-Myrj 52 pada beberapa perbandinganr Komposisi (#) Suhu lebur °0Tolbutamida Mjyrj 52
PEG 2000rTolbutamida -Myrj 52
Tolbutamida* -PEG 2000 ,
65 35 39,82 43,1050 50 39*78 48,0840 60 35,36 44,6020 80 36,55 47,5610 90 38,30 43,82
IV*3*1#2# Pemeriksaan dengan stereomikroskor,Pemeriksaan dispersi solida dengan stereomikros
kop menunjukkan hasil yang berbeda dengan campuran fi- sisnya. Hasil yang diperoleh dapafc dilihat pada gambar dibawah ini.
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
42
Myrj 52 pada komposisi terpilih.( T = tolbutamida, M = Myrj 52 ).
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
43
Gambar 19
v
t
t
: Photo stereomikroskop Myrj 52 diengan per*- besaran 1 6 X*
• r
: ' A%
e
Gambar 20 : Photo stereomikroskop campuran fisis Tolfeu- tamida-Hyrj 52 dengan perbesaran 1.6 X
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
Gambar 21 : Photo stereomikroskop dispersi solida Tolbu- tamida-Myrj 52 dengan perbesaran 1 6X
IV,4, Hasil pemeriksaan dispersi solida dengan kromatografilapisan tipis(KLT)Hasil pemeriksaan dispersi solida dengan KLT menunjuk':
kan sebagai berikut :Tinggi pelarut = 8 cmTinggi substansi tolbutamida = 5,5 cmTinggi noda dispersi solida Tolbutamida-PEG 2000 pada komposisi 65: 35; 50-t.50j 40;60; 20:80; 10:90 ** 5*5 cm Tinggi noda dispersi solida Tolbutamida-Myrj 52 pada komposisi 65:36; 50:50; 40:60; 20:80; 10:90 = 5»5 cm Harga Rf = 0,69
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
45
Gambar 22- : Kromatografi lapisan tipis pada analisakualitatif terhadap dispersi solida Tol- butanidn-pEG 2000 pada komposisi yang terpilih.St = substansi tolbutamida A = 7,it Tolbutamida: PEG 2000== 65:35 ^ = Tpi, Tolbutamida: p,’G 2000 = 50:50 C = T o l b u t a m i d a : r:5G 2000 = ^0:60D = T 2, Tolbutamida: rnG 2000 = 20:80 ■X =: v,V9 Tolbutamide: r-'-'G 2*)00 = 10:90
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
4$
St A B • C D- E •
Gambar 23 : Kromato^rafi lapisan tipis pada analisa
kualitatif terhadap dispersi solida Tolbutamida-^yrj 52 pada komposisi yang terpilih.?t = substansi tolbutamida -A = Tolbutamida: Myrj 52 = 65:55 B = tolbutamida:’'yrj 52 = 50:50 0 - Tolbutamida: Myrj 52 = /j.0:60n ” tolbutamida: ! y r j 52 = 2 0 :CO
” ~ "’olbutamicia: ”yr j 52 = 10; 90
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
47
I V enrntu-Ti profil kr?cep°t-.-n melarut.IV*41. renont\i:m p-n.rT.r rolo'.iban.n- maksimiim
Pan;jan,c folomban^ maksimum larutan tolbutamid dalam air yang dlpexoleli pada percobaan ini^ad£&ah4-,226 nft, hasil dapat dilihat pada tabel VIII dan gambar 24 ini
Tabel VIIIHilni absorpsi larutan tolbutamida dalam air pada berbagai panjang gelombangPanjang gelombang
(nm)Nilai abuorpsi pada kadar8 Ug/ml 12 Ug/ml
218 0,310 0,420
220 0,320 0,448
222 0,328 0,470224 0,334 0,490276 0,342 0,510228 0,330 0,500230 0,315 0 ,460
2 7)P. 0,300 0,410
23/|. 0,270 0,375
T V - . A - 2 . Pembuatan kurva baku.
Kurv-i baku rtibu- t dari larut i toll.V mi da dalam air deng.-tn 6 mac:im konsentrasi y •• ■: dilihat pada panjang gelomban,-? maksimum yaitu A. = 226 ntn. Hasil yang diperoleh d’pet dilihet pada tabel XI dan gambar 16.
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
Ganb-ir 24- : Kurva absorpsi terhadap panjang gelombang <)-’ri I nnit-'n tolbutamida dalam air.
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
49
Tabel IX
Nilai absorpsi rata-rata larutan tolbutamida dala* air pada bernagai konsentrasi, pada ■ 226 run
Kadar (Ug/ml) Nilai absorpsi rata-rata
4 0,1856 0,2588 0,34210 0,4281 2 0,51020 0,808
Dari hasil perhitungan diperoleh harga koefisien korelasi r e- 0,9995* Dengan melihat tabel koefisien korelasi untuk degree of freedom (f) = 5 dan pada derajat keperca- yaan = 0,05 diperoleh harga r *= 0,754* r hitung = 0,9995 lebih besar daripada r tabel « 0,754 Persamaan garis regresi yang didapatkan adalah :
Y = 0,0392 X +. 0,0297 dimana harga X menroijukkan konsentrasi sedang harga Y menunjukkan besamya nilai absorpsi*
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
50
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
51
IV*4 *3* Penentuan profil kecepatan melarut dispersi soli&ada Tolbutamida-PEG 2000 dan Tolbutamida-Myr.1 52*
Pada penentuan kecepatan melarut ini dipilih komposisi pada dispersi solida Tolbutamida-PEG 2000 dengan perbandingan T : P = 65:35 (JS1) t 50:50(1.^), 40:60 (E^ 20:80 (Tp2), 10:90 (E^), demiiian juga dengan dispersi solida Tolbutamida-Myrj 52 komposisi yang terpilih adalah sama* Pada penentuan kecepatan melarut ini diamati kadar tolbutamida yang terlarut pada waktu-waktu : 2,5; 5; 7,5; 10; 15; 30; 45; 60; 90 menit. Hasil yang dida- pat dari dispersi solida Tolbutamida-PEG 2000 dibamding kan dengan substansi dan campuran fisisnya. Selanjotnya dibandingkan dengan hasil yang didapat dari dispersi solida Tolbutamida-Myrj 52* Hasil yang dipe-roleh dapat dilihat pada tabel X s/d XXII dan. gambar 26 s/d 38 di-
bawah ini*
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
r.lr.h
kndnr
terlarut substansi
tolbutamida
dr-n campuran
ficis
Tolbutarnida-^“G
200 0
52
rV
•HV)
•riWCP:0xCjTjP.
c.:
r,;1ci4->CoSh4->3fndrHCD•P
'DC.5-P
r-lO-P
CO
OOnO
0,e-’
oCO
OOJ
a-
E-iovo
6Ph£
oLA
E-‘
IAfAIAVOIIa.
£
o
t.)o
p,
£
K \ rH o ! o CO vn fA ir \ VOVO t , . t— i fA rA _H- IA trv 1 '"■>o : C\> fA f<' > fA K*N rA fA fA
LA 1. ) - . f. } o - ± CD o<C r 1 rA -:!• - i - tA
(V Ol O • r< •• fA fA rA ?■ fA
_ u i. • O <A VD O VOw*' ' i r r - ' N > - + . ur-l <V ( \ ; fA fA fA fA hA rA
O VO o.) C - rH c < CO !A lf \ VOI A r '. (>- o rA -rf- IA LA tAII
r \rH OJ <V rA ta tA fA fA IA
IA Vi' f \ CO AJ rvj fA VO COrH O rA IA ir \ IA LArH /—I A! rA fA fA fA fA fA
rH 1.1 . J - (•A VO 1 > V I . ) r-l <\1rH r ! • ( • fA irs vr> CO
r - l iH r-l rH r-l
3 -P lf\■P •rl #>»>ci
C0
r\j IT'. I'-
F:
l('. ofA
i a-cf* OVO
o
5•HB O
II IIe-» w
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
53
Gambar 26 rProfil kecepatan melarut campuran fisis Tolbutamida-PEG 2000 pada komposisi terpilih,
« pada komposisi 65 i 35 s- pada komposisi 50 : 50* _*pada komposisi 40 s 60 = pada komposisi 20 : 80 = pada komposisi 10 : 90* pada komposisi 100 s 0
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
54
<DrOo3EH
OO0 eg
"‘jr-n1C'JtJ•rtcti
-pb
i—! O EHctfTJ•HHoCO•HU)UG)P«W•H
Ti
o3-p
rOr~HO-P•rHCO£CvJ
-pCO
,Q
CO-PfjCjrH0>-P0}TJfl)
c\3
ojP i
Oo
Ef
aJprjfHI
u
-p
dr~HUG>*PCjT i•Hucj-H3>qrHO-P
CvJxJcti
-PrtfRj
OG"\
O
PhiH
Oa')oCMIt
fTH
OVO
oIIA*rh
oin
oinlli’-HEH
intAin vo II • •EH
OOOliIH
n-1
■p•HOJ&
COegegtnK"\
VO CM vo c— c- CT>t-n "=d- vO vo \o VO VOtn tn tn tn tn K\ tn
o tn o O in cn o viCJ) m *=d- in vo vorn rn m m tn m
C\lR
o tn CM On tA ott- in VO c— COrn tn m tn tn N>
CM vo I-1 O inVO VO cn T- voT— CM CM t--\ tnint>-l<"\
CT\ 4-1'tnC'-
«d-vot-n
co
in 00 CM VO in C- <j\ tnm rn a) G\ CM m vj-V“ CM CM CM m m tn
inCM
inin O in O
min*=j*
Ovo
a)tn
c-*-
OCO CO m tn
VO cn CO CMo m in VO CO
T_ V— T-*
Oo\
aJ•HB CtJ •P 3
& i—I O •PIIEH P4
P2G
- 2
00
0
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
55
Gambar 27 : Profil kecepatan melarut dispersi solidaTolbutamida-PEG 2000 pada komposisi 'terpilih*♦ » pada komposisi 65 •• 35A = pada komposisi 50 •r 50• = pada komposisi 40 ♦
• 600 = pada koibposisi 20 •
• 80m * pada komposisi 10 •
• 900 = substansi tolbutamida
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
Kadar
terlarut
substansi
tolbutar.ida dan dispersi solida Solbutainida-I-.yrj
52
56
•HCO•HCOoF
oCT\oi—J11
t-i►t*“ 1
ir\ur\r—IA
O'*c—tA
oCO{A
oCOtA 38
0 OCOtA
OCOtA
oa)tA
ofj CO••CJ o tA c- c*- o o o o o C\p-l CM CM vo c- CO CO CO CO 03 t"-11 tA IA tA tA tA tA tA tA tA•>'—N» *r«—1£
l=H
Oo ov— VO
£? o CO v— T— LA LA VO VO LA LAe Ki o tA O C*- f- c- r— C“—w ll tA ia [A [A tA tA IA tA IAcv5-P SHoj1r3 O-p inc\J • •
o r— VO CM VO VO VO c- C-'-in r- CM t— CM 'd- IA IA LA IA-PDii
t,V“ CM tA tA tA tA IA tA fA
J-lC\j r~tr-f«|0)•P tr\tAcvJ .,T? IJT\ o C- t- CM CO tA tA•H VO C\J c— 0> C\J •cl* vo c- CO COs
II CM CM CM tA tA IA IA tA tA-pD r.-irCHO-P o• >U o0} o T— GA ^1- tA \o O'* CO CMxJ T“*II t— T— -sj- O tA IA VO COcti II T— v— v—14>4%
E-r
r'-N•P l n (A3 •H r. •»
•P CM in f- o LA o LA o o[3
CDC T~ v“ tA VO cr»
ctitj•Hscv3 -p 3 rQ r—Io-p
C\JLrt.•o>)
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
57
Gambar 28 : Profil kecepatan melarut dispersi solidaTolbutamida-Myrj 52 pada komposisi terpilih♦ — pada kompodisi 65 : 35A m pada komposisi 50 : 50• = pada koruposisi 40 : 60O = pada komposisi 20 : 80■ B pada komposisi 10 : 900 S substansi tolbutamida
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
58
l'abel XIII
ICadar tolbutamj.da terlarut dari substasi, campuran - fisis dan disporsi solida Tolbutamida-PEG 2000 pada perbandingan 65 : 55
| V/aktu Kadar tolbu'tamjda terlarut rata-tataCmg/l’OOml)(mcnit) ST - OF; DS *
2,5 11 115 1 625 19 146 2667,5 44 243 297
10 73 308 31015 106 332 34530 139 352. 36445 1 58 353 37560 1 61 356 38090 1 82 35S 383
ST * s substansi tolbutamidaCF * = campuran fisis tolbutamida-PEG 2000DS * = dif.-»persi solida Tolbutamida-PiJG 2000
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
59
j J S i
!a;:b-.r 29 : ' .•>i\\ 'c / t\n mcl-rut subct.-nci tolbutanida f; r.L •: - d;;r '’ispcrsi solida Tolbuta-iida-
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
60
cSXI
I03
ou■H
o■pw•rlt.C
r
f. rc: •H r•P
O-P•HCjc:*p
c:
•p
£-!o
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
61
Gnnbar 30 ; !**rofil Uocep-'t-n mclwrut dispcrci colida'’’olbutm? r/\ 11 \G 2000 d'in ■ yrj 52 padal>erb- v. 65 * 35
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
62
Tabel XV
Kadar tolbutamida terlarut dari substansi, campuran- fisis dan dispersi solida Tolbutamida-PEG 2000 pada perbandingan 50:50V/aktu (menit)
Kadar tolbutamida terlarut ra1ta-ra‘ca (mg/100ml;ST * CP * DS *
2,5 11 186 1555 19 248 2387,5 44 277 282
10 73 301 29615 106 332 31530 139 348 32745 1 58 355 33960 161 355 34390 1 82 356 347
ST «s substansi tolbutamidaCF # - campuran fisis Tolbutamida-IJ_!)G 2000DS = dispersi solida Tolbutamida-MG 2000
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
63
Gambnr V : Profil kecep-tan melarut substansi tolbutamidac: mpur-n fisis dan dis'D rsi solida Tolbutamida-
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
64
KH|Q>,0c3frl
*1 £ X'G Ci arj -P 1 ■> i...j V Ar % X t: .• r (
,0 ' ,U C\!CD ir\ K» £•< ir\ r-l \:\ fNJ V.D O! o
r: vs r\ «« r» ** * V\’I-} •H Ai LT\ t-l o - trs r .; O! <\J f\l
r: Th r: <y t—i f-iX!r.)
fy l A
1r.1 i
o rc l C>! •P'C> ■H -P *Ul*<H i : r-!r-l Co p: ’n •P i—l rHcc O U O
rU •P o < . <H VO o.! v.C> -ci* v.n v.0 CN o -•H r".1 •p <—! (N- r ' r-l r . ' -1- u\ ir'. ir\ t' .O o r-< r-H o ' tr\ tr\ t .A r '‘\( C-' C I. I '0 ’CJ V £P-l C.i •rjw ;
•HIJ
C <,.cd -p c3T5 r 1 i.- KS » > s ; X ;
•PA « L . —<
T3 o r; r-l tf\ rH o - * r-l r-l o>•H C \ •h f i r* •> •» PI r*f: rv! t-j r-l -•I' C\l v.0 -U* h~\ a i r\! (M r-lrj 0) G) r-l
-p C ' f-M i .j
ntv1
rHo IT) 1 y--p
id -p Ut
•H r • rs 1W c3 I 'C -P r-l r-l C 1 W\ ( 1 rvj v.0 IT\ c^ CTN O -Ci , r-l IC\ t- '•■ : ■ ) O'v r-l O.l 1 1 -■•j- -d*
-P or*-* :p b vn. r - >. r 1 A.' a,1 fA roW r*i •p t.i)O £•< ■6a !-! C; ci v.
w rcjd i
d
•H V J L.2
C-p
•H •Htn W V.O O n Oi.i rH CVJr Cl Cl i-\ C ' r<“\ O LT\ U ' cn«—t to -P H r-l •—g" tN r-l rH r-l r-l rHM +.>d) C) ,5.;
-P OlT\
r-to
t/) -pC> •.'-iC< Ot ir\
•p IPS LP\c3 -p •H *
C. f.) £l OJ , i rs C - O U\ o IPN o or“i 7.1 0.’ r-l r-l VO O 'e'. ; C:2 •H >_► - .
dibandingkan dengan
substansi
tolbutaTida.
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
65
Harrb.'-.r 32 : ^rofil kocfip'xtnn melarut diopcrsi colidaT'olbut--?:idn ^onc^n P‘TO 2000 rb'.n '!yr j 52 padapr~b- ’Hj.n^n 50 : 50
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
66
Tabel XVII
Kadar tolbutamida terlarut dari substansi, campuran fisis dan dispersi solida Tolbutamida-PSG- 2000 pada perban- dir.Ran 40; 60
Waktu Kadar tolbutamida terlarut rata-rata (mg/100ml)(menit) ST ‘:: C F * DS *
2,5 11 194 3025 19 259 310
7,5 44 290 33310 75 308 35215 106 334 36930 1 53 336 37345 1 58 340 38060 1 61 342 38190 182 346 381
ST * = substansi tolbutamidaGF = c.-’ inpuran f i s i s Tolbutam.ida-PiiJG 2000
DS * = d is p e r s i s o l id a Tolbutam.i_da-F.3G 2000
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
67
Gambar 33 : Profil kecepatan. melarut substansi tolbutamida canpuran fisis dan dispersi solida Tolbutamida PKG 2000 perbandingan ZfO : 60 (2-,)
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
Tabel
XYIII
68
1 ,,c I.) nr.1 -P k 1 i, y r . 1. 4 X L J► *1 v ; V-*
0] (■J .pPh I AO "t ' o CO rH IA [N -u hA rHTi •<“5 »; * •* +s »N *
•H r-» Ci ) o - o - LTN \ - r \ CVl fM rvl rvlc-: ; C O' O 1 r-l
1 <i.’ 1 »( •>, 1 1 1 ♦r 1
i 1C. (; -P
L . •p' j *-< r-l
f* 4> r:r> r J r-l r* 'n , n O ■ C ‘
rH 4-> \ i r • rH r-l IA Lf\ VO VO LA LA. — 1 O •P r-l ■ . r*'. - ‘J’ C'- tN IN o - O - C'-t > e-t frt V . f-'x r-> rA fA fA rA fA fA£-i I'-. { '•Ci' r’< I
•■:!e
V 1
5 *■:r .i ' r:
"C- • * j J* *•> X *.«.j . ^
ct c » "r U’r'c. o J. s-t 1. *\ VO co LA C^ -d* rH«- ’ o.l •H ■ r« *> nr i ! r l r - VO o - J - fA 0) a i OJc C’-- C Q' r. • r-l
-P ('•' f j•» y -
t 1 1 ■r -1 (7;
••p •H
I-P
.P <■••H ; r--!
-P rl? ; ■£ rs r-! r-{
eO o ( .■p r-l -P o C j c\.: c::; K> OJ ON fA o rH rHi" o -p r-! r ' r-l LTN VO O- CO 00 COr* * ~~ < \ fA rA tA fA fA fA
r.ir O Eci • i - i
•H ‘ , > :U
'P •H •HSh Ci
r; CVi i-! G ' ~ Y (A VO ( > CO pH rvlr-! > _• > rH rH --J ‘ O- o IA VO CO£-1 ■P rH rH i-\ rH rHC CJ »' i •»•P O i-1
vo oU
..f; •P
o*■ r j .! J U N tf'\r“* jj V I 0>
(■: ■* *i :.1 C 1 lf'\ [>- o LA o IA o OrH {■ > C; r-l rH rA VO ONr* f' ;
•H'i.'i
v_>.
dibandingkan deng~n substansi
tolbutamida
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
69
Gambar 34 : Profil kecepatan melarut substansi tolbutamida d m dispersi solida Tolbutamida dengan PEG 2000
dan Myrj 52 dengan jf>erbandingan 40 : 60
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
70
Tabel X.IX
Kadar tolbutamida terlarut dari substansi, campuran fisisden dispersi solids Toloutarrida-PiSG 2000 pada perban- dingan 20:80
V/c! ktu Kadr.r tolbutamida terlarut rata--rata (mg/1 00ml)(monit) ST * CP * DS *
2,5 11 245 3005 19 280 3137,5 44 299 330
10 75 317 34015 106 338 34550 139 340 35945 158 344 36060 161 348 36490 1 G2 350 364
ST *• - substansi tolbutamidaOP * = campuran fisis Tolbutamida-KSG 2000DS = dispersi solida Tolbutamida-PtiG 2000
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
campuran fisis dan dispersi solida Tolbutamida- P^G 2000 perbandingan 20 : 80 (Tp2)
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
terl
• rut
drri
substrnsi
tolbuta&id*
dm di
.33 or si
soli da
mda
*.>erb<
72
C *ci c4-> 1 X J?'! X X X X X X X
; -p0 J ;ltn -3- rA VO OJ VD •4* -d- rH
C“ , * * Pt Pt * •«• f} •H rH O' C'-> CO LTN K> OJ OJ OJ OJIt s.-; O f\J rH
0 »‘rJ* f'
1
’ i1
•P■r 1 -('
:5 r-lV. 1 V
r"‘ r-lO £-< O
4 '■ ( ' O JN C'- O O O 0 O OrH 4-> r-l rj VO 0 - CO CO CO CO CO COOr..
f-i VI"'
K> fA K>it. 1 L>
EI
•d
r; *CJ
4-> c.;4-> X V ’ X X X X J- X X
C: ' • T-JOri t: L f\ sr\ c^- KN VO K \ O00 •rl r-l * * 1 *> *
Cl O c^ VsD c^- -a - K \ OJ OJ OJ OJ(1) %4 oj rHr .• f
f'19r
't i 1•rl n •P?. 4-> J /«si" r3 &•< rH
+J 43 U) n"j r-l rH.C? O 0r-l +J 0 0 N"\ 0 0 ITS O O J - -d -O •P rH O rH rA -i* ti"\ \D VOc 1 u > fA K'N rA tA K>
1'TJ T3| £•iH
t:
c>T1
•H •H(7 •r: C- i - \ ON •4- fA VO On O0 rH OJ
4-5 rH rH -3- O LTN VO CO-p 2 rH rH rH rH rH10 3,u r-<p O
4->
£J •P LA IT\■P •H * *- 1 C OJ ITS O LTN O H', O O
0 rH rH K\ -3* VO ON
' ' Z -•
dibandingkan dengan
substansi
tolbutamida
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
Garotxsr 36 : rrofil kccGpit^n riKlnrut dispcrsi solida ^ol hut run dpn^n P^G 2000 dnn Myrj 52
P'ld'i porb- ndin^nn 20 : 80
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
74
Tabel XXI
Kadar tolbutamida terlarut dari substansi, campuran fisis den dispersi solida Tolbutumida-l'iSG 2000 pada perbanding- an 10 : 90
V/aktu Kcui.'j.r tolbutamida terlarut rata--rata (mg/100ml)(menit) ST. OF' * DS *
2,5 11 263 2815 19 291 3327,5 44 31 2 336
10 73 330 • 34415 106 338 36230 139 34 6 36645 1 58 353 36760 1 61 355 36790 182 356 369
&T * = substansi tolbutamida
CJ? * = campuran f i r , i s Tolbutamida-PEG 2000
OS * s d is n o rs i s o l id a Tolbutamida-PEG 2000
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
Ganbr.r 37 : Profil k cop^t-m mclarut substansi cnmpur:.n fisis dan dispersi solida
>10r,0 pcrb ndin.'tnn 10* : .90 (E )
tolbutamida To 3* fcutatai da-*
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
Jumlah kadar
terlarut dar
i substansi
tolbutanida
dan dispersi solida pad
a perban-
76
G *G•P c3 k_J ► 1 X X X X X X ■ X X
rS •POJITS CO C'- VO <\J VO •4* rH
(3 * 9s * *> A 0k * *•O
•d rH CO ON CO LA f A O l <v <\! OJri CD OJ rH> > <D X
ia
TJ RJ -p-PE =3ci 43 Co rH-P rH i—l E0 O f-crQ -P <D OH •P O LA ON O O o o O Ono U rH r-l C- CO CO 00 CO COEh c3 c3rH >o f A fA rA f A f A f A fA f A f A
ctf *dQ'Je
W E
fl *c3 G
4-5 C3 X X X X X X X _ X Xtvi ■P
OO t£i tA LA VO Cv- rH VO f A fA Oo C C3 •> * * -** •k •% 9k A<\J r l l a O- F- -d" f A OJ OJ OJ f\J
a <D OJ rH r-u Q) -Ww 0-n<ica•H cfl •PE -P ✓“vTo 3 rH■P ,Q Co 6
rH rHO (4 Oi—f 4-> CD O rH OJ vO -d- OJ VO t>- O- ONo ■P H CO f A fA -d- VO VO VO vO VOEh u
c6 cC ^5 OJ fA rA rA rA rA fA fA fAXl .£rJ ♦H ■5 i
rjo:•H ■rjW RC Cj r—1 ON -4" fA VO ON CO rH OJc3 -P rH rH -4 - Cv- O rA l A VO CO-P 3 rH rH rH rH rHW 43
rH3 OCO •P
-P LA LA•p •H •» *G OJ LA fN O LA O l A o o3 a>t= rH rH fA J- vO ON
N~/
dibandingkan dengan substansi
tolbutamida
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
77
Gamb.-. r 38 : 'rofil l; -cnp t-n n clrrut but- lid- d n-'n ">"G 1000 rcrb- ;i 'irs;- n 1 0 : 9 0
disy^rci solida Tol* dan Vyrj 52 pada
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
78
IV.5* Penentuan efek solubilisasi PEG 2000 dan Myrj 52 pada substansi tolbutamida,Ilasil pemeriksaan efek solubilisasi PEG 2000 dan
Myrj 52 pada konsentrasi 20% dan 50% terhadap substanei tolbutamida, dapat dilihat pada tabal XXV dan gambar 30 berikut dibawah ini
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
79
ccj•P
UCo
E
XIC«•<X5f,'X3
’E!-p343
rHO4-J•Htoc;i-.'
,-po3W•HU<BX5
4->3J-lc<
rH
<1>•P
•f!•P343
rHO4J
X>(.;
45('•rHn3►-j
ojITS•r-jU>5
t:
o ( ■r* ic?r
CJ Lf\
•<" ? i ,> >
"c*
ol A
VOC*OJ
ON
fA
I AI AfA
O -1AfA
COLAfA
r ^LAf A
VOI AfA
v oI AfA
VO'AfA
•p3f c •
c . C ") I ) VO r-l OJ J * 0> CO COo r-l o rH OI OJ O! OJ O.' OJoj r ' N \ »A fA fA fA fA fA fA
IN ON O - fA fA rH fA lA fAO iA CO OJ C~> O ' fA fA fA
O lA rH OJ OI fA f A fA fAooOI
r <v 1
rV
ct •I.
4-> '
3 VO VO cO f A CO LA VO rH*-r O OI (A l>- o O n Cj > rH r l OJG5 o; 1—1 rH OJ fA fA fA
'O•H •HO fIh r-l C;N -d" fA VO O n CO rH OJ
•P rH rH —g D'- o fA LA VO CO4-3 3 rH rH rH rH rHo 4^
43 r 33 Ot - 4->
-P IA ir>-P • H 0% •s
t ' t r \ CN O lA o LA o oC ' O r -l rH fA -d* VO CN
y rv_.-
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
80
0a:nb:..r 39 : T r o f i l I : g c ';<■ t - ' n r. V i r u t s u b s t a n s i t o l b u t a m i d a
t . rut-n p .nih'iv.:-! koncor. tr-'r>i P.0 r\an 50r'
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
LAMPIRAN
- Termogram DSC : - Substanni Tolbutamida- i'jiG- 2000- Kyrj 52- Mspersi solida Tolbutamida-PEG 2000 pada perbandingan =- 90% : 10% '- G0% : 20/° ’
- 70% : 3C%.- 65% : 35%- 60%' : 40%- 50% : 50%- 40% : 60%- 30% : 70%- 20% : G0%
- 10% : 90%- Diopcroi solida Tolbutar'ida-Kyrj 52 pada perbriDdingan :- 65% : 35%- 50% : 50%- 40% : 60%- 20% : 80%- 10% : 90%
- Ji’X;r-uran fisis Tolbutarcida-l.JCJ- 2000 pada r, o rb i- n d i ng a n :
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
- 65% : '55%
- 50% : 50%
- Campuran fisis Tolbutamida-r-iyr;j 52 pada pcrbandiiv'an :- Q0% : 20%
- Spektra Inframerah dari Tolbutamida.
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
50niV 15roV 25mV
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
CHART O T -C A . P»
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
f : KYOTO.JA
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
fAH 50mV CHART DT-CA. PR I5mv 25mV i r }
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
50mV I5m\ © _L,. T5fliv ,
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
CHART D T -C A . PR
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
ooij-
I
o oo
i '
! :
oos
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
K fO TO , JAPAN CHART O T -C A . PR
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
50mV
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
I I
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
T '.* • :p l " : : : •: ,• 1 1 . - , ’ ' ; . y i ■ • •
*- - —r - r ------ 1
! ;; • i
j"TV! I
ol .-.r ' < \ • rr! • •• •• • 1 , . . , .
T T T T T1 .-: I
d~ev mp uren• t—
i.
25mVSt.I__
• I *
i * • . ;
4*1*-f Q i O
i!;.1 i •
i :
I w I o — o
• I • t• ! i ;
50mV
- r :
t♦•
— a — ;_5 1 ! j i- -I770; I Mi-
,-t • • • i n t•' r !
il' ‘1 r!
$bM4 i f-
- -4I 5mV
t ' ' 1 ; j.um x
ihf( i. ...
it ;
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
. T ■: F* «*. .
I "1 o a m p u r a
p 1 . -+-r
n : . ' H : - r i - p :S* I , I * f 'O' ' 1 ' • - ji
1
f-
r> — o 11 « ! •i . . i
( ' • • i25f"V 50mV .iLLl I-I b..l5mV
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
<QZIDOZ
*q:llj
UJCD
LU
<
o £ - < o
O N1J LU 2 n q ;> y ^ “ sC 2 c/5 I ll: o o o uj. ^ J W Ct!
cc
1 £CL UJLU 0 .X CO
«'00
3200
2800
2400
2000
1800
1600
140C
• 00
1000
800
600
400ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
81
P E M B A H A S A N .
Sebagaimana telah diketahui bahwa sistem dispersi solida adalah. salah sat-u cara untuk meningkatkan kecepatan melarut dan kelarutan dari bahan obat yang sukar larut, - yang akhir-akhir ini banyak dikembangkan dan diteliti* Pada penelitian ini akan diteliti profil kecepatan melarut dari suatu sistem dispersi solida yaitu antara Tolbutamida-PEG- 200U dan Tolbutamida-Myrj 52.
Sebagai tahap awal dari penelitian ini dilakukan uji kualitatif dan kuantitatif dari bahan percobaan dengan cara peraeriksaan suhu lebur, reaksi warn * profil spektra infra merah dan penetapan kadar cesuai dangan Farmakope Indonesia edisi III* Hasil yang diperoleh dibandingkan dengan postaka dan dapat dilihat pada -tabel II, III,.IV, * V dan : gambar 8, 9 ..Hasil yang diperoleh ' ini menunjukkan bahwa ba-
heii yang digunakan memenuhi. ketentuan yang berlaku.Tahap kedua adalah pembuatan dispersi solida Tolbu-
tamida-PEG 2000 dengan komposisi yang tertera pada tabel I, yang dibuat dengan cara melarutkan tolbutamida dan PEG 2000 pada etanol panas r’an selanjutnya didinginkan secara menda- dak* Untuk melihat apakah dispersi solida yang didapatkan tersebut sempurna, maka dilakukan uji terhadap dispersi solida dengan cara pemerikoaan DSC dan stereomikroskop*Hasil pemeriksaan ini dibandingkan dengan campuran fisieaya
BAB. V.
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
82
Data dapat dilihat pada tabel YI dan gambar 10, 11, 12,—1 3r H dan 15* Pada peneriksaan DSC, dispersi solida dibeda kan dengan campuran fisisnya berdasarkan puncak yang ter— bentuk. Pada campuran fisis didapatkan dua buah puncak yang menunjukkan suhu lebur dari tolbutamida dan PEG 2000 sedaog pada dispersi solida hanya didapatkan satu puncak yang ne- nunjukkan satu suhu labur, yaitu campuran yang saling larut tolbutamida dengan PEG 2000. Pada pemeriksaan dengan stereo mikroskop menunjukkan bahwa. pada campuran fisis masih ter— lihat adanya bentuk*kristal heksagonal dari tolbutamid yang dikelilingi oleh serbuk dari P$G 2000 sedang pada dispersi solida hal: seperti ini tidak'tampak karena yang terjadi sia- atu dispersi yan& homogen,
Tahap ketiga dari penelitian ini adalah pembentukkaii diagram fasa Tolbutamida-FEG 2000 berdasarkan suhu lebumya yang diperoleh dari pengujian dengan DSC* Hasil dapat. dilihat pada tabel VI dan . gambar 10, 16* Pada diagram fasa yang terbentuk terlihat bahwa diagram fasa tersebut mende- kati diagram fasa sistem dua komponen tipe kongruen dengan 3 buah diagram fasa eutektik sederhana, yaitu :
1 • diagram fasa T - Tp , dengan titik eutektik ,2. diagram fasa Tp - Tp2, dengan titik eutektik Eg# % diagram fasa Tpg - P , dengan titik eutektik E^.
Dengan demikian maka komposisi yang terpilih untuk ditentu- kan profil kecepatan melarutnya berdasarkan diagram fasa a- dalah komposisi dititik E1, E2, E^, karena secara teori
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
83
pada komposisi ini didapatkan ukuran jjartikel dispersi solida yang terkecil, dan pada komposisi Tp1, Tp2_ karena di- • gini dimungkinkan t'erjadinya s'uatu. senyawa bar.u yang ber^ pengaruh pada profil -kecepatan melarutnya.
Selanjutnya dibuat dispersi solida Tolbutamida-Myrj- 52 dengan komposisi perbandingan sama dengan Tolbutamida - PEG 2000. Adapun oara yang„dilakukah adalah dengan melebur- kan bersama-sama tolbutamida dan Myrj 52 kemudian didingin- kan secara mendadak. Sama dengan pada dispersi solida Tol**. butamida-PEG 2000 maka pada dispersi solida Tolbutamida-Myrj 52 yang terbentuk ini juga dilakukan pengujian dengan BSC dan stereomikroskop. Hasil dapat dilihat pada tabel f i x dan
gambar 17* 18, 19, 20, 21 yang menunjukkan bahwa dispersi - solida Tolbutamida-Myrj 52 sudah terjadi*
Pada pembuatan dispersi solida ini digunakan metoda yang berbeda yaitu pada dispersi solida Tolbutamida-PEG 2000 dengan cara pelarutan sedang pada dispersi solida Tplbutaml- da-Myrj 52 dengan cara peleburan* Hal ini disebabkan 'karena PEG 2000 pada cara peleburan tidak tahan pemanasan dan ber- ubah menjadi kuning sedang Myrj 52 pada cara pelarutan ber- ubah menjadi kuning pada proses pengupan pelarutnya yang di- sertai dengan pemanasan. Karena pada. proses pembuatan • dispersi solida ini melibatkan pemanasan maka dilakukan ..uji stabilitas terhadap tolbutamida dalam dispersi solida dengan cara Kromatografi iapisan Tipis (KLT). Hasil pengujian ini tarlihat ' pada gambar 22, 23 yang menunjukkan tolbutamida
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
84
tetap stabil selamaproaes pembuatan dispersi solida tersebut* Tahap kerja terakhir dari penelitian ini adalah pe-
nentuan profil kecepatan melarut dari dispersi solida yang terpilih. Sebagai langkah awal sebelum penentuan profil kecepatan melarut tersebut maka dilakukan penemtu^n panjang gelombang maksimum dan kurva baku dari larutan tolbutamida. Hasil yang tertera pada tabel VIII, IX dan gambar 24,25 menunjukkan panjang gelombang maksimum =* 226 nm dan persamaan kurva baku, Y = 0,0392 X + 0,0297* Selanjutnya pada penen- tuan profil kecepatan melartrt didapatkan data pada tabel X — XXII dan gambar 26 — 28* Pada tabel X dan gambar 26 dapat dilihat pengaruh PEG 2000 dalam campuran fisisnya dengan tolbutamida menunjukkan bahwa semakin banyak jumlah PEG 2000 dalam campuran maka kecepatan melarutnya semakin baik* Keadaan ini terjadi karena semakin banyak PEG 2000 yang, digunakan maka sistem campuran yang diperoleh akan be- rubah dari PEG 2000'terdispersi‘dalam tolbutamida menjadi tolbutamida terdispersi dalam PEG 2000* Demiklan juga da— ngan dispersi solida Tolbutamida-PEG 2000, semakin banyak PEG 2000 yang digunakan maka kecepatan melarutnya semakin balk kecuali pada komposisi di Tp yang mempunyai suhu fie** bur lebih tinggl dibanding dengan komposisi yang lain ’ome- nunjukkan kecepatan melarut yang rendah* Bila hasil ini di- hubungkan dengan suhu lebur ftan .diagram'"fiasa yang didapat maka terlihat bahwa pada setiap segmen turun (suhu lebur-
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
85
turun) dari diagram fasa dengan kenaikan % PEG akan didapat- kan kecepatan melarut yang lebiii baik daripada kecepatan me- larut pada segmen.naik (suhu lebur naik). Hal ini babkan olSh karena suatu peristiwa melarut dan melebur adalah suatu peristiwa yang identik yaitu prases bertambah nya Jarak antara molekul-mo3.ekul penyusunnya. Pada proses peleburan atau pelarutan ini dibutuhkan suatu energi yang dapat melawan tenaga yang mengikat molekul molekul tadi.Oleh karena itu pada dispersi solida yang mempunyai suhu lebur lebih tinggi maka ikatannya le:bih kuat sehingga ener- gi yang dibutiahkan untuk melepaskan ikatannya juga lebih besar dan akibatnya kecepatan melarutnya lebih kecil*
Pada dispersi solida Tolbutamida-Myrj 52 juga no- nunjukkan hal sama yaitu semakin banyak Myr^ 52 yang 44- gunakan maka kecepatan melarut semakin baik, kecuali pada perbandingan 50 ; 50 yang menunujukkan penurunan kecepatan melarut dibanding dengan perbandingan 65 : 35. Sesuatu hal yang terjadi disini tidak dapat dijelaskan dengan past! karena pada penelitian ini tidak dilakukan pembentftkkan diagram fasa dari Tolbutamida-Myrj 52*
Sebagaimana tujuan darj. porielitiari ini yaitu memban- dingkan kecepatan melarut tolbutamida dari dispersi solida Tolbutamida^PEG 2000 dan Tolbutamida-Myr j 52 maka data yang diperoleh dapat dilihat pada tabel xiVr XVJ, XVIII, XX XXII dan gambar 30, 32, 34# 36, 38, Dari hasil penelitian ini terlihat bahwa dispcj?fei. solida -TolbutamjUia dalam Hyrj
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
86
52 menunjukkan peningkatan kecepatan melarut tolbutamida lebih baik daripada dispersi solida TolbutamidattPEG 2000* Secara teori hal ini dapat dijelaskan sebagai berikut :Myrj 52 adalah- suatu bentuk ester PEG 2000 yang mana mempu- nyai rantai hidrokarbon lebih panjang sehingga daya aktivi* tas permukaannya lebih besar.dibanding dengan PEG 2000 sen- diri, sebagai akibatnya bahan obat yang bersifat lipofil lebih cepat larut pada Myrj 52 dibanding pada PEG 2000 (“like disolve like" ) karena dispersinya lebih baik*
Stetuk mendukung hasil pengamatam yang ada maka dilakukan pemeriksaan efek solubilisasi dari pembatra yaitu PEG- 2000 dan Myrj 52. Hasil yang diperoleh terdapat pada tabel
X X I I I d a n gambar 39 yang mermnjukkan bahwa .efek solubilisasi Myrj 52 lebih besar daripada PEG 2000.
Dengan demikian. maka dapat diketahui bahwa dispersi solida Bolbutainida-Myrj 52 lebih baik dalam meningkatkan kecepatan melarut eubstansi tolbutamida dibanding dispersi solida Tolbutamida-PEG 2000.
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
87
BAB VIKESIMPUIiAN
Dari data yang dipero-leh, dapat disimpulkan bahwa i1. Peningkatan kecepatan melarut tolbutamida melalui sis
tem dispersi solida Tolbutamida-PEG 2000 lebih baik daripada substansi dan campuran fisisnya.
2. Peningkatan jumlah PEG 2000 dalam dispersi solida Tolbutamida-PEG 2000 yang disertai dengan penurunan suhu lebur akan menyebabkan peningkatan kecepatan melarut*
3. Dibanding dengan PEG 2000 maka Myrj 52 lebih baik dalam meningkatkan kecepatan melarut tolbutamida*
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
88
BAB VII SARAH
Dari hasil penelitian yang diperoleh, dapat disaran-k a n :
1. Peril* di'buktikan lebih lanjut tipe diagram fasa yang diperoleh pada sistem dispersi solida Tolbutamida- PEG 2000 ini dengan alat yang lebih memadai*
2. Karena pada diagram fasa Tolbutamida-PEG 2000 diduga terjadi senyawa baru pada Tp maka perlu diadakan penelitian lebih lanjut.
3* Karena besamya peningkatan kecepatan melarut tolbutamida pada dispersi solida ini maka perlu diadakan penelitian lebih lanjut mengenai efektifitas maupun toksisitasnya secara in vivo*
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
BAB. VIII RINQKASAH
Dalam usaha meningkatkan kecepatan melarut tolbutanidayang sukat larut maka dibuat suatu sistem dispersi solida an- tara tolbutamida dengan PEG 2000 dan Myrj 52,
Dispersi solida tolbutamida-PEG 2000 dibuat dengan. ca- ra pelarutan. Dari dispersi solida yang sudah terbentuk ini dilakukan uji dengan DSO dan etereomikroskop. Hasil uji dengan DStt dibuat suatu diagram fasa Tolbutamida-PEG 2000.Pada diagram fasa ditentukan’ titik-titik 2^65:35), Ip.] (50:50) E2(40:60)f Tp2(20t80), E^(10:90) yang akan ditentukan uji kecepatan melarutnya. Sebelum dilakukan uji terhadap kecepatan melarutnya maka dilakukan uji stsbilitas terhadap tolbutamida secara Kromatografi lapisan tipis, Hasil menunjukkan bahwa tol butamida dalam dispersi solida tetap stabil.
Kadar tolbutamida yang terlarut pE da setiap waktu ter- tentu didapatkan dengan mengambil sampel pada setiap interval waktu 2,5, 5, 7,5, 10, 15, 30, 45, 60, dan 90 menit. Hasil uji kecepatan melarut disfiersi solida Tolbutamida-PEG 2000 Ini se-c lanjutnya dibandingkan dengan kecepatan melarut substansi dan campuran ficisnya. Pada kenyataannya menunjukkan bahwa kece patan melarut dispersi solida lebih baik dari substansi dan campuaan fisisnya. Selanjutnya peningkatan iecepatan melarut tolbutamida melalui dispersi solida Tolbutamida-PEG 2000 ini dibandingkan dengan peningkatan kecepatan melarut tolbutamida
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
melalui dispersi solida Tolbutarnida-Myr j 52 yang dibuat de- ngar. cara. peleburan* pada komposisi yang sama dengan dispersi solida Tolbutamida-PEG 2000* Hasil akhir menunjukkan bahwa peningkatan kecepatan melarut tolbutamida melalui dispersi solida Tolbutamida-Myrj 52 lebih baik daripada dispersi solida Tolbutamida-PEG 2000.
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
Daftar Pustaka
1. Ahnad Pudholi, Kontrol Kecepatan Pelarut??.n in v itro>
P c d i k a , Po. 8 , th. 1962, hal. 5?0 - 5 7 3 .
2* V/urster P. P. ~nd Taylor , Pissolutiod Kates, J. Pharm.S c i . , Vol. !>•;, 1 9 h5, p. 1 6 9 - 175.
3* nhar-^ol T., P."., Yu Andrcv/, Applied 3i 0 p ha r ma c e u t i 6 and ^ barnac oki 11 e ti c s 3 , Appleton, Oentury-Proftn, Per; York,Tr.'' -- rnj . . f - •
i\-. "ItGch'-l I . A ., :T: nil ^ook of Basic Phartal:oki no ti c s ,1s*-
' •'.•.lit. , ’' • 11 ; T :' i 11 i ;1:nco Inc. ,U.0A , lf;7C>, p. 39 .
5* Carrot '.’r., ''h-w.T.cr-vticr.l Technology Pundamor tal Phar-
.r.acoitics, Pur;:os.--. ~:ul,-lir>hin~ Co, 1970, p. 153 - 159.C. Chiou P.L. and v'cigel;.’an 3, Pharmaceutical Application
of "olid Dispersion System, J. Pharm. Dei., Vol. 60,-
V'71, p. i;:rl -7. vincher .T.P#, ’!• rticlo "i^e of Pru/fs and Its Relationship
to Absorption and Activity, J. Pharm. flci•, Vol. 57VNo*12
1968, p. l.;?5 - 1823.8. Goldberg A . P ., Clbaldi Panig J . L . , Increasing Disso
lution Pates and Gastrointestinal •* bcorption of Drug Via Solid Solution and Putectic Pi;:turo IV,- J. Pharm..' Sci., Vol. :o, i:C6, p. ^01 - 563.
9* ’’cAji Soki-;;uchi, Poboru Obi, and Yoshio Poda, studies on
W.rDrptV'n of "utoctic ”i:-:turo II, Absorption of Fused ra t. **s o f S\ i l o r a \:j?h onicol and Ursa in Pabbits,-
Phom. -ha— . ^1:11., ’kn . 1?, 1 9 6 4 , p. 1 3 5 - 1M -
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
10* Ooldberc A• TT* # v# Gibaldi, J.L. Kanig, Increasing Dissolution Rates and Gastrointestinal Absorption of Drug Via Solid solution and Eutectic Mixture II, J. Pharm. Sci., Vol. 55* 1966*- p. 484.
11* Speicer P., Solid Dispersion and Solid Solution Topical in Pharmaceutical Sciences 1983* The 43-rd International Congress of Pharnaceutical Sciences of FIP, Montreux,- Switzerland, 1983, P* 364*
12* Pabinder K., D.J.V/. Grant, Solid Pispersion of Drug in Polyoxyethylene 40 Stearat : Dissolution ■ Rates and Physico-chemical Interaction, J. Pharm* Pharmac., 31* Supplemen, 19791 P* 48P.
13« Pabinder K., D.J.IV. Grant, Eaves T., Comparison of Polyethylene Glycol and Polyoxyethylene Stearat as Excipient for Solid Dispersion System of Griseofulvin and Tolbuta- mid II : Dissolution and Stability Studies, J. Pharm.Ssli Vol. 69, 1980, p. 1321 - 1324.
lif Pabinder K.( D.J.W. ^rant, Eaves T., Comparison of Polyethylene Glycol and Polyoxyethylene Stearat as Excipient for Solid Dispersion System of Griseofulvin and Tolbuta- mid I : Phase Equilibria, J. Pharm. Sci., Vol. 69» 1980 p. 1.318 - 1320.
15* Martind-O.e, The oxtra Pharmacopoeia, 28th Ed., The Pharmaceutical Press, London, 1982, p. 372, 710, 859-
16. Nelson , i?t al, Influence of The Absorption Pate ofTolbutcirdde on The Pate of Decline of Blood Su^nr Levels in Porir 1 r.r:, J. Pharm. Sci. , Vol. 51, -To.6, 1962
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
10. Ooldbcrr "-.TU, Oibnldi, J.L. Kanig, Increasing Dissolution Rates and Gastrointestinal Absorption of Drug Via Solid solution and Eutectic Mixture II, .J. Pharm. Sci.t Vol. 55, 1966w p. 484.
11. Speicer P., Solid Dispersion and Solid Solution Topical in Pharmaceutical Sciences 1983, The 43“rd International Congress of Pharnaceutical Sciences of FIP, Montreux,- fiwitzerland, 1983, P* 364.
12. Pabinder K., D.J.V/. Grant, Solid Dispersion of Drug in Polyoxyethylene 40 Stearat : Dissolution Rates and Physico-chemical Interaction, J. Pharm. Pharmac., 31- Supplemen, 1979, p. 48P.
13. Pabinder K., D.J.W. Grant, Eaves T., Comparison of Polyethylene Glycol and Polyoxyethylene Stearat as Excipient for Solid Dispersion System of Griseofulvin and Tolbuta- mid II Dissolution and Stability Studies, J. Pharm.Soli Vol. 69, 1930, p. 1321 - 1324.
14* Pabinder K., D.J.V/. ^rant, Eaves T., Comparison of Polyethylene Glycol and Polyoxyethylene Stearat as Excipient for Solid Dispersion System of Griseofulvin and Tolbuta- mid I : Phase Equilibria, J. Pharm. Sci., Vol. 69* 1980 p. 1318 - 1320.
15« Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 28th Ed., The Pharmaceutical Press, London, 1982, p. 372, 710, 859-
16. Nelson 'r;., ct al, Influence of The Absorption Pate ofTolbutamide on Tho T'aio of Decline of Blood ou^ar Levels in lorrl ru-i- 1-:, -T. ".ci. , irol. SI, !To.6, 1962
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju
17. Levy 0. Effect of Dosage Form Properties on Therapeutic Efficacy of Tolbutairri da Tablets, Canad. Wed, Ass. J.,- Vol. 90, 19M, p. 97*', 9Y9.
18. l"c Kendry, "dckorton ft. Kancharyl' fl., A Comparative Study of Some brands of Tolbutamida Available in Canada irnad. j eu. Ass. J., Vol. 92, 196b, p. 1106 - 1109.
19- I. artin A.'f:.., Gwarbrik J., Caminarata A, Physical Pharmacy 2-nd edition, Ter. and Febirjer, Philadelphia, 1969 p. 313.
20. James I.F./l'he Current Status of Solid Dispersion, Phaijn. Acta. holv. , Vol. M, 1978, p. b9 - 88.
21. Graeme 'J. Ave^y, rru^ Treatment : Principles and Practice nr clinical Pharmacology and Therapeutic, Sidney Pu- Mishin; Group .Inc., Littleton jv ascachtsatts, 1976, p# 1t>1
22. Samuel u. Jvaron, Jerome B. Lando, Fundamental of Physical Chei. istry, J acmillan Publishing Co. jnc. ££■' Third Avenue Mew York, 1 9'M « p. 't■ 33 - Mb. .
23. i oore Y/.J., Physical Chemistry, Prentice, JEn^lewood Clifs IV'- 3, p. 344 - *Ly.
24. Reirii ;ton’s Iliannaceutical Science, Fifteen edition, Mack !-uhi 3 shin;;; Company, Easton, Pcnsylvania, p.
2b. n. a'-nr.e Indonesia, tfdisi UJ., 3>Y9, Depart omen Kesehat- r.n wcpub I !: .! jioo torij a, Jakarta, hal. MO.
26. i.-r c'o'ii dan tcrapi, Jsdisi IJ., 19*!0, iiagian Jj'armakol o- •-j i-. } orioi'to - n tu , Jakarta, hal. 3t>3♦
2Y. lyarmfikopG Indonesia, . .dl si 11, 1VY2, Departemen Kesehatan Republik Indonesia, yakarta, hal. 48Y.
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI Studi Perbandingan Peningkatan ... Pudji Rahaju