Stabilitas Obat

STABILITAS OBATKelompok 24

FARMASI INDUSTRI

Anggota Kelompok

Melani 260112150048Deden Kurniadi 260112150070Andini Faramitha 260112150076Gia Alysa Faradiba 260112150113Devia Ardhya N. P. 260112150139Muhammad Hilka 260112150156

Pokok Bahasan Stabilitas Obat

Pengantar Stabilitas Obat

Pengujian Stabilitas Obat

Pedoman Uji Stabilitas Obat

Interpretasi Data Stabilitas

Obat

Pengantar

Stabilitas Obat

Definisi

Jenis Stabilitas

Jenis Degradasi

Hal-hal yang

Mempengaruhi

Stabilitas Obat

Definisi Stabilitas

Kemampuan suatu produk untuk bertahan dalam batas yang ditetapkan sepanjang periode penyimpanan dan penggunaan, sifat dan karakteristiknya sama dengan yang dimilikinya pada saat dibuat (Vadas, 2000).

Definition

Re-test Date: The date after which samples of an API should be examined to ensure that material is still in compliance with the spesification and thus suitable for use in the manufacture of given FPP (finished pharmaceutical product).

Shelf life : Expiration dating period, conformance period.

Definition

Primary Batch : A batch of an API or FPP used in a formal stability study, from which stability data are submitted in a registration application for the purpose of establishing a re-test period or shelf life, respectively.

Commitment Batches: Production batches of a drug substance or drug products for which stability studies are completed post approval through a commitment made in the registration application.

Definition

Pilot (scale) batch: A batch of an API or FPP manufactured by a procedure fully representative of and simulating that to be applied to a full production scale batch.

Production (scale) batch: A batch of an API or FPP manufactured at production scale by using production equipment in a production facility as specified in the application.

Definition

Specification-Release : the combination of physical, chemical, biological and microbiological tests and acceptance criteria that determine the suitability of a drug product at the time of its release.

Specification-Shelf life: the combination of physical, chemical, biological and microbiological tests and acceptance criteria that determine the suitability of an API throughout its re-test period or that an FPP should meet throughout its shelf life.

Mass balance: the process of adding together the assay value levels of degradation products to see how closely these add up to 100% of the initial value, with due consideration of the margin of analytical error

Jenis Stabilitas

Stabilitas Fisika

Formulation

Likely physical instability problems

Effects

Oral solutions

1- Loss of flavour 2- Change in taste 3- Presence of off flavours due to interaction with plastic bottle 4- Loss of dye 5- Precipitation 6- discoloration

Change in smell or feel or taste

Stabilitas Fisika

Stabilitas fisik menunjukkan bahwa formulasi sama sekali tidak berubah

selama masa simpan dan tidak mengalami perubahan penampilan,

sifat organoleptik, kekerasan, kerapuhan, ukuran partikel dll

Stabilitas Fisika

Formulation


Effects

Parenteral solutions

1. Discoloration due to photo chemical reaction or oxidation

2. Presence of precipitate due to interaction with container or stopper

3. Presence of “whiskers” 4. Clouds due to:

(i) Chemical changes (ii) The original preparation of a

supersaturated solution

Change in appearance and in bio-availability

Formulation


Effects

Suspensions 1- settling2- caking3- crystal growth

1-Loss of drug content uniformity in different doses from the bottle

2- loss of elegance.

Stabilitas Fisika

Formulation Likely physical instability problems

Effects

Emulsions 1- Creaming

2- coalescence 1- Loss of drug content uniformity in different doses from the bottle

2- loss of elegance

Stabilitas Fisika

Formulation Likely physical instability problems

Effects

Semisolids (Ointments and suppositories)

1. Changes in:a) Particle sizeb) Consistency

2. Caking or coalescence

3. Bleeding

1-Loss of drug content uniformity

2- loss of elegance 3-change in drug release rate.

Stabilitas Fisika

Formulation


Effects

Tablets Change in:a) Disintegration timeb) Dissolution profilec) Hardness d) Appearance (soft

and ugly or become very hard)

Change in drug release

Stabilitas Fisika

Formulation


Effects

Capsules Change in:a) Appearanceb) Dissolutionc) Strength

Change in drug release

Stabilitas Fisika

Stabilitas Kimia

Stabilitas kimia menunjukkan tidak adanya dekomposisi di bagian kimia yang dimasukkan

dalam formulasi seperti obat, bahan pengawet atau bahan pengisi lainnya.

Dekomposisi ini dapat mempengaruhi stabilitas fisik dan kimia dari obat

1- HydrolysisHydrolysis means “splitting by water’’

2- OxidationOxidation of inorganic and organic compounds is explained by a loss of electrons and the loss of a molecule of hydrogen.

3- Photolysismeans: decomposition by light

Mechanisms Of Degradation

Stabilitas Mikrobiologi

Keadaan dimana sediaan bebas dari mikroorganisme atau memenuhi syarat batas mikroorganisme hingga batas waktu tertentu

Stabilitas mikrobiologi diperlukan untuk menjaga dan mempertahankan jumlah serta menekan pertumbuhan mikroorganisme dalam suatu sediaan hingga jangka waktu tertentu yang diinginkan

Sources of Microbial Contamination

Water gram-negative groups: Pseudomonas,Xanthamonas, Flavobacterium

Air Mould spores: Penicillium, AspergillusBacterial spores: Bacillus spp. Yeasts

Raw material

s

Micrococci

Starches Coliforms

Pigments

Salmonella

Stabilitas Farmakologi

Aktivitas senyawa bioaktif disebabkan oleh interaksi antara molekul obat dengan reseptor spesifik dari objek biologis.

Untuk dapat berinteraksi dengan reseptor spesifik dan menimbulkan aktivitas spesifik, senyawa bioaktif harus mempunyai struktur sterik dan distribusi muatan yang spesifik pula.

Dasar dari aktivitas biologis adalah proses-proses kimia yang kompleks mulai dari saat obat diberikan sampai terjadinya respon biologis.

Stabilitas Toksikologi

Stabilitas toksikologi: ukuran yang menunjukan ketahanan suatu senyawa/bahan akan adanya pengaruh kimia, fisika, mikrobiologi, dan farmakologi yang tidak menyebabkan peningkatan toksisitas secara signifikan.

Penggolongan toksikologi: kerja/efek yang tidak diinginkan, keracunan akut pada dosis berlebih, pengujian terhadap toksisitas dan toleransi pada fase praklinik.

Stabilitas Toksikologi

Faktor yang memengaruhi stabilitas toksikologi:

Dosis Bahan penyusun (dapar, pengawet,

antioksidan) Faktor luar (cara pembuatan,

bahan pengemas) Kondisi penyimpanan

Jenis Degradasi

Hidrolisis Oksidasi Isomerasi

Fotolisis/Fotokimia Polimerasi

Faktor yang Mempengaruhi Stabilitas

• Reaksi penguraianKimia

• Perubahan fisikaFisik

• Cemaran mikroorganismeBiologi

Faktor-faktor yang Mempengaruhi Stabilitas Obat

Faktor Lingkungan

TemperaturOksigen

KarbondioksidaCahaya

Kelembaban

Obat atau Eksipien di dalam Sediaan

Ukuran Partikel ObatpH sediaan/lingkungan

Kontaminasi Mikroba

Kontaminasi Logam Tertinggal

Pembersihan dari Wadah



Pengujian Stabilitas

Obat

Pedoman Uji Stabilitas Obat


Pengujian Stabilitas Obat

Pengujian

Stabilitas

Obat

Metode Pengujian

Perubahan

Bermakna pada Uji

Stabilitas

Program Stabilitas On-Going

Analisis Stabilitas pada Zat

Padat

Jenis Metode Pengujian Stabilitas Obat

Metode Pengujian

Stabilitas Obat

Uji Stabilitas Dipercepat

Uji Stabilitas Jangka

Panjang


Produk baru dengan formula baru atau lama yang stabil terhadap suhu tinggi

dan kelembaban rendah.


Obat disimpan pada kondisi ekstrim di suatu lemari uji (climatic chamber), obat dalam kemasan aslinya dipaparkan pada suhu 40 oC ± 2oC dan kelembaban

nisbi 75% ± 5%, kecuali untuk obat yang peka terhadap suhu dilakukan pada suhu ruangan (250C ± 20C) dengan kelembaban nisbi ruangan 60% ± 5%.

Rentang waktu pengujian untuk uji stabilitas dipercepat dilakukan pada bulan 0, 1, 2, 3, dan 6. Biasanya pengujian pada

bulan ke-6 hanya untuk senyawa obat baru.

Pengujian dilakukan pada 3 batch kecuali jika bahan aktif sudah dikenal cukup stabil. Batch harus representatif mewakili proses manufaktur dan dibuat skala pilot atau skala produksi penuh.

Suatu produk dinyatakan stabil jika tidak menunjukan degradasi

bermakna, tidak terjadi perubahan fisika, kimia, mikrobiologi, sifat biologi, dan produk tetap dalam batas spesifikasi release/simpan


Analisis Stabilitas Dipercepat

Tentukan Orde

Reaksi

Harga k pada setiap

suhu dihitung

dari gradien

Harga k diplotkan pada suhu

yang dikehendak

i

Waktu simpan produk

dihitung dari

tetapan laju sesuai

dengan derajat

penguraian.

Uji Stabilitas Jangka Panjang

Berdasarkan pada:

Penyimpanan obat selama jangka waktu dan kondisi

penyimpanan yang tertentu (suhu, cahaya, udara, kelembaban) di dalam lemari atau suhu ruang.

Pengujian dilakukan sampai waktu kadaluarsa produk, dengan pengujian

sbb:

Pengujian dilakukan setiap 3 bulan sekali pada tahun pertama

Pengujian dilakukan setiap 6 bulan sekali pada tahun kedua

Pada tahun ketiga dst pengujian dilakukan setahun sekali



Produk baru dengan formula baru

Produk baru yang peka terhadap suhu ekstrim

Produk baru yang peka terhadap perubahan kelembaban.

1. Ruangan dengan suhu 30±2 oC dan Rh 75±5% untuk menyimpan produk baru dan produk dengan klaim penyimpanan pada suhu kamar

2. Ruangan dengan suhu 25±2 o C dan Rh 75±5% untuk menyimpan produk dengan klaim penyimpanan pada suhu sejuk

3. Ruangan dengan suhu 5±2 o C untuk obat yang peka terhadap suhu

KRITERIA

PENYIMPANAN SAMPEL


Obat dipaparkan pada suhu 25oC ±20C dan kelembaban nisbi 60% ±5%, kecuali untuk obat yang peka terhadap suhu dilakukan pada suhu rendah (50C ± 20C)

Pengujian dengan rentang waktu pengujian pada bulan 0, 3, 9, 12, 18, 24,36, 48, dan 60.Biasanya pengujian dilakukan sampai bulan ke-36, tetapi apabila masih memenuhi syarat pengujian harus diteruskan sampai bulan ke-60.

Pada bulan-bulan tertentu, obat yang disimpan dalam lemari climatic chamber (pada uji stabilitas dipercepat) maupun pada uji stabilitas jangka panjang, akan diuji kualitas fisika, kimia maupun mikrobiologinya.

Data hasil pengujian tersebut akan diolah secara statistika, sampai akhirnya menemukan tanggal kadaluarsa (masa edar) secara kuantitatif, dan tanggal tersebutlah yang akan dijadikan patokan kadaluarsa obat yang nantinya harus dicantumkan dalam kemasan obat.

Perubahan Bermakna pada Uji Stabilitas

Kehilangan 5% potensi dari kadar awal suatu batch

Bila hasil urai lebih besar dari nilai batas spesifikasi

Gagal memenuhi spesifikasi penampilan dan sifat-sifat fisika seperti : warna, pemisahan fase, caking, pengerasan

Produk melewati batas pHnya

Disolusi melewati batas spesifikasi untuk 12 tablet/kapsul


Tujuan :untuk memantau produk selama masa edar dan untuk menentukan bahwa produk tetap, atau dapat diprakirakan akan tetap, memenuhi spesifikasinya selama dijaga dalam kondisi penyimpanan yang tertera pada label.


Program stabilitas on-going hendaklah

diuraikan dalam suatu protokol yang disusun menurut aturan umum yang tertera pada Bab 10 Dokumentasi dan hasilnya diformalisasi dalam suatu laporan.

Peralatan yang digunakan untuk melaksanakan

program stabilitas on-going (antara lain stability

chamber) hendaklah dikualifikasi dan dirawat

menurut aturan umum yang tertera pada Bab 3

Bangunan dan Fasilitas serta Bab 12 Kualifikasi dan

Validasi.


Protokol untuk program stabilitas on-going hendaklah menjangkau akhir masa edar dan

hendaklah meliputi, namun tidak terbatas pada parameter berikut:

• Jumlah bets per kekuatan dan per ukuran bets berbeda, di mana perlu;

• Metode pengujian fisis, kimiawi, mikrobiologis dan biologis yang relevan;

• Kriteria keberterimaan;• Rujukan metode pengujian;• Uraian sistem tutup wadah;• Interval pengujian (titik waktu);• Uraian kondisi penyimpanan (hendaklah menggunakan

kondisi menurut standar ICH untuk pengujian jangka panjang yang konsisten dengan penandaan produk); dan

• Parameter lain yang berlaku spesifik bagi produk.

Protokol untuk program stabilitas on-going dapat berbeda dengan protokol

untuk studi stabilitas jangka panjang awal yang diajukan dalam dokumen izin edar.

Jumlah bets dan frekuensi pengujian

hendaklah memberikan data yang cukup jumlahnya untuk memungkinkan

melakukan analisis tren.

Untuk produk di mana pemantauan stabilitas on-going akan memerlukan

pengujian yang menggunakan hewan dan tidak tersedia alternatif yang sesuai, teknik yang

tervalidasi tersedia, frekuensi pengujian dapat

mempertimbangkan pendekatan risiko –

manfaat.

Prinsip desain bracketing dan matrixing

dapat diterapkan jika dijustifikasi dalam

protokol secara ilmiah.


Hasil studi stabilitas on-going hendaklah dapat diakses oleh personil kunci dan, terutama, kepala bagian pemastian mutu.

Apabila studi stabilitas on-going diselenggarakan pada lokasi di luar lokasi pembuatan produk ruahan atau produk akhir, hendaklah tersedia persetujuan tertulis antara kedua pihak.

Hasil studi stabilitas on-going hendaklah tersedia di lokasi pembuatan untuk diperiksa oleh Badan POM.

HULS atau tren atipikal yang signifikan hendaklah diselidiki.

Suatu rangkuman dari seluruh data yang dihasilkan, termasuk semua kesimpulan dari program, hendaklah dibuat tertulis dan disimpan (harus selalu siap untuk ditinjau secara berkala).


ANALISIS STABILITAS PADA SEDIAAN PADAT

TEKNIK DSC

Differential Scanning Calorimetry (DSC) digunakan untuk mengukur suhu dan aliran panas yang diasosiasi melalui bahan/material sebagai fungsi waktu dan suhu dalam tekanan terkendali.

Pengukuran ini dilakukan secara kualitatif dan kuantitatif berdasarkan perubahan sifat fisika dan kimia, termasuk proses edometrik atau eksometrik; atau perubahan kapasitas panas.

Konvensional DSC

A “linear” heating profile even for

isothermal methods

1TEKNIK DSC

DSC dapat mengukur:1. Transisi gelas2. Titik leleh dan titik didih3. Waktu dan suhu kristalisasi4. Fusi dan reaksi panas5. Laju dan derajat pemulihan6. Kemurnian7. Rekasi kinetika

1TEKNIK DSC

DSC Themogram

1TEKNIK DSC

Contoh DSC-PET

1TEKNIK DSC

Pengaruh Massa Sampel

1TEKNIK DSC

Efek Laju Pemanasan dalam Suhu Leleh Indium

1TEKNIK DSC

Sumber utama kesalahan dalam teknik DSC, yaitu:

1. Kalibrasi2. Kontaminasi3. Preparasi sampel: dalam memasukkan

sampel dalam pan4. Residual solven dan kelembaban5. Thermal lag6. Kesalahan dalam proses

1TEKNIK DSC

Contoh

1TEKNIK DSC

2TEKNIK X-RAY

Transfer momentum melalui energi konstan, dimana incident ʎ= diffracted ʎ

diffraction = elastic scattering

Aplikasi difraksi powder pada X-Ray, yaitu:

-Identifikasi bahan/ phases-Menentukan struktur detail-Evaluasi order dan disorder pada struktur-Fase transisi (distorsi struktural atau rekonstruksi)-Reaksi kimia-Hubungan struktur dengan sifatnya

• Difaktogram powder X-Ray sesuai dengan database

• Data kristalografik jika tersedia (misalnya struktur detail dari ICSD)

• Analisis semi-kuantitatif

2TEKNIK X-RAY

D

S

A

M

Position [°2Theta]

20 30 40 50 60

Counts

0

2500

10000

group-1_1

Routine Powder X-ray Diffraction:

2TEKNIK X-RAY

Perbandingan difaktogram X-Ray dari asam asetat dengan endapan yang mengandung buffer asetat

2TEKNIK X-RAY

Perbandingan difaktogram X-Ray dari kristal dan amorf

3IR- Spectrofotometry




Obat

Pedoman Uji

Stabilitas Obat


Pedoman Uji

Stabilitas Obat

ICH CPOB

Prinsip pengujian stabilitas berdasarkanpedoman ICH, yaitu : Memberikan bukti tentang kualitas

bahan obat atau produk obat berdasarkan pengaruh faktor lingkungan (suhu, kelembaban, dan cahaya).

Membangun masa tes ulang (bahan obat ) atau umur simpan (produk obat) dan kondisi penyimpanan yang disarankan.

Pedoman Uji Stabilitas – ICH (International Conference on Harmonization)

Kode dalam ICH

KODE PANDUAN FINALISASI ICHQ1A Stability testing of

a new drug substance and

product

Oktober 1993

Q1B photostability testing of a new

drug substance and product

November 1996

Q1C Stability testing for new dosage form

November 1996

Q1D Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing

of New Drug Substances and

Products

-

Q1E Evaluation of Stability Data

-

Q1F Stability Data Package for Registration

Applications in Climatic Zones III

and IV

-

Q5C Stability of biotechnological / Biological product

November 1996

Kode QIA

Kode QIB

Kode QIC

Kode Q5C

Kode Q1A

Merupakan uji stabilitas senyawa obat dan produk obat, meliputi :

• Stress Testing• Selection of Batches• Container Closure

System• Spesification• Testing Frequency• Storage Conditions• Stability Commitment• Evaluation• Statements/Labeling

Stress Testing

Dilakukan pada satu batch bahan obat, yang meliputi: pengaruh suhu kelembaban oksidasi dan fotolisis dari senyawa obat

Ruang lingkup membantu mengidentifikasi produk hasil degradasi serta mengetahui jalur degradasi dan stabilitas intrinsik molekul.

Selection of Batches

Data dari pengujian stabilitas harus didukung setidaknya dengan 3 batch utama dari senyawa obat.

Container Closure System

Studi stabilitas harus dilakukan pada zat obat yang dikemas dalam sistem penutupan wadah yang sama atau mensimulasikan pengusulan kemasan untuk penyimpanan dan distribusi.

Spesifikasi

Merupakan daftar tes, yang mengacu pada prosedur analitis, dan kriteria penerimaan yang diusulkan.

Studi stabilitas harus mencakup pengujian zat obat yang rentan terhadap perubahan selama penyimpanan dan cenderung mempengaruhi kualitas, keamanan, dan/ atau khasiat.

Pengujian sebaiknya mencakup sifat fisika, kimia, biologi, dan mikrobiologi.

Testing Frequency

Untuk bahan obat yang diajukan periode re-test minimal 12 bulan, frekuensi pengujian jangka panjang biasanya selama 3 bulan pada tahun pertama, setiap 6 bulan pada tahun kedua, dan setiap tahunnya melalui pengusulan periode re-test.

Pada kondisi penyimpanan dipercepat, minimal 3 titik waktu (misal 0, 3, 6 bulan) dari 6 bulan studi yang dianjurkan.

Kondisi penyimpanan intermediet merupakan perubahan yang signifikan pada kondisi penyimpanan dipercepat, minimal 4 titik waktu (misal 0, 6, 9, 12 bulan) dari 12 bulan studi yang dianjurkan.

Storage Conditions

Dapat meliputi stabilitas termal, dan jika memungkinkan sensitivitas terhadap kelembaban.

Kondisi penyimpanan dan lamanya studi yang dipilih harus mencakup penyimpanan, pengiriman, dan penggunaan selanjutnya.

Pengujian jangka panjang harus mencakup minimal 12 bulan pada setidaknya 3 batch utama pada saat penyerahan dan dilanjutkan untuk jangka waktu yang cukup untuk menutupi periode re-test yang diusulkan

Kondisi Penyimpanan Senyawa Obat Secara Umum

Studi Kondisi Penyimpanan

Jangka Waktu Minimum

Jangka panjang

25°C ± 2°C/60% RH ± 5% RH

or 30°C ± 2°C/65% RH

± 5% RH

12 bulan

Intermediet 30°C ± 2°C/65% RH ± 5% RH

6 bulan

Dipercepat 40°C ± 2°C/75% RH ± 5% RH

6 bulan

Penyimpanan Senyawa Obat Dalam Refrigerator dan Freezer

Studi Kondisi penyimpanan

Minimum periode waktu

Jangka panjang

5°C ± 3°C 12 bulan

Dipercepat 25°C ± 2°C/60% RH ± 5% RH

6 bulan

Studi Kondisi penyimpanan

Minimum periode waktu

Jangka panjang - 20°C ± 5°C 12 bulan

Stability Commitment

Ketika data stabilitas jangka panjang yang tersedia pada batch primer tidak mencakup periode re-test yang diusulkan diberikan pada saat persetujuan, komitmen stabilitas harus dilakukan untuk melanjutkan studi stabilitas pasca persetujuan untuk menetapkan masa re-test.

Dimana penyerahan meliputi data stabilitas jangka panjang pada tiga batch produksi yang meliputi periode ulang tes yang diusulkan. Jika tidak, salah satu komitmen berikut harus dibuat:

Jika pengajuan termasuk data dari studi stabilitas disetidaknya tiga batch produksi, komitmen harus dilakukan untuk melanjutkan studi ini melalui periode re-test yang diusulkan.

Jika pengajuan termasuk data dari studi stabilitas kurang dari tiga batch produksi, komitmen harus dilakukan untuk melanjutkan studi ini melalui periode re-test yang diusulkan dan untuk menempatkan batch produksi tambahan, untuk total setidaknya tiga, pada panjang studi stabilitas jangka panjang melalui periode re-test yang diusulkan.

Jika pengajuan tidak termasuk data stabilitas di batch produksi, komitmen harus dilakukan untuk menempatkan tiga batch produksi pada studi stabilitas jangka panjang melalui periode re-test yang diusulkan.

Stability Commitment

Statements/Labeling

Disesuaikan berdasarkan pernyataan dalam wadah penyimpanan harus sesuai persyaratan label yang ditetapkan regional tertentu, evaluasi stabilitas zat aktif, petunjuk yang jelas dan spesifik dan istilah seperti “simpan di suhu ruangan” sebaiknya dihindari.

Kode QIA

Kode QIB

Kode QIC

Kode Q5C

Kode Q1B

Dilakukan untuk : Pengujian bahan berkhasiat. Pengujian produk formulasi di luar

kemasan langsung. Pengujian sediaan jadi dalam

kemasan langsung jika ada gejala fotostabilitas.

Pengujian sediaan jadi dalam kemasan yang akan dipanaskan.

Kode QIA

Kode QIB

Kode QIC

Kode Q5C

Kode Q1C

Pengujian yang dilakukan untuk bentuk sediaan-sediaan baru. Dikatakan bentuk sediaan baru apabila :

Zat aktif yang sama Bentuk sediaan baru tetapi rute

pemberiannya sama Rute administrasi yang berbeda

Kode QIA

Kode QIB

Kode QIC

Kode Q5C

Kode Q5C

Kode Q5C digunakan untuk pengujian stabilitas yang termasuk kategori produk-produk biologi atau biotechnology, seperti:

Substansi biologis merupakan senyawa kompleks Struktur primer: urutan asam amino dari rantai

polipeptida Struktur sekunder: ikatan-ikatan a-helix, b-sheet yang

distabilkan oleh ikatan hidrogen Struktur tersier: struktur 3 dimensi dari molekul

tunggal yang terlipat kedalam bentuk globular, dan distabilkan oleh interaksi hidrofobik yang tak spesifik (jembatan garam, ikatan hidrogen, ikatan disulfida)

Kuarterner: tersusun atas beberapa rantai polipeptida : interaksi non kovalen ikatan disulfida

Pemilihan bets untuk proses pengesahan data stabiliitas senyawa obat:

1. Sekurang-kurangnya tiga bets yang mewakili dari skala pembuatan produksi.

2. Data-data representatif, diantaranya: Perwakilan dari kualitas dari bets yang digunakan pada

pengujian pre-klinik dan klinik. Perwakilan dari proses pembuatan dan kondisi

penyimpanan. Perwakilan dari proses penyimpanan.3. klaim terhadap waktu penyimpanan Jika >6 bulan : jumlah data minimal 6 bulan sejak waktu

pengajuan. Jika <6 bulan : pengajuan data didiskusikan berdasarkan

kasus demi kasus.

Pemilihan Bets

Stability Protocol Testing Requirement

Kondisi Penyimpanan

Kondisi penyimpanan untuk pengujian stabilitas yang termasuk kode Q5C adalah sebagai berikut :

Zona Iklim

Dalam panduan berdasarkan ICH (International Conference on Harmonization), pembagian zona iklim sangat penting untuk menentukan produk yang akan dibuat tersebut aman terhadap iklim yang ada di berbagai negara.

Pembagian Zona Iklim

Studi Stabilitas Obat Berdasarkan Pedoman CPOB

(Edisi 2006)


(Pedoman CPOB 2012)

Pedoman Uji Stabilitas - CPOB

Program uji stabilitas hendaklah dirancang untuk :

1. Menilai karakteristik stabilitas obat.

2. Menentukan kondisi penyimpanan yang sesuai serta tanggal kadaluarsa.


Program yang harus dipatuhi, antara lain:

• Jumlah sampel dan interval pengujian berdasarkan kriteria statistis untuk tiap atribut yang diperiksa untuk memastikan estimasi stabilitas

• Kondisi penyimpanan• Metode pengujian yang dapat diandalkan, bermakna

dan spesifik• Pengujian produk dalam bentuk kemasan yang sama

dengan yang diedarkan• Pengujian produk untuk rekonstitusi, dilakukan

sebelum dan sesudah rekonstitusi


Studi Stabilit

as

Produk baru

Kemasan baru yaitu yang berbeda dari standar yang telah ditetapkanPerubahan formula, metode pengolahan atau sumber/pembuat bahan awal dan bahan pengemas primerProduk yang beredar

Bets yang diluluskan dengan pengecualian (bets yang sifatnya berbeda dari standar atau bets yang diolah ulang)


Uji stabilitas produk

beredar :

Hendaklah dilakukan

minimal 1 bets dalam 1 tahun

Penyimpanan sampel dilakukan pada suhu kamar atau suhu yang

dipersyaratkan dan hendaklah dimonitor

Periode pemeriksaan: 12,

24, 36 bulan atau sampai dengan masa

kadaluarsa tercapai.

Parameter pengujian (ASEAN

Guideline on Stability of Drug

Product dan guideline)

Pedoman Uji Stabilitas-CPOB




Obat

Pedoman Uji Stabilitas

Obat

Interpretasi Data Stabilita

s

“Pengujian Stabilitas Sediaan Antiacne Berbahan Baku Aktif Nanopartikel Kitosan/Ekstrak Manggis – Pegagan” (Rismana, E., 2013)

Sampel uji : 2 batch dan dikemas pada tube dengan berat sekitar 30–32 gram

Pengujian stabilitas dilakukan dalam 2 kondisi yakni uji stabilitas dipercepat pada kondisi suhu 40°C/RH75% selama 3 bulan dan uji stabilitas diperpanjang pada suhu kamar selama 6 bulan.

Contoh Data Pengujian Stabilitas Mikrobiologi,

Fisika dan Kimia

Hasil Uji Stabilitas Mikrobiologi

Hasil Uji Stabilitas Mikrobiologi

Berdasarkan data tersebut, setelah penyimpanan pada suhu kamar dan 12 minggu pada suhu 40˚C/RH 75% sediaan masih mempunyai aktivitas penghambatan terhadap Propionibacterium acnes.

Hasil Uji Stabilitas Fisika & Kimia

Penurunan Beratpada batch 1 dan 2 sebesar 0,05–2,21%

batch 1 yang disimpan pada suhu kamar dan suhu dipercepat terjadi penurunan batch 2 viskositas relatif stabil besarnya viskositas berkisar antara 4.500– 6.500

tidak ada penurunan yang signifikan, artinya sediaan stabil dan tidak terjadi perubahan kimia dalam bahan–bahan kimia pada sediaan yang memungkinkan terjadinya perubahan pH.

Hasil Uji Stabilitas Kadar

Adanya kandungan senyawa total fenol setelah penyimpanan pada suhu kamar dan suhu dipercepat selama pengujian, menunjukkan bahwa sediaan stabil secara sifat kimia.

Pengaruh Suhu terhadap Stabilitas serta Penetapan Kadar Tablet

Furosemida dengan Spektrofotometer Uv-Vis

MetodeSampel Furosemida 40 mg ”X,Y,Z” dtimbang 200 mg dari 20 tablet yang memenuhi keseragaman bobot dan telah digerus homogen

Dilarutkan dalam 300 mL NaOH 0,1 N sambil dikocok selama 10 menit

Ditambahkan NaOH 0,1 N secukupnya hingga 500 mL, saring

Dipipet 5 mL filtrat, ditambahkan NaOH 0,1 N secukupnya hinga 500 mL.

Sampel ditetapkan kadar pada suhu kamar dan dipanaskan dengan suhu ekstrim 40°C, 50°C dan 60°C dengan periode waktu 60 menit,120 menit, dan 180 menit. Hitung absorbansi furosemid.

Hasil Pengamatan

Pembahasan

Berdasarkan hasil yang didapat, kadar furosemida akan berkurang dengan diberi perlakuan suhu yang tinggi dengan waktu yang lama.

Sampel A dan C pada suhu 50°C tidak masuk dalam range kadar yang ditetapkan 90%-110%.

Sampel B pada suhu 50°C per menit sampai 60°C sudah tidak masuk dalam range kadar yang ditetapkan yaitu 90% - 110%.

Cara Memperbaiki Stabilitas

Hidrolisis

Oksidasi

Isomerasi

Fotolisis

Formulasi obat pada pH stabilitas optimum

Penambahan pelarut non air Mengontrol kadar air

Obat dibuat dalam bentuk sediaan solid(padat)

Hidrolisis

Dengan mengeluarkan molekul oksigen dan logam-logam katalis dari sediaan juga dengan menambahkan larutan dapar sampai pH tertentu,menurunkan suhu penyimpanan dan penambahan senyawa antioksidan kedalam sediaan.

Zat antioksidan biasanya lebih cepat teroksidasi

Oksidasi

Gunakan bentuk yang aktifnya Cari pH stabilitas maksimum Jenis buffer yang digunakan Kekuatan ion, gunakan zat-zat yang

mudah terion. Pelarut Penyimpanan

Isomerasi

Faktor formulasi, yaitu: sifat-sifat molekul obat itu sendiri, pelarut yang digunakan, pH sediaan, jenis larutan buffer yang digunakan, zat tambahan.

FaktorPenyimpanan: sumber radiasi, waktu, intensitas penyinaran, suhu, kemasan.

Fotolisis

Kiat Memperoleh Data yang Handal

Dokumentasi yang valid; Tidak hanya stabilitas kimia saja,

tetapi juga fisik, biologi, mikrobiologi dll;

Jumlah sampel uji harus dilebihkan untuk mengantisipasi jika ada kegagalan;

Dibutuhkan climate chamber yang baik.

DAFTAR PUSTAKA

Budiman, A. 2011. Stabilitas Obat. Available at http://blogs.unpad.ac.id/arifbudiman/files/2011/05/farmasi-fisik-stabilitas.pdf. [Diakses tanggal 1 Oktober 2015].

Kepala Badan Pengawas Obat Dan Makanan Republik Indonesia Nomor Hk.03.1.33.12.12.8195. 2012. Penerapan Pedoman Cara Pembuatan Obat Yang Baik.

Stability Testing Of Active Substances And Pharmaceutical Products. Vadas, E.B. 2010. Stability of Pharmaceutical

Products. dalam Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Volume 1. Editor: Alfonso Gennaro. London: Lippincott Williams & Wilkins.

Voigt, R. 1995. Buku Pedoman Teknologi Farmasi. Yogyakarta: UGM Press. Hal. 610,616.

http://blogs.unpad.ac.id/arifbudiman/files/2011/05/farmasi-fisik-stabilitas.pdf

http://blogs.unpad.ac.id/arifbudiman/files/2011/05/farmasi-fisik-stabilitas.pdf

Stabilitas Obat

Documents

Transcript of Stabilitas Obat