Kelompok obat yang dibicarakan di sini secara luas dikenal sebagai antidepresan. Obat ini, bersama dengan obat trisiklik dan tetrasiklik dan inhibitor monoamin oksidase (MAOI), sering dianggap obat antidepresan malzor. Walaupun gangguan depresif pada awalnya menrpakan indikasi untuk obat, obat juga efektif untuk berbagai macam gangguan, termasuk gangguan makan, gangguan panik, gangguan obsesif-kompulsif, dan gangguan kepribadian ambang. Dengan demikian, terdapat kekeliruan menamakannya obat antidepresan. Dalam buku teks ini obat dinamakan inhibitor ambilan kembali (reuptake) spesifik setonin (SSRI) karena obat memiliki sifat farmakodinamik di mana mereka adalah inhibitor spesifik pada ambilan kembali serotonin oleh neuron prasinaptik. Fluoxetine, SSRI pertama yang diperkenalkan untuk pemakaian'klinis di Amerika Serikat pada tahun 1988, ditemukan pada awal tahtn 7970-an. Sekarang, tiga SSRI tersedia di Amerika Serikat dan disetujui untuk terapi depresi: fluoxetine (Prozac), paroxetine (Paxil), dan sertraline (Zoloft). SSRI keempat, fluvoxamine, kemungkinan disetujui oleh Food and Drug Administration (FDA) tidak lama lagi. Baik fluvoxamine dan SSRI kelima, citalopram, memiliki pemakaian klinis yang luas di Eropa. Clomipramine (Anafranil) adalah obat lain yang spesifik dalam kerjanya sebagai suatu inhibitor ambilan kembali serotonin, tetapi, karena kemiripan strukturalnya dengan obat trisiklik yang digunakan untuk mengobati depresi, obat ini diklasifikasikan bersama dengan obat trisiklik dan tetrasiklik (antidepresan). SSRI secara dramatic telah mengubah pendekatan terapi untuk depresi karena mereka adalah sama efektifnya dengan antidepresan yang lama dan disertai dengan sifat efek samping yang pada umumnya lebih menyenangkan. Sejak diperkenalk an pada tahun 1 9 8 8, fluoxetine telah menjadi antidepresan yang paling banyak diresepkan di Amerika Serikat.

KERJA FARMAKOLOGISFarmakokinetikPerbedaan utama antara SSRI yang tersedia terletak terutama pada sifat farmakokinetiknya, teurtama waktu paruhnya. Fluoxetine memiliki waktu paruh yang terpanjang, 2-3 hari; metabolit aktifnya memiliki waktu paruh 7-9 hari. Waktu paruh SSRI lain adalah jauh lebih pendek, kira-kira 20 jam, dan SSRI tersebut tidak memiliki metabolit aktif yang penting. Semua SSRI diabsorpsi baik setelah pemberian oral dan memiliki efek puncaknya dalam rentang 4-8 jam. Semua SSRI dimetabolisme oleh hati. Paroxetine dan fluoxetine dimetabolisme di hati oleh P450 IID6, suatu subtipe enzimyang spesifik, yang menyatakan bahwa klinisi harus berhati-hati dalam pemberian bersama obat lain yang juga dimetabolisme oleh P450 IID6. Pada umumnya, makanan tidak memiliki efek yang besar pada absorpsi SSRI; pada kenyataannya,pemberian SSRI dengan makanan sering menurunkan insidensi gejala mual dan diare yang sering berhubungan dengan pemakaian SSRI.

FarmakodinamikSSRI memiliki dua ciri yang sama: Pertama, mereka memiliki aktivitas spesifik dalam hal inhibisi ambilan kembali serotonin tanpa efek pada ambilan kembali norepinefrin dan dopamin. Walaupun senyawa yang tersedia adalah berbeda dalam potensi spesifiknya (Tabel 33 .3.22-2), perbedaan tersebut tidak menyebabkan perbedaan klinis yang berarti. Kedua, SSRI pada intinya tidak memiliki sama sekali aktivitas agonis dan antagonis pada tiap reseptor neurotransmiter. Tidak adanya aktivitas tas pada reseptor antikolinergik, antihistaminergik, dan anti-adrenergik-cr, adalah dasar farmakologis untuk rendahnya insidensi efek samping yang terlihat pada pemberian SSRI.EFEK PADA ORGAN DAN SISTEM SPESIFIKSelain efeknya pada sistem saraf pusat, SSRI memiliki efek minimalpada organ dan sistem lain. Secara khusus, SSRI memiliki efek minimal pada tekanan darah dan fungsi jantung, seperti yang dicerminkan oleh elektrokardiogram. Sistem utama yang terpengaruh oleh SSRI adalah saluran gastrointestinal, dan gejalamual, anoreksia, dan diare sering ditemukan pada pemberian SSRI. Penurunan berat badan juga telah dilaporkan berhubungan dengan fluoxetine.

PERHATIAN DAN REAKSI MERUGIKANFluoxetineKarena fluoxetine adalah yang paling lama tersedia dan telah digunakan pada sebagian besar pasien, data yang tersedia tentang efek sampingnya adalah yang paling lengkap di antara SSRI' SiAt efet sarnping fluoxetine menunjukkan bahwa ia adalah obat yang ditoleransi dengan baik' Efek merugikan yang paling sering dari fluoxetine melibatkan sistem sarafpusat dan sistem gastrointestinal (Tabe1 33.322-3),, Efek sistem saraf, ptrsat yang paling sering adalah nyeri kepala ketegangan'i**o*oiu, mengantuk" dan kecernasan. Kejang tetrah dilapor,kan pada A,2 persen dari semua pasien yang diobati dengan obat, stratu insidensi yang sebanding dengan insidensi yang dilaporkan dengan antidepresan lain. Keluhan gastrointestinal yang paling sering adalah mual, diare, anoreksia, dan dispepsia. Data r,nenyatakan bahwa mual adalah berhubungan dengan dosis dan mer,upakan suatu efek menrrgikan di mana pasien tarnpaknya mengembangkan toleransi. Efek rnerug'ikan lainnya melibatkan fungsi seksual dan kulit. Anorgasrnia, ejakutasi terlarnbat, dan impofensi tarnpaknya lnempengaruhi sekurangnya 5 persen dari semua pasien yang,diobati' Efek samping seksual tersebut mtrngkin berespons terhadap yohimbine (Yocon) atau cyproheptadine (Periactin): Berbagai jenis ruam kulit dapat tampak pada kira-kira 4 persen dari semua pasien; pada sub-kelompok kecil pasien tersebut, reaksi alergi mungkin menyeluruh dan melibatkan sistem, pulmonal, yang menyebabkan kerusakan fibrotik dan sesak napas yang j,arang. Terapi fluoxetine rnungkin harus dihentikan pada pasien dengan ruam yang berhubungan dengan obat' Fluoxetine disertai dengan penurunan konsentrasi glukosa; dengan demikian, pasien diabetik harus dimonitor dongan cermat dalarn hal kemungkinannya meflnrunkan dosis obat hipoglikenrik' Kasus yangjarang tentang hiponatremia yang berhubtrngan dengan fluoxetine teXah diternukan pada pasien yang diobati dengan diuretic y'ang juga kekurangan air. Fluoxetine, dibandingkan dengan antidepresan non-SSR[, adatrah obat yang aman kalau digunakan dalam overdosis. Hanya satu laporan telah menyebutkan overdosis letal fluoxetine yang digunakan sendiri dan hanya sejumlah kecil overdosis letal jika fluoxetine digunakan bersama obat lain. Gejala overdosis adalah agitasi, kegelisahan, insornnia, tremor, mual, rnuntah' takikardia, dan kejang. Klinisi harus' rnernastikan apakah ada obat lain digunakan bersama fluoxetine. Langkah pertama dalam terapi overdosis adalah lavase lambung dan emesis. Fada akhir tahun 1980-an suatu laporan yang dipublikasikan secaf,a luas mengarahkan suatu hubungan antara pemberian fluoxetine dan tindakan kekerasan, termasuk b'unuh diri, tetapi banyak tinjauan selanjubrya jelas mernbuktikan tidak adanya peningkatan kemungkinan hubungan tersebut pada fluoxetine, Telapi, beberapa pasien menjadi aenras dan teragitasi, harnpir dalarn gaya yang mirip akathisia, jika diberikan fluoxetine; dan tarnpaknya gej:ala tersebut pada pasienyang baru saja mencoba bunuh diri dapat rnemperberat keseriusan gagasan bunuh diri. Karena banyaknya pasien yang menggunakan fluoxetine, dimungkinkan untuk menyatakan bahwa jumlah cacat lahir dan komplikasi kelahiran jika ibu menggunakan fluoxetine selama kehamilan adalah tidak berbeda secara bermakna dengan yang ditemukan jika ibu tidak menggunakan flr.roxetine selama keharnilan. Namun demikian, pedornan umum unhrk menghindari semua obat selama kehamilan harus diikuti kecuali terdapat alasan untuk mengobati wanita hamil dengan obat antidepresan. Fluoxetine diekskresi dalam air susu; dengan demikian, ibu menyusui tidak boleh menggunakan fluoxetine. Fluoxetine juga harus digunakan dengan berhati-hati oleh pasien dengan penyakit hati.

SSRI LainEfek merugikan yang berhubungan dengan SSRI lain adalah serupa dengan yang ditemukan padafluoxetine (Tabel 33 .3 .22-4), walaupun kenyataan bahwa obat lain yang telah diberikan kepada pasien yang lebih sedikit meningkatkan kemungkinan bahwa beberapa gfek merugikan tidak sepenuhnya dikenali. Data tentang paroxetine, sertraline, dan fluvoxamine adalah terlalu terbatassaat ini untuk membedakannya dari fluoxetine, walaupun pemakaiannya pada pasien yang sakit medis harus dilakukan dengan pengertian bahwa senyawa baru tersebut merniliki penggunaan klinis yang relatif terbatas.

INTERAKSI OBATKlinisi harus mengetahui tentang sejumlah interaksi obat yang potensial dengan SSRI (Tabel 33.3.22-5). Tidak ada SSRI yang {apat diberikan dengan l-trytophan atau inhibitor monoarnin oksidase (MAOI) karena kemungkinan rnenginduksi sindrom serotonin yang kemungkinan mematikan. Fluoxetine dapat diberikan dengan obat trisiklik, tetapi klinisi harus menggunakan obat trisiklik dosis rendah. Kemungkinan interaksi obat yang bermakna telah dijelaskan untuk fluoxetine dengan benzodiazepin, antipsikotik, dan lithium @skalith). Fluoxetine tidak merniliki interaksi dengan warfarin (Coumadin), tolbutamide (Orinase), atau chlorthiazide (Diuril). Data interaksi obat pada sertraline mendukung sifat yang pada umurnnya sama, walaupun sertraline tidak berinteraksi dengan enzim hati P+soIID5. Paroxetine memiliki risiko yang lebih tinggi untuk interaksi obat dibandingkan fluoxetine atau sertraline karena jalur metaboliknya melalui enzim hati P+soIID6. Cimetidine (Tagamet) dapat meningkatkan konsentrasi paroxetine, dan phenobarbital (Luminal) dan phenytoin (Dilantin) dapat menurunkan konsentrasi paroxetine. Pemberian bersama paroxetine dengan antidepresan lain dan obat antiaritmik harus dilakukan dengan berhati-hati.

PERHATIAN DAN REAKSI SAMPINGTiga perempat orang tidak memiliki efek samping pada dosis awal SSRI yang rendah, dan dosis dapat ditingkatkan relative cepat (dengan peningkatan setiap 1 sampai 2 minggu) pada kelompok ini. Seperempat sisanya, sebagian besar efek sampingnya SSRI muncul dalam 1 hingga 2 minggu pertama, dan umumnya menghilang atau pulih spontan jika obat diteruskan dengan dosis yang sama. Meskipun demikian, 10-15% orang tidak akan mampu mentoleransi bahakan dosis SSRI tetentu yang rendah dan dapat berhenti mengkonsumsi obat tersebut setelah hanya beberapa dosis. Satu pendekatan untuk orang yang seperti ini adalah dengan membagi dosis selama seminggu, dengan satu dosis setiap 2,3, atau 4 hari. Beberapa orang dapat menoleransi SSRI yang berbeda atau golongan lain antidepresan, seperti obat trisiklik atau salah satu agen yang lebih baru. Beberapa orang tampak tidak mampu menoleransi bahkan dosis obat antidepresan yang sangat kecil.Karena terdapat kemungkinan yang tidak menguntungkan bahwa efek samping dapat mengurangi kepatuhan, beberapa klinisi memberikan dosis kecil selama 3 hingga 6 minggu pertama terapi dan kemudian meningkatnya secara bertahap saat keuntungan terapeutik terlihat. Karena waktu paruh SSRI yang panjang, terutama fluoxetine, dan bahkan waktu lebih lama yang diperlukan untuk mndapatkan kentungan penuh dosis tertentu yang harus diperhitungkan, peningkatan dosis secara tajam harus dihindari. Contohnya, dosis terendah dapat memberikan keuntungan lebih dari 90% keuntungan dari dosis tertinggi, jika waktu mencukupi. Pada sisi lain, efek samping sangat bergantung dosis dan dapat diramalkan, serta meningkatkan dosis terlalu cepat dapat mencetuskan respons aversif pada orang yang sensitive.Disfungsi SeksualInhibisi seksual merupakan efek samping SSRI yang paling lazim ditemukan dengan insiden antara 50 dan 80%. Semua SSRI tampak sama besar kemungkinannya untuk menimbulkan disfungsi seksual. Keluhan yang paling lazim adalah hambatan orgasme dan menurunnya libido, yang bergantung dosis. Tidak seperti sebagian besar efek samping SSRI lain, inhibisi seksual tidak pulih pada minggu-minggu pertama penggunaan tetapi biasanya berlanjut selama obat dikonsumsi.Terapi untuk disfungsi seksual yang ditimbulkan oleh SSRI mencakup pengurangan dosis dan mengganti ke obat yang kurang menimbulkan disfungsi seksual, seperti bupropion, obat tertentu seperti Yohimbine (Yocon), cyproheptadine (Periactin), atau agonis reseptor dopamine, dan mengantagonis efek samping seksual.Laporan menjelaskan keberhasilan terapi pada disfungsi seksual yang ditimbulkan SSRI dengan sildenafil (Viagra). Belum jelas mengapa sildenafil, yang bekerja pada fase eksitasi siklus seksual, dapat melawan inhibisi fase orgasme akibat SSRI. Mungkin, dorongan positif eksitasi seksual yang kuat akibat sildenafil memungkinkan keadaan mental lebih konduktif untuk mendapatkan orgasme. Amphetamine 5 mg juga dilaporkan memulihkan anorgasmia. Injeksi alprostadil (Caverject) juga efektif.Efek samping pada GastrointestinalSemua SSRI dapat menimbulkan efek samping pada gastrointestinal. Keluhan gastrointestinal yang paling lazim adalah mual, diare, anoreksia, muntah, dan dyspepsia. Data menunjukkan bahwa mual dan diare terkait dosis dan bersifat singkat, biasanya pulih dalam beberapa minggu. Anoreksia paling lazim terjadi akibat flouxetine, tetapi beberapa orang bertambah berat badannya saat mengkonsumsi flouxetine. Hilangnya nafsu makan yang ditimbulkan oleh flouxatine serta turunnya berat badan dimulai segera setelah obat dikonsumsi dan memuncak pada 20 minggu, setelahnya berat badan sering kembali ke awal.Berat badan bertambah. Meskipun sebagian besar pasien awalnya mengalamim penurunan berat badan, hingga sepertiga orang yang megkonsumsi SSRI akan bertambah berat badannya, kadang-kadang lebih dari 10 kg. Paroxetine memiliki aktivitas antikolinergik dan merupakan SSRI yang paling sering menyebabkan penambahan berat badan. Pada beberapa kasus, penambahan berat badan terjadi akibat penggunaan obat itu sendiri atau meningkatnya nafsu makan akibat mood yang lebih baik.Sakit kepala. Insiden sakit kepala pada terapi dengan SSRi sebesar 18-20%, hanya 1% lebih tinggi dibandingkan dengan angka placebo. Fluoxetine adalah yang paling cenderung menyebabkan sakit kepala. Sebaliknya, semua SSRI merupakan profilaksis yang efektif melawan migraine dan sakit kepala tipe tension pada banyak orang.

Efek samping pada Sistem Saraf PusatAnsietas. Fluoxetine adalah SSRI yang paling besar kemungkinannya untuk menimbulkan ansietas, terutama pada minggu-minggu pertama. Meskipun demikian efek awal ini biasanya memberikan cara untuk pengurangan keseluruhan ansietas setelah beberapa minggu. Meningkatnya ansietas jauh lebih jarang disebabkan oleh SSRI lain, yang mungkin dapat menjadi pilihan yang lebih baik jika sedasi diinginkan, seperti pada campuran ansietas dan gangguan depresif.Insomnia dan Sedasi. Efek utama SSRI pada insomnia dan sedasi adalah perbaikan tidur karena terapi depresi dan ansietas. Meskipun demikian, sebanyak seperempat orang yang mengkonsumsi SSRI memperlihatkan adanya kesulitan tidur atau somnolen yang berlebihan. Flouxetine paling besar kemungkinanna untuk menimbulkan insomnia sehingga seringnya diberikan pada pagi hari. SSRI lain secara seimbang memiliki kecendrungan menimbulkan insomnia serta somnolen, dan citalopram, escitalopram, dan paroxetine lebih besar kemungkinannya menimbulkan somnolen dibandingkan insomnia. Dengan paroxetine, orang biasanya melaporkan bahwa mengkonsumsi obat sebelum istirahat tidur membantu mereka untuk tidur lebih baik, tanpa somnolen residual di siang hari.Insomnia yang dicetuskan SSRI dapat diterapi dengan benzodiazepine, trazodone (Desyrel) (klinisi harus menjelaskan risiko terjadinya priapismus), atau obat sedasi lain. Somnolen signifikan yang dicetuskan oleh SSRI sering membutuhkan pergantian ke SSRI lain atau bupropion.Mimpi yang jelas dan mimpi buruk. Minoritas orang yang mengkonsumsi SSRI melaporkan adanya mimpi yang sangat nyata atau mimpi buruk. Seseorang yang mengalami mimpi tersebut dengan salah satu SSRI bias mendapatkan keuntungan terapeutik yang sama tanpa mengganggu bayangan mimpi dengan mengganti menggunakan SSRI lain. Efek samping ini sering pulih secara spontan selama beberapa minggu.Bangkitan. Bangkitan dilaporkan pada 0,1 0,2% pasien yang diterapi dengan SSRI, suatu insiden yang dapat dibandingkan dengan insiden yang dilaporkan dengan antidepresan lain, dan tidak berbeda bermakna dengan insiden dengan placebo. Bangkitan lebih sering terjadi pada dosis SSRI yang lebih tinggi (louxetine 100 mg per hari atau lebih tinggi).Gejala Ekstrapiramidal. Tremor ditemukan pada 5-10% orang yang mengkonsumsi SSRI, suatu frekuensi 2-4 kali lebih tinggi dibandingkan yang ditemukan pada placebo. SSRI dapat jarang menimbulkan akatisia, distona, tremor, rigiditas roda pedati, tortikolis, opistotonus, gangguan melangkah, dan bradikinesia. Kasus diskinesia tardive yang jarang juga telah dilaporkan. Orang dengan penyakit Parkinson yang terkontrol dengan baik dapat mengalami perburukan akibat gejala motorik ketika mereka mengkonsumsi SSRI. Efek samping ekstrapiramidal sangat terkait dengan penggunaan fluoxetine, terutama pada dosis lebih dari 40 mg per hari, tetapi dapat terjadi kapanpun saat perjalanan terapi. Bruksisme juga telah dilaporkan yang berespons dengan buspirone dosis kecil.Efek AntikolinergikMeskipun tidak dianggap memiliki aktivitas antikolinergik, SSRI menyebabkan mulut kering pada 15-20% pasien. Meskipun demikian, aktivitas antikolinergik SSRI mungkin hanya seperlima dari aktivitas antikolinergik obat trisiklik.Efek samping HematologisSSRI mempengaruhi fungsi trombosit dan dapat meningkatkan kemungkinan terjadinya memar. Paroxetine dan flouxetine jarang menyebabkan timbulnya neytropenia reversible, terutama jika diberikan bersamaan dengan clozapine.Gangguan Elektrolit dan GlukosaSSRI jarang menyebabkan penurunan konsentrasi glukosa, sehingga pasien diabetic harus dimonitor dengan teliti. Kasus hiponatremia yang jarang dan terkait dengan SSRI serta sekresi hormone antidiuretik yang tidak sesuai (SIADH) ditemukan pada pasien yang diterapi dengan diuretic dan kekurangan air.Reaksi Alergi dan EndokrinSSRI dapat meningkatkan kadar prolaktin dan menyebabkan mamoplasia serta galaktorea pada laki-laki dan perempuan. Perubahan payudara bersifat reversible pada penghentian obat, tetapi dapat membutuhkan waktu beberapa bulan.Berbagai tipe ruam muncul pada kira-kira 4% pasien. Pada sekelompok kecil pasien ini, reaksi alergi dapat menyeluruh dan meliputi system paru, sehingga dapat (jarang) menimbulkan kerusakan fibrotic serta dispnea. Terapi SSRI dapat dihentikan pada pasien dengan ruam akibat obat.Sindrom serotoninPemberian SSRI secara bersamaan dengan MAOI, L-tryptophan, atau lithium dapat meningkatkan konsentrasi serotonin plasma hingga kadar toksik, sehingga menimbulkan kumpulan gejala yang disebut sindrom serotonin. Sindrom stimulasi berlebihan serotonin yang serius dan mungkin fatal ini terdiri atas, dalam urutan timbulnya hingga memburuk: (1) diare, (2) gelisah, (3) agitasi berat, hiperrefleksia, dan ketidakstabilan otonom dengan kemungkinan fluktuasi cepat tanda vital, (4) mioklonus, bangkitan, hipertrmia, menggigil yang tidak dapat dikendalikan, dan rigiditas, serta (5) delirium, koma, status epileptikus, kolaps kardiovaskular, dan kematian.Terapi sindrom serotonin terdiri atas menyingkirkan agen yang menimbulkannya serta segera memberikan perawatan suportif yang komprehensif dengan nitrogliserin, cyproheptadine (Periactin), methysergide (Sansert), selimut pendingin, chlorpromazine (Thorazin), dantrolene (Dantrium), benzodiazepine, antikonvulsan, ventilasi mekanis, dan agen pembuat paralisis.Putus Zat SSRIPenghentian penggunaan SSRI secara tiba-tiba, terutama SSRI dengan waktu paruh singkat, seperti paroxetine dan fluvoxamine, menyebabkan timbulnya sindrom putus zat yang dapat mencakup pusing, lemah, mual, sakit kepala, depresi rebound, ansietas, insomnia, konsentrasi buruk, gejala pernapasan atas, parastesia, dan gejala mirip migraine. Gejala ini biasanya tidak timbul sampai setelah sedikitya 6 minggu terapi dan biasanya pulih spontan dalam 3 minggu. Orang yang mengalami efek samping sementara pada minggu pertama mengkonsumsi SSRI lebih cenderung mengalami sindrom penghentian zat.Flouxatine merupakan SSRI yang paling kecil kemungkinannya menyebabkan sindrom ini, karena waktu paruh metabolitnya lebih dari 1 minggu dan kadarnya secara efektif turun dengan sendirinya. Dengan demikian, flouxatine telah digunakan pada beberapa kasus untuk menerapi sindrom penghentian zat akibat penghentian SSRI lain.