PEMAHAMAN SAAT INI-SINDROM STEVENS-JOHNSON DAN NEKROLISIS EPIDERMAL TOKSIK

Sindrom Stevens-Johnson (SSJ) telah lama dianggap sebagai suatu eritema multiform dengan keterlibatan mukosa, tapi sekarang SSJ diklasifikasikan menjadi suatu penyakit tunggal, sama halnya dengan nekrolisis epidermal toksik (NET). Meskipun sindrom Stevens-Johnson mempunyai manifestasi klinis yang lebih ringan, terdapat kesamaan etiologi, kerentanan genetik dan patofisiologi antara sindrom Stevens-Johnson dan NET. Penyebab utama SSJ adalah obat-obatan, tetapi juga dapat disebabkan oleh infeksi dan faktor risiko lainnya yang mungkin belum teridentifikasi. Identifikasi penyebab menjadi penting bagi pasien dalam kasus yang diinduksi obat-obatan, penarikan obat penginduksi berdampak pada prognosis. Jika infeksi dicurigai sebagai penyebabnya, diperlukan regimen pengobatan anti-infeksi yang memadai. Selain itu, manajemen suportif sangat penting untuk memperbaiki kondisi pasien, mungkin lebih dari sekedar terapi imunomodulasi tertentu. Meskipun semua upaya terapi telah dilakukan, angka kematian tetap tinggi dan meningkat sesuai dengan keparahan penyakit, usia pasien dan kondisi medis yang mendasari. Pasien mungkin menderita gejala sisa jangka panjang seperti striktur pada membran mukosa termasuk kelainan mata yang berat.

Kata Kunci: Kejadian, Kematian, Scar, Gejala Sisa, Efek Samping Kulit yang Berat , SSJ, Sindrom Stevens-Johnson, NE, Nekrolisis Epidermal Toksik • Pengobatan

Tujuan PembelajaranSetelah menyelesaikan kegiatan ini, peserta harus dapat:

Membedakan sindrom Stevens-Johnson dari eritema multiform mayor Mengevaluasi pendekatan diagnostik untuk kasus sindrom Stevens-Johnson dan

nekrolisis epidermal toksik Mengidentifikasi obat-obatan yang berkaitan dengan risiko sindrom Stevens-Johnson dan

nekrolisis epidermal toksik Menganalisis pilihan terapi untuk pasien dengan sindrom Stevens-Johnson dan nekrolisis

epidermal toksik

Sindrom Stevens-Johnson (SSJ) dan nekrolisis epidermal toksik (NET) adalah penyakit yang termasuk dalam reaksi efek samping kulit yang berat (SCAR) yang mempengaruhi kulit dan selaput mukosa. Meskipun berbeda dalam pola klinis, prognosis dan etiologi, eritema multiform dengan keterlibatan mukosa, dapat juga disebut eritema multiform eksudatif mayor (istilah aslinya masih digunakan di Eropa), eritema multiform mayor (EMM) atau eritema multiform bulosa merupakan bagian dari klasifikasi ini. Sayangnya, terminologi dari kelainan ini, reaksi mukokutan yang mengancam jiwa tidak konsisten digunakan selama beberapa dekade sampai definisi diterbitkan pada konsensus tahun 1993, menyarankan perbedaan EMM dari SSJ, NET dan overlapping diantara keduanya. Klasifikasi ini telah digunakan pada beberapa penelitian epidemiologis besar dalam kurun waktu 20 tahun terakhir. Untuk pertama kalinya, penelitian ini memberikan informasi terpercaya mengenai data demografi dan angka kejadian

SSJ dan NET. Dalam laporan kasus ini, berbagai obat telah dilaporkan berhubungan dengan SSJ dan NET, tapi perkiraan risiko untuk obat-obatan tertentu dan kelompok obat-obatan yang menginduksi SSJ/NET tidak diketahui sebelum dilakukan studi epidemiologi. Sebuah kecenderungan genetik pasien dengan SCAR telah lama dicurigai, tetapi alel HLA terkait dengan SSJ/NET dan spesifik untuk obat-obatan tertentu dalam populasi hanya ditemukan dalam beberapa tahun belakangan. Selanjutnya, spesimen biologis pasien dengan SCAR secara sistematis dikumpulkan dan diteliti, menyediakan dasar untuk pertimbangan patogenetik dan pendekatan terapi baru.

Pola Klinis & Prosedur Diagnostik

Sindrom Stevens-Johnson dan NET ditandai dengan eritema kutaneus dengan pembentukan blister berbagai tingkat dan erosi hemoragik selaput mukosa, seperti stomatitis, balanitis, colpitis, konjungtivitis berat dan blepharitis. Sering dijumpai demam dan malaise pada awal gejala, yang dapat bertahan atau bahkan meningkat setelah lesi mukokutan muncul.

Definisi Konsensus

Klasifikasi diterbitkan oleh Bastuji-Garin dkk. pada tahun 1993 didasarkan pada jenis lesi primer, tingkatan dan erosi yang berhubungan dengan luas permukaan tubuh (BSA) [1].

Lesi yang ditemukan pada reaksi kulit yang berat menjadi tanda tipikal dengan bentuk bulat biasa dan batas yang jelas dengan setidaknya tiga zona konsentris yang berbeda : diskus purpura sentral dengan atau tanpa kulit yang melepuh, edema pada cincin intermediet dan daerah eritematosa di luar cincin. Sebaliknya, tanda atipikal ditandai dengan hanya dua zona dengan batas yang tidak jelas, sementara atipikal ditandai oleh lesi vesikula atau bulosa di tengah, yang mungkin konfluen [1].

Penonjolan tipikal atau atipikal merupakan tanda khas untuk EMM. Muncul terutama pada tungkai, tapi kadang-kadang juga pada wajah dan tubuh, terutama pada anak-anak (Gambar 1). Sebaliknya, penyebaran, makula purpura sering konfluen (spot) atau target atipikal terutama pada tubuh adalah pola kulit pada SSJ (Gambar 2). Banyak lokasi mukosa yang terkena dampak parah di kedua kondisi dan tidak memungkinkan untuk dibedakan. Karena hanya lecet kecil yang muncul pada lesi target dalam kebanyakan kasus EMM, kulit yang terkena biasanya terbatas, sering 1 atau 2% dari BSA, sedangkan lebih luas, tetapi di bawah 10% pada SSJ. Dengan definisi diagnosis NET minimal kulit yang terkena lebih dari 30% dari BSA, yang mencerminkan seluruh tubuh tanpa pantat. Makula luas dan target atipikal, seperti yang terlihat pada SSJ, mendahului pengelupasan epidermal dalam banyak kasus (NET dengan macula), meskipun pada beberapa kasus NET berkembang di eritema besar tanpa tanda-tanda konfluen makula dan sedikit lebih dari 10% (NET tanpa spot, juga disebut NET pada eritema besar).

Sejak SSJ dan NET kadang-kadang hampir tidak dapat dipisahkan satu sama lain dan dibatasi luas detasemen kulit, SSJ dapat berkembang menjadi nekrosis kulit yang luas seperti pada NET, overlapping SSJ/NET didefinisikan sebagai lecet dan erosi antara 10 dan 30% dari BSA yang disebut SSJ/NET overlap (Gambar 3). Tanda Nikolsky positif di SSJ, NET dan

overlap ketika kulit lesi dapat didorong sedikit ke samping oleh tekanan jari. Direk (epidermis dapat tertarik') dan Tanda Nikolsky indirek (lecet yang ada dapat 'terdorong') dapat dibedakan. Namun, baru-baru ini permasalahan Tanda Nikolsky 'basah' dan 'kering' telah dibahas, yang mengacu pada dasar lecet, dengan demikian ke tingkat pemisahan epidermal [2]. Erosi hemoragik setidaknya pada satu lokasi selaput mukosa terdapat pada EMM, SSJ dan SSJ/NET overlap, tetapi mungkin tidak ada dalam beberapa kasus NET (Gambar 4 & 5).

Sedangkan SSJ, SSJ/NET-overlap dan NET dengan macula dianggap sebagai penyakit tunggal dengan tingkat keparahan yang berbeda, EMM berbeda tidak hanya dalam hal pola klinis, tetapi juga dalam hal etiologi [1,3].

Histopatologi

Fakta menyebutkan bahwa SSJ serta NET (dan sering masih) dianggap sebagai bagian dari spektrum eritema multiform berdasarkan pada histopatologi. Karakteristik pola menyajikan dengan keratinosit nekrotik baik penyebaran luas atau ketebalan penuh nekrosis epidermis. Vakuolisasi menyebabkan lecet subepidermal ditemukan di zona membran basal. Superfisial, sering perivaskular, infiltrate lymphohistiositik dapat dilihat pada dermis atas. Sementara berbagai varian eosinofil dapat diamati pada jaringan infiltrat dari biopsi jaringan pasien dengan EMM, SSJ atau NET, penyelidikan lain melaporkan nekrosis epidermal sedikit, peradangan dermal dan eksositosis lebih banyak ditemukan pada EMM dibandingkan dengan SSJ [4]. Hal ini sangat penting pada waktu apa biopsi diambil dalam kaitannya dengan terjadinya penyakit dan pada bagian lesi yang mana. Biopsi diambil dari sentral lecet target tipikal pada eritema multiforme (EM)/EMM dapat mengungkapkan ketebalan nekrosis, sedangkan biopsi dari tepi eritematosa lecet di SSJ/NET mungkin hanya menampilkan nekrosis parsial. Oleh karena itu, temuan histopatologi dapat membedakan SSJ/NET dari penyakit lain, tetapi tidak memungkinkan diferensiasi yang jelas antara SSJ/NET dan EMM, karena keduanya menunjukkan pola histologis yang sebelumnya disebut 'tipe epidermal EM '. Sebaliknya, 'tipe dermal EM ' dapat dilihat dalam erupsi kulit multiforme seperti atau target-seperti digambarkan sebagai entitas yang berbeda dari EMM dan SSJ/NET [5].

Diferensial DiagnosaDifferensial diagnosa SSJ mungkin berbeda dengan presentasi klinis dan tingkat

detasemen kulit. Pada tahap awal, erupsi makulopapular, di induksi oleh obat-obatan atau virus, harus dipertimbangkan. Dapat pula ditemui lesi oral dan konjungtivitis, namun tidak seperti tanda hemoragik dan erosif seperti pada SSJ. Perbedaan penting dari EMM ditandai dengan target tipikal telah dijelaskan sebelumnya. Namun, pada anak-anak bentuk atipikal EMM dapat terjadi dengan lesi target dalam penyebaran luas tetapi juga batas-batasnya dan tidak konfluen, membuat penegakkan diagnosis menjadi lebih sulit [6]. Pada pasien usia lanjut, kondisi mirip multiform atau erupsi kulit yang disebabkan oleh obat harus dipertimbangkan sebagai diagnosis diferensial SSJ [5].

Dalam tahap akhir dari penyakit, ketika lecet dan detasemen kulit sudah ada, sangat penting untuk secepatnya melakukan Tzanck-test atau kriostat histologi untuk informasi tentang pemisahan lapisan epidermal untuk menyingkirkan kemungkinan diagnosis sindrom pengelupasan kulit ec staphylococcus. Meskipun makula purpura dan lesi target yang tidak ditemukan pada sindrom pengelupasan kulit ec staphylococcus dan keterlibatan mukosa jarang

terjadi, diagnosis klinis harus selalu didukung oleh histologi termasuk pemeriksaan histopatologi konvensional [7]. Berbeda dengan lesi kulit terlihat pada SSJ/NET, bulosa umum ec erupsi obat menetap (GBFDE) ditandai oleh didefinisikan dengan baik, plak bulat atau oval, warna lembayung gelap atau kecoklatan. Sering, lecet terjadi pada plak ini, meskipun jarang melebihi 10% dari BSA. Dibandingkan dengan SSJ/NET, demam, malaise dan keterlibatan mukosa jarang ditemui dan prognosis jauh lebih baik pada GBFDE. Riwayat pasien dengan GBFDE sering ditemui erupsi obat menetap sebelumnya [8]. Perbedaan antara SSJ/NET dan GBFDE harus dilakukan secara klinis, karena histopathologi juga akan menunjukkan lepuh subepidermal dengan nekrosis atap blister. Selanjutnya, penyakit autoimun blister, seperti pemfigus vulgaris dan pemfigoid bulosa, serta reaksi fototoksik bulosa, harus dianggap sebagai kemungkinan diagnosis diferensial.

Deskuamasi kulit luas pada eritroderma atau dermatitis eksfoliatif secara klinis kadang-kadang sulit dibedakan dengan detasemen epidermal pada SSJ/NET. Serupa pada kasus akut exanthematous pustulosis genral, dalam perjalanan yang, setelah ditemukan puluhan pustula nonfollicular, fenomena seperti Nikolsky dapat menyerupai detasemen di SSJ/NET, meskipun sebenarnya jauh lebih superfisial [8,9].Faktor Risiko & Epidemiologi Insiden & Data Demografis

Selama beberapa dekade terutama laporan kasus dan kasus serangkaian reaksi kulit yang parah telah dilaporkan. Setelah pertama skala besar studi retrospektif dilakukan di Perancis dan Jerman pada 1980-an, registry berbasis populasi pada SSJ, NET dan EMM dimulai di Jerman pada tahun 1990. Ini telah beroperasi sejak itu dan, berdasarkan pada tingkat cakupan yang tinggi 80-90%, mampu tingkat insiden kuat yang mendukung untuk SSJ, NET dan overlap mereka satu sampai dua kasus per 1 juta penduduk per tahun [10].

Distribusi gender untuk SSJ dan NET hampir sama dan dominan perempuan sekitar 65% dapat diamati pada SSJ/NET-overlap, sedangkan laki-laki atau anak laki-laki lebih kearah EMM (hampir 70%).

Kematian hampir 10% pasien dengan SSJ, kira-kira 30% untuk pasien dengan SSJ/NET-overlap dan hampir 50% untuk pasien dengan NET. Untuk SSJ, SSJ/NET-overlap dan NET yang terjadi bersama-sama angka kematian hampir 25% [11]. Dalam rangka untuk mengevaluasi kematian akibat SSJ/NET, waktu kematian dalam kaitannya dengan timbulnya reaksi, usia pasien, penyakit yang mendasari dan jumlah detasemen kulit harus dipertimbangkan. Sebaliknya, hampir tidak ada pasien dengan EMM meninggal sebagai komplikasi dari kondisi ini.

Di Eropa, sekitar 5% pasien dengan SSJ/NET terinfeksi HIV, namun jumlah tersebut tampaknya telah menurun dalam beberapa dekade terakhir. Seperti yang diharapkan, distribusi usia dan jenis kelamin yang berbeda antara pasien terinfeksi HIV dan non-terinfeksi HIV dengan SSJ/NET, sedangkan angka kematian dan Sindrom Stevens-Johnson dan NET sangat jarang terjadi tanpa penggunaan narkoba. Namun, terkadang riwayat obat hanya mengungkapkan pengobatan jangka panjang, yang tidak dapat dianggap sebagai penyebab reaksi yang merugikan. Infeksi virus dan infeksi Mycoplasma pneumonia juga dilaporkan sebagai penyebab poNETsial [13]. Hal ini sering sulit untuk memutuskan apakah gejala seperti nyeri oronasal, injeksi konjungtiva atau demam adalah tanda-tanda infeksi akut atau awal SSJ/NET. Berbagai obat sering diambil untuk mengobati gejala seperti, termasuk analgesik dan antipiretik. Sampai saat ini, baik interaksi kemungkinan infeksi dan obat-obatan maupun interaksi obat yang berbeda bisa diklarifikasi, dan dapat diandalkan in vitro atau in vivo tes untuk menentukan hubungan antara obat tertentu dan SSJ/NET dalam kasus individu belum tersedia. Tes prov-ocation Oral dengan

diduga obat tidak dapat direkomendasikan untuk alasan keamanan, meskipun reaksi mungkin tidak terjadi lagi, seperti studi yang dilakukan di Finlandia pada tahun 1970 bisa menunjukkan [11]. Uji patch telah sering memberikan hasil negatif atau negatif-palsu dan tidak membantu apapun selama waktu penyakit akut. Dengan demikian, deteksi obat pelakunya terutama bergantung pada interval waktu antara pengenalan obat dan onset reaksi kulit. Baru-baru ini, sebuah algoritma untuk penilaian kausalitas obat pada SSJ dan NET (ALDEN) telah diterbitkan, yang menyediakan bantuan terstruktur untuk mengidentifikasi obat yang bertanggung jawab [14]. Ini termasuk temuan studi epidemiologi yang mampu memberikan estimasi risiko untuk obat menginduksi SSJ/NET dan didasarkan pada kriteria sebagai berikut : waktu laNETsi antara awal penggunaan narkoba dan indeks-hari (yaitu, timbulnya reaksi yang merugikan), obat hadir dalam tubuh sebelum indeks-hari (dengan mempertimbangkan obat paruh, serta hati pasien dan fungsi ginjal), informasi terhadap prechallenge/rechallenge dan dechallenge (jika tersedia), jenis obat/keNETaran (berdasarkan pada daftar obat yang memerlukan pembaruan rutin) dan penyebab alternatif. Nilai skor numerik mengarah pada penilaian kausalitas untuk masing-masing obat pasien terkena, mencapai dari ' sangat tidak mungkin ', ' mungkin ', ' mungkin', ' kemungkinan ' untuk ' sangat mungkin ' [14].

hasil yang sebanding [12].Etiologi & Estimasi RisikoNamun, obat dapat diidentifikasi sebagai penyebab SSJ/NET dalam waktu tidak lebih dari 75% kasus dalam studi ini, sementara dalam setidaknya 25% kasus tidak ada penyebab obat dapat diNETtukan. Beberapa bagian dari yang terakhir mungkin disebabkan oleh infeksi, beberapa bagian masih belum diketahui sejauh ini.

Selain penilaian kausalitas dalam kasus individu, risiko obat tertentu harus diperkirakan lebih besar populasi-tions. Dalam rangka untuk mendapatkan ide dari seberapa sering SSJ/NET mungkin disebabkan oleh obat tertentu, tidak cukup mengandalkan jumlah mutlak kasus terpapar obat yang sebelum terjadinya reaksi. Selanjutnya, perbandingan jumlah mutlak kasus dan semua orang yang telah mengambil obat yang dalam periode waktu tertentu (misalnya, 1 tahun) diperlukan. Karena jumlah orang yang mengambil obat tertentu tidak diketahui, data resep dalam dosis harian didefinisikan sangat membantu sebagai referensi untuk penggunaan narkoba. Karena fakta bahwa SSJ dan NET biasanya terjadi selama pertama pemberian obat (tanpa sensitisasi sebelumnya), asumsi lebih lanjut perlu dilakukan untuk estimasi risiko. Ini dilakukan untuk evaluasi risiko obat antiepilepsi. Lebih dari 90% dari SSJ/NET kasus terjadi di pertama 63 hari penggunaan narkoba. Di berbagai asumsi NETtang frekuensi penggunaan insiden, risiko estimasi pasangan bervariasi antara 1 dan 10 per 10.000 pengguna baru untuk sejumlah obat antiepilepsi (carbamazepine, lamotrigin, fenobarbital dan fenitoin) kecuali asam valproik, risiko yang jauh lebih rendah perkiraan dihitung [15].

Pilihan lain untuk evaluasi risiko obat adalah desain studi kasus-kendali. Dua studi kasus-kontrol besar yang per-terbentuk di Eropa dalam 20 tahun terakhir : pertama, studi kasus-kontrol internasional SCAR (juga disebut studi SCAR) telah dilakukan di beberapa negara Eropa antara tahun 1989 dan 1995. Dalam hal obat biasanya diambil untuk waktu yang singkat, risiko meningkat untuk kotrimoksazol dan lainnya sulfonamid anti-infeksi, aminopenicillins, kuinolon, dan cephalosporines chlormezanone. Untuk obat dengan penggunaan jangka panjang, seperti carbamazepine, fenobarbital, fenitoin, oxicam-NSAID dan allopurinol, risiko relatif mentah meningkat. Untuk obat ini, risiko tampaknya lebih tinggi selama 2 bulan pertama asupan [16]. Kedua, Eropa yang sedang berlangsung kasus-kontrol surveilans dari SCAR (EuroSCAR-studi) direkrut kasus dan kontrol di sebagian sama dan beberapa negara Eropa tambahan antara tahun

1997 dan 2001, yang terdiri dari data yang lebih baru pada risiko obat untuk SSJ/NET. Sebanyak 379 kasus 'komunitas' SSJ dan NET (yaitu, pasien yang mengalami reaksi yang merugikan luar rumah sakit dan yang dirawat karena gejala SCAR) dibandingkan dengan 1505 kontrol dalam hal penggunaan obat. Di antara obat dengan peringatan sebelumnya, dua yang sangat terkait dengan SSJ/NET : nevirapine dan lamotrigin. Keduanya berbagi pola keseluruhan obat ' yang sangat dicurigai ' (onset penggunaan dan comedication jarang dengan obat lain yang sangat dicurigai) [17]. Meskipun indikasi agen ini benar-benar berbeda-lamotrigin adalah antiepilepsi, nevirap-ine obat anti-HIV-produsen telah mengusulkan bahwa efek samping dapat dihindari untuk baik oleh titrasi lambat dari dosis (lead-in periode), tetapi jelas ini tidak bekerja untuk reaksi kulit yang parah seperti SSJ/NET [12, 17].

Sebuah berisiko tinggi bisa dikonfirmasi untuk semua obat yang sebelumnya dicurigai, seperti allopurinol, sulfonamide anti infeksi (espe-cially kotrimoksazol), carbamazepine, phenytoin, fenobarbital dan oxicam-NSAID. Estimasi risiko untuk allopurinol yang actu-sekutu meningkat, mengubahnya menjadi penyebab utama SSJ/NET di Eropa dan Israel [17,18]. Median waktu laNETcy antara awal penggunaan dan timbulnya SSJ/NET (juga disebut indeks-hari) adalah kurang dari 4 minggu untuk sebagian besar obat (15 hari untuk carbamazepine, hari 24 untuk fenitoin, 17 hari untuk fenobarbital dan 20 hari untuk allopurinol), sedangkan itu lebih lama untuk obat tanpa risiko yang terkait (di atas 30 minggu untuk asam valproik). Secara umum, tidak ada risiko yang signifikan bertahan setelah 8 minggu penggunaan. Penisilin, yang sering dituduh menyebabkan SSJ/NET, tidak menunjukkan peningkatan risiko, sedangkan risiko relatif dari kelompok antibiotik lain seperti cephalosporines, makrolid, kuinolon dan tetrasiklin adalah moderat. Besarnya resiko yang sama dihitung untuk NSAID asam asetat seperti diklofenak. Banyak obat yang umum digunakan, seperti b-blocker, ACE inhibitor, calcium channel blockers, diuretik sulfon-amida-terkait dan antidiabetics sulfonylurea, insulin dan NSAID asam propionat, seperti ibuprofen tidak terkait dengan risiko terdeteksi untuk menginduksi SSJ/NET (Box 1) [17].Patofisiologi & genetikaSebagaimana dijelaskan sebelumnya, obat merupakan faktor etiologi utama di-ity SSJ/NET kasus. Namun, masih belum diketahui, bagaimana obat tertentu sebenarnya dapat menyebabkan nekrosis epidermal. Sel T, terutama CD8 + limfosit, telah diidentifikasi untuk memainkan peran penting dalam proses yang paling mungkin dimediasi oleh sitokin. CD8 + sel T dari blister cairan pasien dengan NET disebabkan olehKotak 1. Rekomendasi praktis.Obat dengan risiko tinggi untuk menginduksi SSJ/NET kotrimoksazol diuji untuk fungsi sitotoksik mereka dan bereaksi tanpa restimulation terhadap obat induk (kotrimoksazol dan sulfametoksazol), tetapi tidak terhadap metabolit. Ini find-ing menantang hipotesis bahwa metabolit dapat terlibat langsung dalam proses kematian sel epidermis. Selain itu, T-sel limfosit sitotoksik membunuh autologous dan keratinosit dalam obat-spesifik, perforin/granzim-dimediasi jalur terbatas MHC kelas I [19]. Kemudian, protein granulysin cytolytic, yang diproduksi oleh CD8 + obat-spesifik sel T dan pembunuh (NK ) sel-sel alami, diidentifikasi sebagai faktor yang paling penting untuk menghancurkan epidermis. Konsentrasi dalam blister cairan SSJ/NET pasien dua sampai empat kali lipat lebih tinggi daripada protein sitotoksik lainnya seperti perforin, granzim B atau ligan Fas larut, dan menguras granulysin mengurangi sitotoksisitas tersebut. Selain itu, konsentrasi granulysin dalam cairan melepuh berkorelasi positif dengan tingkat keparahan klinis penyakit (yaitu lebih tinggi pada NET dibandingkan dengan SSJ) [20].

Baru-baru ini, fungsional aktif CD94/NKG2C + sel yang terdeteksi dalam cairan blis-ter, tetapi juga dalam darah perifer pasien dengan SSJ/NET. Mengaktifkan reseptor ini mungkin terlibat dalam memicu sel T sitotoksik dalam tahap akut penyakit [21].Aktivasi sel T oleh antigen obat memerlukan interaksi dari reseptor sel T (TCR) dengan MHC pada antigen-presenting sel. Dengan demikian, obat dapat mengikat MHC mol-cule, yang diakui oleh TCR menyebabkan aktivasi TCR tertentu, atau obat dapat mengikat pertama ke TCR tertentu yang kemudian antar-bertindak dengan MHC. Kedua cara yang mungkin, tetapi obat dengan hubungan yang kuat dengan alel HLA spesifik lebih sugestif untuk berinteraksi terutama dengan molekul HLA [22].

Sebuah kecenderungan genetik untuk SSJ/NET telah lama dibahas. Setelah data awal dari Eropa telah menyarankan asosiasi-kalangan bisnis dengan tipe HLA tertentu lebih dari 20 tahun yang lalu, sebuah kelompok riset dari Taiwan adalah yang pertama untuk menunjukkan bahwa 100% dari pasien Han-Cina dengan SSJ/NET karena penggunaan karbamazepin adalah yang positif untuk alel HLA-B * 1502 [23]. Temuan ini tidak bisa dikonfirmasi di Eropa menunjukkan bahwa etnisitas lebih penting daripada yang diperkirakan sebelumnya dalam konteks ini [24]. Untuk kasus allopurinol-induced SSJ/NET a Asosiasi 100% dengan HLA-B * 5801 dapat ditunjukkan dalam Han-Cina populasi tion, sedangkan pada penduduk Eropa asosiasi itu hadir di tidak lebih dari 55% [25,26]. Asosiasi yang kuat seperti di Han-Cina menunjukkan bahwa alel harus terlibat dalam penyajian obat tertentu anti-gen dengan cara yang lebih baik daripada alel HLA lainnya [22]. Dengan demikian, risiko SSJ/NET tidak hanya berhubungan dengan paparan dengan obat berisiko tinggi, tetapi juga untuk kecenderungan genetik. Dalam lebih kelompok etnis homogen dengan prevalensi tinggi reaksi terhadap obat yang diberikan asosiasi genetik yang kuat mungkin lebih mudah untuk mendeteksi [27].Pertimbangan Terapi Sampai patogenesis SSJ/NET benar-benar diselesaikan, pengobatan didasarkan pada gejala spesifik dan berarti. Yang terakhir adalah yang paling penting untuk pasien dengan jumlah besar detasemen kulit memerlukan perawatan inNETsif di unit khusus. Selain itu, gejala sisa seperti striktur pada membran mukosa dan symblepharon, yang dapat menyebabkan kerusakan jangka panjang, harus dicegah.Pengobatan Topikal

Meskipun lepuh yang rapuh, mereka harus dibiarkan di tempat atau hanya tertusuk. Erosi dapat diobati dengan chlorhexidine, OcNETisept atau polyhexanide solusi dan diresapi kasa jala nonadhesive. Yang terakhir ini penting jika faktor lingkungan, seperti suhu ruangan tinggi atau bolak kasur tekanan, menyebabkan kekeringan kulit. Sulfadiazine perak harus dihindari, setidaknya jika obat penyebab adalah kotrimoksazol atau lain anti infeksi sulfon-amida. Beberapa spesialis perawatan luka bakar debride kulit di bawah anestesi umum dan menerapkan allografts atau jenis lain dari cakupan. Namun, prosedur ini agak agresif tidak ditoleransi dengan baik oleh banyak pasien usia lanjut dengan penyakit yang mendasari [28]. Selain itu, bekas luka hipertrofik dapat terjadi jika debridement dilakukan secara eksNETsif dan jika allografts adalah tetap dengan staples langsung ke kulit.

Untuk permukaan mukosa yang terkena, perawatan khusus sangat penting. Tingkat keparahan keterlibatan mukosa sering tidak sejalan dengan jumlah detasemen kulit dan lesi mukosa diabaikan dapat menyebabkan masalah-seumur hidup. Sebuah pendekatan multidisiplin yang diperlukan dan dalam kasus urolog keterlibatan uretra harus terlibat. Tepat ditempatkan dressing basah atau mandi sitz dapat membantu untuk menghindari adhesi atau striktur erosi kelamin pada anak perempuan dan wanita. Desinfektan mencuci mulut harus digunakan untuk

mengobati erosi mulut dan salep ringan, seperti dexpanthenol, harus diterapkan pada erosi dan remah berdarah bibir.

Dalam kasus keterlibatan mata, konsultasi mata rutin sangatlah penting. Perawatan tutup khusus diperlukan setiap hari dan tetes mata anti-inflamasi harus diberikan beberapa kali per hari. Blepharitis parah dapat menyebabkan entropion dengan trichiasis (tumbuh ke dalam bulu mata) menyebabkan kerusakan kornea lebih lanjut. Berbagai pendekatan khusus untuk keterlibatan okular telah diusulkan, seperti pembangkit sel induk dari sel-sel pengganti, membran amnion trans-perkebunan dan lensa scleral, tetapi belum diterima secara luas [29,30]. Namun demikian, dokter mata berpengalaman harus terlibat dalam perawatan semua pasien dengan SSJ/NET, bahkan mereka yang tidak hadir dengan mata keterlibatan langsung, karena dapat terjadi dengan beberapa penundaan.perawatan suportifSuhu kamar harus ditingkatkan (30-32 ° C), terutama jika sejumlah besar BSA yang gundul, dan seprai pada bolak tekanan kasur dianjurkan. Pasien dengan kulitdetasemen lebih dari 30% memiliki peningkatan risiko komplikasi sistemik yang berbeda-beda. Unit dermatologi sangat khusus adalah unit pengobatan lebih untuk pasien dengan SSJ/NET, tetapi jika tidak tersedia, transfer ke unit luka bakar atau ruang perawatan inNETsif dengan konsultasi dermatologi harian tampaknya menjadi pilihan terbaik. SSJ/NET pasien memerlukan penggantian cairan dengan elektrolit (0,7 ml/kg/daerah yang terkena%) dan larutan albumin (5% albumin manusia, 1 ml/kg/% detasemen kulit). Hal ini memerlukan tepat disertakan dalam perhitungan dari jumlah kulit gundul, yang kadang-kadang berbeda-ficult, sering menyebabkan terlalu tinggi. Selanjutnya, kita harus diingat bahwa SSJ/NET pasien hanya perlu dua pertiga hingga tiga perempat dari cairan pasien luka bakar. Jika pasien tidak bisa makan, mereka membutuhkan makan melalui tabung lambung (1500 calo-luka dalam 1500 ml selama 24 jam pertama, meningkat 500 kalori untuk 3500-4000 kalori per hari). Pemantauan infeksi yang dibutuhkan dan, jika secara klinis dicurigai, pengobatan anti-infeksi empiris dengan rejimen standar lokal harus dimulai sampai hasil kultur dan sensitivitas yang tersedia. Tergantung pada beratnya keterlibatan mukosa dan tingkat detasemen kulit, sedasi dan terapi analgesik harus dipastikan [31].pengobatan imunomodulasiSelain perawatan suportif, berbagai imunomodulasi Thera-pai dibahas untuk SSJ/NET, termasuk glukokortikosteroid dan imunoglobulin intravena (IVIG). Karena sebagian besar publikasi-tions pengobatan steroid laporan kasus dan kasus lain dalam pengaturan yang berbeda-beda, hasil mereka tidak dapat dibandingkan. Tingkat peningkatan infeksi, risiko masking septikemia, penundaan re-epi-thelialization, durasi lama rawat inap dan angka kematian yang tinggi telah menjadi argumen terhadap pengobatan sistemik dengan glukokortikosteroid [8,11,31]. Namun, dalam beberapa tahun terakhir terapi pulsa steroid (misalnya, dengan deksametason) telah diusulkan dalam tahap akut SSJ/NET, tapi serangkaian kasus beberapa termasuk lebih dari NET kasus. Kematian itu tidak lebih tinggi dan waktu re-epitelisasi tidak lama dari yang diharapkan, meskipun jumlah kecil tidak menanggung segala signifikansi statistik [32]. Serangkaian kecil lima pasien dari Jepang menyarankan bahwa terapi pulsa steroid dini dapat membantu mencegah komplikasi okular [33]. Namun demikian, data tidak cukup untuk menarik kesimpulan akhir NETtang manfaat terapi pulsa steroid dalam pengobatan SSJ/NET.Kasus seri pelaporan pada efek positif dari NET pengobatan dengan plasmaferesis, oksigen hiperbarik dan siklofosfamid telah diterbitkan, tetapi mereka hanya nilai terbatas, sebagai pengamatan tidak dikendalikan. Thalidomide, efektif TNF-inhibitor in vitro berhasil digunakan

dalam penyakit graft-versus-host, mengungkapkan tingkat kematian lebih tinggi di acak hanya uji coba terkontrol yang pernah dilakukan mengenai pengobatan NET [11,31]. IVIG, yang telah dilaporkan sebagai pengobatan yang efektif dari NET didasarkan pada hipotesis bahwa antibodi di dikumpulkan blok IVIg manusia nekrosis Fas-mediated keratinosit in vitro, masih didiskusikan secara kontroversial. Sejumlah kompilasi kasus pada SSJ/NET pasien berhasil diobati dengan IVIg telah diterbitkan. Namun, itu harus diperhitungkan bahwa kasus numer-ous muncul setidaknya dua kali dalam artikel ini dan, karena itu, jumlah pasien berhasil diobati harus hati-hati diinterpretasikan. Selain itu, ada juga penelitian yang menunjukkan bahwa IVIG tidak memiliki efek positif secara keseluruhan [34]. Di unit perawatan inNETsif yang sangat khusus di departemen dermatologi di Perancis, sebuah studi observasional terapi terkontrol 34 pasien dengan SSJ/NET menggunakan IVIG untuk pengobatan dilakukan [35]. Untuk evaluasi-asi prognosis pasien individu dengan SSJ/NET keparahan penyakit skor dari NET (SCORNET) digunakan [36,37]. Hasil penelitian ini menunjukkan angka kematian yang tinggi dari yang diperkirakan oleh gagal ginjal SCORNET dan pada kebanyakan pasien yang meninggal. Dua studi lebih lanjut dilakukan di bakar Amerika Utara menunjukkan bahwa unit IVIg tidak meningkatkan hasil NET pasien [38,39]. Pada prinsipnya, pengobatan yang efektif juga harus bekerja pada pasien terpengaruh, mengurangi angka kematian pada pasien dengan risiko tinggi untuk mati. Kematian rendah pada pasien dengan risiko rendah kematian, seperti pasien muda dengan terbatas detasemen kulit, bukanlah kriteria yang tepat untuk evaluasi kemanjuran pengobatan.Data 'Real-life' pengobatan, yang berarti modalitas terapi di luar protokol studi tertentu, telah dianalisis pada pasien termasuk dalam studi-EuroSCAR, tujuan utama dari yang estimasi risiko obat merangsang SSJ/NET. Pada 281 pasien dengan SSJ/NET dari Perancis dan Jerman, kematian terpilih sebagai titik akhir dan terkait dengan pengobatan dengan kortikosteroid, IVIG, kombinasi keduanya, dan perawatan suportif saja. Odds rasio dihitung menunjukkan manfaat untuk pengobatan dengan cor-ticosteroids, tetapi tidak untuk pengobatan dengan IVIG. Meskipun seperti analisis retrospektif memiliki beberapa perangkap, dua kesimpulan utama yang bisa ditarik : pertama, IVIg bukanlah pengobatan terbaik SSJ/NET dan tidak dapat secara umum direkomendasikan, kedua, percobaan terkontrol terapi menggunakan kortikosteroid harus dilakukan [40]. Baru-baru ini, uji coba terkontrol menggunakan siklosporin sebagai terapi immuno-modulasi sistemik di SSJ/NET diterbitkan yang mengungkapkan tingkat kematian lebih rendah dari yang diharapkan berdasarkan perhitungan SCORNET [41]. Satu mungkin berspekulasi bahwa hasil ini menguntungkan mungkin berhubungan dengan efek poNETsial dari cyclosporin pada granulysin, namun penyelidikan imunologi lebih lanjut diperlukan untuk membuktikan hipotesis ini. Namun demikian, hasil percobaan ini adalah mencolok dan penggunaan siklosporin sesuai dengan protokol yang jelas dalam pengaturan yang berbeda daripada khusus Unit dermatologi di Perancis harus didorong.Tabel 1. Keparahan penyakit skor untuk nekrosis epidermal toksik.Skor faktor Weight/nilai skor †Usia ≥ 40 tahun 1 Keganasan Ya 1Terlepas dari diskusi kontroversial di seluruh dunia, kebanyakan ahli sepakat bahwa semua obat berpoNETsi memicu SSJ/NET pada pasien tertentu harus ditarik. Zat dengan panjang separuh kehidupan atau metabolit reaktif persisNET telah terbukti menyebabkan prob-masalah lama setelah mereka telah dihentikan [42]. Obat-obat yang telah diperkenalkan pada bulan sebelum onset reaksi merugikan adalah faktor pemicu yang paling mungkin. Namun, laNETcy waktu antara awal penggunaan narkoba dan terjadinya SSJ/NET bervariasi. Sedangkan obat antiepilepsi

dan allopurinol sering ditoleransi selama beberapa minggu, antibiotik dan sulfonamid anti infeksi biasanya menunjukkan onset reaksi lebih cepat [17]. Untuk membedakan lebih atau kurang reaksi parah sedini mungkin dalam evolusi penyakit, merupakan tantangan nyata klinis, diikuti oleh pertimbangan yang matang tapi cepat pilihan terapi untuk setiap pasien. Pendekatan interdisipliner terbukti menguntungkan dan, karena itu, sangat dianjurkan.

Komplikasi akut, prognosis & tahan lama gejala sisa kehilangan cairan transdermal menyebabkan hipovolemia, perubahan kadar elektrolit dan akhirnya metabolisme katabolic dalam NET pasien. Paling berbahaya, bagaimanapun, adalah terjadinya infeksi. Septikemia, terutama disebabkan melalui jalur sentral vena, adalah penyebab kematian paling sering. Kombinasi septikemia dan hipovolemia meningkatkan risiko untuk pengembangan syok dan kegagalan multiorgan [28,31]. Salah satu komplikasi yang paling parah adalah keterlibatan trakea dan bronkial epitel, yang dapat berkembang pada sampai dengan 20% dari pasien dengan NET. Hipoksemia, hipokapnia dan titik alkalosis metabolik dengan kebutuhan ventilasi mekanis, yang meningkatkan risiko kematian [28]. Prognosis pasien individu dapat dievaluasi dengan menerapkan SCORNET. Tujuh faktor independen termasuk usia, detasemen kulit 10% atau lebih terkait dengan BSA, yang mendasari penyakit ganas, takikardia, dan nilai-nilai laboratorium tertentu dianggap. Untuk setiap item positif nilai skor (berat) dari satu diberikan, mengarah ke total antara nol dan tujuh, dengan prognosis yang buruk untuk nilai skor keseluruhan tinggi (Ta Ble 1) [36,37]. Dengan demikian, SCORNET adalah instrumen yang dapat diandalkan mengenai prognosis adapun Vitam, namun tidak dirancang untuk memprediksi setiap gejala sisa, baik mata, kulit atau orang-orang dari daerah mukosa lainnya.

Selama dermis atas tidak terpengaruh oleh trauma atau infeksi-tion, kulit melahirkan tanpa atrofi atau hipertrofi bekas luka. Sering, hiper-dan/atau hipo-pigmentasi muncul, yang spesifik pasien dan menurun seiring dengan waktu. Selanjutnya gejala sisa kulit yang pruritus, hiperhidrosis dan xerodermia (kulit kering). Selanjutnya, rambut rontok reversibel dapat diamati. Keterlibatan kuku matriks dapat menyebabkan onycholysis, kehilangan kuku sebagian atau lengkap dan onychodystrophy kemudian, yang dapat bertahan selama berbulan-bulan dan bahkan bertahun-tahun [8]. Tergantung pada keterlibatan mukosa pada tahap akut penyakit, berbagai gejala sisa jangka panjang dan komplikasi bisa berkembang. Mereka adalah depapillation pada lidah, synechia dan gangguan rasa di mulut. Dalam beberapa kasus, striktur esofagus, uretra dan anus dilaporkan. Adhesi vagina, kekeringan mukosa, pruritus dan perdarahan dari genital mukosa dapat berkembang pada wanita yang menderita SSJ/NET [11].

Gejala sisa yang dianggap paling berat bagi pasien fre-paling sering mempengaruhi mata. Mereka menghasilkan perubahan fungsional dari epitel konjungtiva dengan kekeringan dan patologis secara konsisNET SKB air mata, terutama jika sindrom sicca berkembang karena kerusakan saluran lakrimal. Ophthalmologic gejala sisa dapat menyebabkan peradangan kronis, entropium, fibrosis, trichiasis dan symblepharon. Iritasi kronis dan kekurangan sel induk limbal dapat menyebabkan metaplasia dari epitel kornea dengan ulserasi dan kehilangan visus, kadang-kadang mengakibatkan kebutaan [29,30].

Komentar Ahli

Dalam hal klasifikasi klinis SSJ dan NET, terutama hubungannya dengan EMM, definisi konsensus harus diterapkan. Hal ini diterima secara luas dan telah berhasil digunakan dalam beberapa penelitian epidemiologi. Menggunakan memadai memungkinkan untuk perbandingan studi termasuk percobaan terapeutik. Percobaan terkontrol acak skala besar akan ideal, tapi mereka tampaknya tidak menjadi karena layak untuk kelangkaan SSJ/NET. Untuk menunjukkan efek terapeutik mea-surable akan membutuhkan setidaknya seribu pasien untuk mendaftarkan diri dalam seperti studi intervensi, yang akan memakan waktu bertahun-tahun untuk diselesaikan, bahkan ketika dilakukan pada tingkat multinasional. Namun, studi pengobatan yang lebih kecil mengikuti protokol yang jelas dan terdefinisi dengan baik harus dilakukan secara prospektif, seperti yang telah dilakukan oleh tim dari pusat rujukan Perancis untuk penyakit kulit bulosa. Selain itu, data yang diperoleh oleh kelompok yang memerlukan konfirmasi dari aplikasi dalam pengaturan yang berbeda. Sejauh ini, terapi suportif harus dianggap sebagai standar emas.

Dalam hal kausalitas, di sebagian besar SSJ/NET kasus tidak satu obat tunggal dapat diidentifikasi sebagai pelakunya. Kadang-kadang ada banyak obat yang diminum sebelum timbulnya reaksi yang merugikan, kadang-kadang tidak ada obat sama sekali dapat diNETtukan, dan poNETsi penyebab lain, pneumonia terutama Mycoplasma dan infeksi virus, harus dipertimbangkan. Studi epidemiologis yang memungkinkan untuk estimasi risiko SSJ/NET juga berguna untuk kausalitas asesmen dalam kasus individu dan hasilnya telah diimplementasikan ke dalam algoritma untuk penilaian kausalitas obat pada SSJ/NET (ALDEN). Meskipun algoritma ini tampaknya tidak mudah untuk menangani, mengandung banyak informasi penting mengenai kemungkinan obat dan periode paparan secara kausal berkaitan.

Pandangan Lima Tahun

Berdasarkan temuan imunologi terbaru, seperti peran utama dari protein granulysin cytolytic, patogenesis SSJ/NET akan dijelaskan lebih lanjut. Zat mampu memblokir granulysin bisa meningkatkan peran imunomodulasi mengobati-ment. Investigasi immunogenetic akan mencoba untuk menemukan hubungan antara kecenderungan genetik yang ditandai oleh alel HLA tertentu dan jalur imunologi. Obat telah diidentifikasi sebagai faktor etiologi pada sekitar 75% dari SSJ/NET kasus, tetapi penyebab sisa 25% kasus tidak jelas. Dalam 5 tahun ke depan peran infeksi sebagai kofaktor atau penyebab perlu dipahami dengan lebih baik. Selanjutnya, pemeriksaan tindak lanjut dari SSJ/NET-korban yang diperlukan dan perawatan interdisipliner gejala sisa jangka panjang harus dilaksanakan.

Isu-Isu Kunci

• Sindrom Stevens-Johnson (SSJ) dan eritema multiforme majus (juga dikenal sebagai eritema multiforme dengan keterlibatan mukosa) adalah kondisi yang berbeda yang dibedakan dalam istilah klinis dan etiologi.

• SSJ dan NET (NET) dianggap sebagai satu kesatuan penyakit keparahan yang berbeda. Meskipun SSJ kurang parah, etiologi, kerentanan genetik dan pathomechanisms adalah sama untuk SSJ/NET.

• SSJ/NET terutama disebabkan oleh obat-obatan (sampai 75% kasus), tetapi juga oleh infeksi dan faktor risiko lainnya mungkin belum teridentifikasi.

• Sebuah berisiko tinggi dikonfirmasi untuk obat berikut : allopurinol, sulfonamide anti infeksi (terutama kotrimoksazol), carbamazepine, phenytoin, fenobarbital dan oxicam-NSAID, dengan meningkatnya perkiraan risiko untuk allopurinol, sehingga penyebab utama SSJ/NET di Eropa dan Israel. Lamotrigin dan nevirapine memiliki risiko tertinggi di antara obat yang lebih baru dipasarkan.

• Patogenesis SSJ/NET belum sepenuhnya diselesaikan, namun kecenderungan genetik tertentu, yang bervariasi antara kelompok-kelompok etnis dan berbeda antara obat tertentu menyebabkan, diidentifikasi. Beberapa alel HLA memainkan peran penting dalam hal ini.

• The cytolytic granulysin protein diidentifikasi dalam konsentrasi tinggi dalam blister cairan SSJ/NET pasien dan tampaknya menjadi penandauntuk keparahan penyakit berdasarkan detasemen kulit.

• Karena sampai saat ini tidak ada pengobatan telah diidentifikasi untuk mampu menghentikan perkembangan detasemen kulit, manajemen yang mendukung sangat penting untuk memperbaiki kondisi pasien, mungkin lebih dari perawatan imunomodulasi tertentu. Meskipun semua upaya terapi, kematian yang tinggi dan meningkat dengan keparahan penyakit, usia pasien dan kondisi medis yang mendasari.

• Korban mungkin menderita gejala sisa jangka panjang seperti striktur pada membran mukosa termasuk masalah mata yang parah. Oleh karena itu, perawatan interdisipliner dan tindak lanjut dari pasien dengan SSJ/NET penting.