A. Pengertian NeoplasmaNeoplasma ialah masa jaringan yang abnormal, tumbuh berlebihan , tidak terkordinasi dengan jaringan normal dan tumbuh terus- menerus meskipun rangsang yang menimbulkan telah hilang. Sel neoplasma mengalami transformasi , oleh karena mereka terus- menerus membelah. Pada neoplasma, proliferasi berlangsung terus meskipun rangsang yang memulainya telah hilang. Proliferasi demikian disebut proliferasi neoplastik, yang mempunyai sifat progresif,tidak bertujuan, tidak memperdulikan jaringan sekitarnya,tidak ada hubungan dengan kebutuhan tubuh dan bersifat parasitic. Sel neoplasma bersifat parasitic dan pesaing sel atau jaringan normal atas kebutuhan metabolismenya pada penderita yang berada dalam keadaan lemah . Neoplasma bersifat otonom karena ukurannya meningkat terus. Proliferasi neoplastik menimbulkan massa neoplasma, menimbulkan pembengkakan / benjolan pada jaringan tubuh membentuk tumor.

B. Klasifikasi dan Tata namaSemua tumor baik tumor jinak maupun ganas mempunyai dua komponen dasar ialah parenkim dan stroma. Parenkim ialah sel tumor yang proliferatif,yang menunjukkan sifat pertumbuhan dan fungsi bervariasi menyerupai fungsi sel asalnya. Sebagai contoh produksi kolagen ,musin,atau keratin. Stroma merupakan pendukung parenkim tumor ,terdiri atas jaringan ikat dan pembuluh darah. Penyajian makanan pada sel tumor melalui pembuluh darah dengan cara difusi. Klasifikasi neoplasma yang digunakan biasanya berdasarkan :

1. Klasifikasi Atas Dasar Sifat Biologik TumorAtas dasar sifat biologiknya tumor dapat dibedakan atas tumor yang bersifat jinak ( tumor jinak ) dan tumor yang bersifat ganas (tumor ganas) dan tumor yang terletak antara jinak dan ganas disebut Intermediate .1. Tumor Jinak ( Benigna )Tumor jinak tumbuhnya lambat dan biasanya mempunyai kapsul. Tidak tumbuh infiltratif, tidak merusak jaringan sekitarnya dan tidak menimbulkan anak sebar pada tempat yang jauh. Tumor jinak pada umumnya disembuhkan dengan sempurna kecuali yang mensekresi hormone atau yang terletak pada tempat yang sangat penting, misalnya disumsum tulang belakang yang dapat menimbulkan paraplesia atau pada saraf otak yang menekan jaringan otak.2. Tumor ganas ( maligna )Tumor ganas pada umumnya tumbuh cepat, infiltratif. Dan merusak jaringan sekitarnya. Disamping itu dapat menyebar keseluruh tubuh melalui aliran limpe atau aliran darah dan sering menimbulkan kematian.3. IntermediateDiantara 2 kelompok tumor jinak dan tumor ganas terdapat segolongan kecil tumor yang mempunyai sifat invasive local tetapi kemampuan metastasisnya kecil.Tumor demikian disebut tumor agresif local tumor ganas berderajat rendah. Sebagai contoh ialah karsinoma sel basal kulit.

2. Klasifikasi atas dasar asal sel / jaringan ( histogenesis )Tumor diklasifikasikan dan diberi nama atas dasar asal sel tumor yaitu :1. Neoplasma berasal sel totipoten Sel totipoten ialah sel yang dapat berdeferensiasi kedalam tiap jenis sel tubuh.Sebagai contoh ialah zigot yang berkembang menjadi janin. Paling sering sel totipoten dijumpai pada gonad yaitu sel germinal. Tumor sel germinal dapat berbentuk sebagai sel tidak berdifensiasi, contohnya : Seminoma atau diseger minoma.Yang berdiferensiasi minimal contohnya : karsinoma embrional, yang berdiferensiasi kejenis jaringan termasuk trofobias misalnya chorio carcinoma. Dan yolk sac carcinoma. Yang berdiferensiasi somatic adalah teratoma. 2. Tumor sel embrional pluripoten Sel embrional pluripoten dapat berdiferensiasi kedalam berbagai jenis sel-sel dan sebagai tumor akan membentuk berbagai jenis struktur alat tubuh. Tumor sel embrional pluripoten biasanya disebut embiroma atau biastoma, misalnya retinobiastoma, hepatoblastoma, embryonal rhbdomyosarcoma3. Tumor sel yang berdiferensiasi Jenis sel dewasa yang berdiferensiasi, terdapat dalam bentuk sel alat-lat tubuh pada kehidupan pot natal. Kebanyakan tumor pada manusia terbentuk dari sel berdiferensiasi. Tata nama tumor ini merupakan gabungan berbagai faktor yaitu perbedaan antara jinak dan ganas, asal sel epnel dan mesenkim lokasi dan gambaran deskriptif lain.1. Tumor epitel Tumor jinak epitel disebut adenoma jika terbentuk dari epitel kelenjar misalnya adenoma tiroid, adenoma kolon. Jika berasal dari epitel permukaan dan mempunyai arsitektur popiler disebut papiloma. Papiloma dapat timbul dari eitel skuamosa (papiloma skuamosa), epitel permukaan duktus kelenjar ( papiloma interaduktual pada payudara ) atau sel transisional ( papiloma sel transisional ). Tumor ganas epitel disebut karsinoma. Kata ini berasal dari kota yunani yang berarti kepiting. Jika berasal dari sel skuamosa disebut karsinoma sel skuamosa. Bila berasal dari sel transisional disebut karsinoma sel transisional. Tumor ganas epitel yang berasal dari epitel belenjar disebut adenokarsinoma.

2. Tumor jaringan mesenkin Tumor jinak mesenkin sering ditemukan meskipun biasanya kecil dan tidak begitu penting. Dan diberi nama asal jaringan (nama latin) dengan akhiran oma. Misalnya tumor jinak jaringan ikat (latin fiber) disebut Fibroma. Tumor jinak jaringan lemak (latin adipose) disebut lipoma. Tumor ganas jaringan mesenkin yang ditemukan kurang dari 1 persendiberi nama asal jaringan (dalam bahasa latin atau yunani ) dengan akhiran sarcoma sebagai contoh tumor ganas jaringan ikat tersebut Fibrosarkoma dan berasal dari jaringan lemak diberi nama Liposarkoma. Tumor campur (mixed Tumor) Neoplasma yang terdiri dari lebih dari 1 jenis sel disebut tumor campur (mixed tumor). Sebagai contoh tumor campur kelenjar liur (adenoma pleomorfik kelenjar liur) yang terdiri atas epitel kelenjar, jaringan tulang rawan dan matriks berdegenerasi musin. Contoh lain ialah fibroadenoma mammae terdiri atas epitel yang membatasi lumen, atau celah dan jaringan ikat reneging matriks. Hamartoma dan koristoma Hamartoma ialah lesi yang menterupai tumor. Pertumbuhannya ada koordinasi dengan jaringan individu yang bersangkutan. Tidak tumbuh otonom seperti neoplasma.Hamartoma selalu jinak dan biasanya terdiri atas 2 atau lebih tipe sel matur yang pada keadaan normal terdapat pada alat tubuh dimana terdapat lesi hamartoma. Kista Kista ialah ruangan berisi cairan dibatasi oleh epitel. Kista belum tentu tumor / neoplasma tetapi sering menimbulkan efek local seperti yang ditimbulkan oleh tumor / neoplasma

C. Sifat Tumor Jinak dan Tumor Ganas 1. Diferensiasi dan Anaplasia Istilah diferensiasi dipergunakan untuk sel parenkim tumor. Diferensiasi yaitu derajat kemiripan sel tumor ( parenkim tumor ). Jaringan asalnya yang terlihat pada gambaran morfologik dan fungsi sel tumor. Proliferasi neoplastik menyebabkan penyimpangan bentuk. Susunan dan sel tumor. Hal ini menyebabkan set tumor tidak mirip sel dewasa normal jaringan asalnya. Tumor yang berdiferensiasi baik terdiri atas sel-sel yang menyerupai sel dewasa normal jaringan asalnya,sedangkan tumor berdiferensi buruk atau tidak berdiferensiasi menunjukan gambaran sel primitive dan tidak memiliki sifat sel dewasa normal jaringan asalnya. Semua tumor jinak umumnya berdiferensiasi baik. Sebagai contoh tumor jinak otot polos yaitu leiomioma uteri. Sel tumornya menyerupai sel otot polos. Demikian pula lipoma yaitu tumor jinak berasal dari jaringan lemak ,sel tumornya terdiri atas sel lemak matur,menyerupai sel jaringan lemak normal. Tumor ganas berkisar dari yang berdiferensiasi baik sampai kepada yang tidak berdiferensiasi . Tumor ganas yang terdiri dari sel-sel yang tidak berdiferensiasi disebut anaplastik. Anaplastik berasal tanpa bentuk atau kemunduran ,yaitu kemunduran dari tingkat diferensiasi tinggi ke tingkat diferensiasi rendah. Anaplasia ditentukan oleh sejumlah perubahan gambaran morfologik dan perubahan sifat, pada anaplasia terkandung 2 jenis kelainan organisasi yaitu kelainan organisasi sitologik dan kelainan organisasi posisi. Anaplasia sitologik menunjukkan pleomorfi yaitu beraneka ragam bentuk dan ukuran inti sel tumor. Sel tumor berukuran besar dan kecil dengan bentuk yang bermacam-macam . mengandung banyak DNA sehingga tampak lebih gelap (hiperkromatik )Anaplasia posisional menunjukkan adanya gangguan hubungan antara sel tumor yang satu dengan yang lain . terlihat dari perubahan struktur dan hubungan antara sel tumor yang abnormal. 2. Derajat Pertumbuhan Tumor jinak biasanya tumbuh lambat sedangkan tumor ganas cepat . tetapi derajat kecepatan tumbuh tumor jinak tidak tetap,kadang kadang tumor jinak tumbuh lebih cepat daripada tumor ganas.karena tergantung pada hormone yang mempengaruhi dan adanya penyediaan darah yang memadai. Pada dasarnya derajat pertumbuhan tumor berkaitan dengan tingkat diferensiasi sehingga kebanyakan tumor ganas tumbuh lebih cepat daripada tumor jinak. Derajat pertumbuhan tumor ganas tergantung pada 3 hal,yaitu : 1. Derajat pembelahan sel tumor 2. Derajat kehancuran sel tumor 3. Sifat elemen non-neoplastik pada tumor Pada pemeriksaan mikroskopis jumlah mitosis dan gambaran aktivitas metabolisme inti yaitu inti yang besar,kromatin kasar dan anak inti besar berkaitan dengan kecepatan tumbuh tumor. Tumor ganas yang tumbuh cepat sering memperlihatkan pusat-pusat daerah nekrosis / iskemik. Ini disebabkan oleh kegagalan penyajian daerah dari host kepada sel sel tumor ekspansif yang memerlukan oksigen. 3.Invasi LokalHampir semua tumor jinak tumbuh sebagai massa sel yang kohesif dan ekspansif pada tempat asalnya dan tidak mempunyai kemampuan mengilfiltrasi ,invasi atau penyebaran ketempat yang jauh seperti pada tumor ganas. Oleh karena tumbuh dan menekan perlahan lahan maka biasanya dibatasi jaringan ikat yang tertekan disebut kapsul atau simpai,yang memisahkan jaringan tumor dari jaringan sehat sekitarnya. Simpai sebagian besar timbul dari stroma jaringan sehat diluar tumor, karena sel parenkim atropi akibat tekanan ekspansi tumor. Oleh karena ada simpai maka tumor jinak terbatas tegas, mudah digerakkan pada operasi. Tetapi tidak semua tumor jinak berkapsul,ada tumor jinak yang tidak berkapsul misalnya hemangioma. Tumor ganas tumbuh progresif,invasive,dan merusak jaringan sekitarnya. Pada umumnya terbatas tidak tegas dari jaringan sekitarnya. Namun demikian ekspansi lambat dari tumor ganas dan terdorong ke daerah jaringan sehat sekitarnya. Pada pemeriksaan histologik,masa yang tidak berkapsul menunjukkan cabang cabang invasi seperti kaki kepiting mencengkeram jaringan sehat sekitarnya. Kebanyakan tumor ganas invasive dan dapat menembus dinding dan alat tubuh berlumen seperti usus,dinding pembuluh darah,limfe atau ruang perineural. Pertumbuhan invasive demikian menyebabkan reseksi pengeluaran tumor sangat sulit. Pada karsinoma in situ misalnya di serviks uteri ,sel tumor menunjukkan tanda ganas tetapi tidak menembus membrane basal. Dengan berjalannya waktu sel tumor tersebut akan menembus membrane basal.4. Metastasis / PenyebaranMetastasis adalah penanaman tumor yang tidak berhubungan dengan tumor primer. Tumor ganas menimbulkan metastasis sedangkan tumor jinak tidak. Infasi sel kanker memungkinkan sel kanker menembus pembuluh darah, pembuluh limfe dan rongga tubuh,kemudian terjadi penyebaran. Dengan beberapa perkecualian semua tumor ganas dapat bermetastasis. Kekecualian tersebut adalah Glioma ( tumor ganas sel glia ) dan karsinoma sel basal , keduanya sangat infasif, tetapi jarang bermetastasis. Umumnya tumor yang lebih anaplastik,lebih cepat timbul dan padanya kemungkinan terjadinya metastasis lebih besar. Namun banyak kekecualian. Tumor kecil berdiferensiasi baik, tumbuh lambat, kadand- kadang metastasisnya luas. Sebaliknya tumor tumbuh cepat ,tetap terlokalisir untuk waktu bertahun- tahun.

D. Penyebab KankerAda 2 mekanisme yang menyebabkan kanker menjadi progresif yaitu1. beberapa mutasi akan menyebabkan terjadinya proliferasi sel yang tidak normal yang pada gilirannya akan menjadi taget untuk terjadinya mutasi yang berikutnya2. beberapa mutasi akan mempengaruhi kestabilan genom secara keseluruhan baik pada tingkat DNA maupun pada tingkat kromosom yang meningkatkan laju terjadinya mutasi. Ada 2 jalur mutasi yang akan mengarah ke arah perbanyakan sel yang tidak normal. Kedua jalur tersebut adalah1. Hiperaktif gen-gen stimulator. Mutasi biasanya terjadi pada salah satu dari dua kopi gen yang terdapat pada sel. Gen yang mengalami mutasi ini dikenal sebagai oncogen (Gr: onkos berarti tumor). Sementara gen pasangannya yang tidak mengalami mutasi dikenal sebagai protooncogen.2. Inaktivasi gen-gen inhibitor. Mutasi jenis ini biasanya bersifat resesif artinya kedua gen yang berpasangan tersebut dibuat tidak aktif atau mengalami delesi sehingga tidak ada lagi hambatan terhadap proliferasi sel. Gen penghambat proliferasi sel ini dikenal sebagai tumor supressor gen . ONCOGENOncogen adalah gen-gen yang sebenarnya berperan dalam proliferasi sel yang mengalami mutasi. Pasangan oncogen yang tidak mengalami mutasi dan berperan dalam proses proliferasi sel yang normal dikenal sebagai protooncogen. Oncogen ditemukan pertama kali tahun 1960 pada binatang yang mengalami kanker khususnya lekemia dan limfoma yang disebabkan virus. Beberapa virus mempunyai genomik DNA yang kompleks (misalnya SV-40 dan papilloma virus), sementara retrovirus mempunyai genomik RNA yang sangat sederhana yang mengandung 3 unit transkripsi yang mengkode protein internal, ensim polymerase dan protein sampul. Satu hal yang menghebohkan adalah diketahuinya bahwa virus ini menyebabkan terjadinya kanker pada sel yang infeksinya karena adanya satu gen ekstra yang dikenal sebagai oncogen. Pada penelitian lebih lanjut diketahui bahwa oncogen tersebut adalah kopi dari gen selular yang normal yang dikenal sebagai protooncogen. Oncogen ini terintegrasi dengan partikel virus dan pada saat teraktivasi oncogen ini dapat diinfeksikan kedalam sel yang infeksinya Pada penelitian selanjutnya diketahui bahwa kebanyakan kanker pada manusia tidak tergantung kepada virus tetapi protooncogen sel itu sendiri yang teraktivasi sehingga berubah menjadi onkogen Oncogen merubah sel normal menjadi kanker dengan mempengaruhi fungsi-fungsi normal. Fungsifungsi sel yang dipengaruhi oleh oncogen dikelompokkan menjadi 1. sekresi faktor-faktor pertumbuhan misalnya onkogen sis 2. reseptor pada permukaan sel, misalnya onkogen erb-B, fms3. komponen sistem transduksi signal intraselular,misalnya onkogen yang termasuk keluarga RAS, abl4. DNA-binding nuclear proteins, termasuk transcrption factors, misalnya MYC, Jun5. Komponen jaringan cyclins, cyclin dependent kinase dan kinase inhibitor yang memerintahkan kemajuan perkembangan kanker melalui siklus sel (cell cycle. Misalnya MDM2

Perubahan protooncogen menjadi oncogen (aktivasi protooncogen) dapat terjadi melalui beberapa cara yaitu1. aktivasi dengan cara amplifikasi Banyak sel sel kanker mengandung kopi oncogen, misalnya kanker payudara sering mengamplifikasi oncogen erb-B2 dan kadang-kadang MYC. Kopi oncogen ini hadir dalam bentuk pasangan kromatin yang kecil yang terpisah dari kromosom atau terintegrasi di dalam kromosom normal. Amplifikasi oncogen pada sel tumor dapat dipelajari dengan cara comparative genomic hybridization (CGH). 2. aktivasi dengan cara point mutation3 gen yang tergolong keluarga RAS, HRAS,KRAS, dan NRAS teraktivasi pada berbagai tumor yang besar. Ketiga oncogen ini memediasi pensignalan oleh protein G yang berikatan dengan reseptor. Pengikatan ligand pada reseptor memicu pengikatan GTP ke protein RAS membentuk kompleks GTP-RAS. Kompleks GTP-RAS akan mentransmisikan signal di dalam sel. Ikatan GTP-RAS ini akan segeran diinaktifkan menjadi bentuk GDP-RAS. Protein RAS mempunyai aktivitas GTPase. Dengan adanya point mutation pada gen RAS akan menurunkan aktivitas GTPase, akibatnya ikatan GTP-RAS akan diinaktifkan secara perlahan-lahan sehingga akan menimbulkan respons selular yang berlebihan terhadap signal dari reseptor . Adanya point mutation pada gen RAS banyak ditemukan pada berbagai tumor termasuk kanker usus besar, paru, payudara dan kandung kemih. 3. aktivasi melalui translokasi genMekanisme ini jarang ditemukan pada kanker tetapi banyak didapatkan pada tumor kanker darah dan sarcoma. Contoh yang umum adalah kromosom Philadelphia (Ph) chromosome yang merupakan kromosom akrosentrik kecil ditemukan pada 90% pasien dengan kronis myeloid leukemia. Kromosom ini dibentuk dari proses translokasi kromosom 9 dengan kromosom 2. Pada proses translokasi ini kromosom 9 mengalami patahan pada intron oncogene ABL. Ujung 3 gen ABL akan menyatu dengan ujung 5 dari gen BCR yang berasal dari patahan kromosom 9, sehingga membentuk fusi gen baru. Gen ini kemudian akan menghasilkan ensim tyrosin kinase yang serupa dengan produk gen ABL tetapi dengan sifat yang sudah abnormal. 4. aktivasi melalui translokasi kedalam daerah kromatin yang aktif bertranskripsi Pada proses aktivasi ini juga terjadi translokasi gen tetapi fusi gen tidak terbentuk, tetapi sebaliknya oncogen akan diletakkan pada lingkungan kromatin yang secara aktif

Gambar-5 Translokasi gen pada limfoma Burkitt ditranskripsikan di dalam sel B yang menghasilkan antibodi. Contohnya limfoma Burkitt. Pada limfoma Burkiit terjadi translokasi antara gen 24 yang terletak pada lengan pendek kromosom 8 dengan gen 32 yang terletak pada lengan pendek kromosom 14 yang disingkat t(8;14) (q24; q32). Translokasi ini akan menempatkan oncogen Myc dekat dengan lokus Imunoglobin IGH pada 14q32.

TUMOR SUPPRESSORPertumbuhan berbagai kanker dikontrol oleh berbagai signal eksternal yang bertujuan untuk mempertahankan homeostasis. Kegagalan untuk menghambat pertumbuhan merupakan salah satu perubahan mendasar untuk terjadinya kanker. Protein yang berfungsi menghambat proliferasi sel ini dikenal sebagai tumor supressor gen. Sebetulnya istilah tumor suppressor kurang tepat karena secara fisiologis fungsi gen ini adalah meregulasi pertumbuhan sel dan bukan untuk mencegah pembentukan tumor. Karena hilangnya fungsi gen-gen banyak ditemukan pada berbagai kanker maka dipakailah istilah ini. Tumor suppressor gene ditemukan pertama kali pada kasus retinoblastoma. Tumor ini merupakan tumor yang jarang ditemukan dengan insiden kira-kira 1:20.000 bayi dan anak. Kira-kira 40% kasus ini terjadi secara diturunkan dan 60% berlangsung secara sporadik. Tumor ini diturunakan secara autosomal dominant. Knudson mengajukan hipotesis two hit untuk menerangkan terjadinya kanker. Pada kasus yang diturunkan ia berpendapat perubahan gen ini terjadi pada salah satu orangtua dan gen yang telah mengalami perubahan ini terdapat pada semua sel somatik, sementara mutasi kedua terjadi pada sel-sel retina yang telah mengalami mutasi. Pada kasus sporadik kedua mutasi ini terjadi secara somatik pada satu sel retina yang kemudian memperbanyak diri membentuk tumor. Pada retinoblastoma terjadi mutasi berupa delesi pada gen RB, oncogen yang terletak pada kromosom 13q14. Kedua alel yang mengandung gen RB ini mengalami inaktivasi. Pada kasus Retinoblastoma yang bersifat herediter satu gen RB adalah normal sedangkan alelnya mengalami mutasi. Gen yang normal ini kemudian mengalami mutasi baik berupa point mutasi, interstisial delesi 13q14 atau delesi lengkap 13q14. Pada kasus sporadik, kedua alel RB yang normal ini mengalami perubahan dan menyebabkan terjadinya kanker. Pasien dengan retinoblastoma yang bersifat familial ini juga mempunyai resiko tinggi untuk mengalami osteosarcoma dan beberapa jenis sarkoma. Inaktivasi locus RB juga telah ditemukan pada beberapa tumor lainnya termasuk adenokarsinoma payudara, karsinoma sel kecil paru, dan karsinoma kandung kemih. Kanker berkembang ketika mutasi pada alel bersifat homozigot atau kondisi yang menyebabkan gen RB normal kehilangan sifat heterozigotnya, kondisi ini dikenal sebagai Loss of Heterozygosity atau LOH. Protein yang dihasilkan oleh tumor supressor gen ini terlibat dalam kontrol siklus sel (cell cycle), regulasi proses apotosis, dan berbagai aktivitas selular yang penting lainnya. Mereka mungkin berperan sebagai transcription factors, cell cycle inhibitor, signal tranducer, cell surface receptor dan regulator respons selular terhadap kerusakan. STABILITAS GENOMIKKetidak stabilan genomik merupakan gambaran universal yang ditemukan pada kanker. Ketidak stabilan genomik akan mengakibatkan gen-gen mudah mengalami mutasi. Ada 2 jenis ketidakstabilan genomik yaitu1. instabilitas kromosom (chromosomal instability)merupakan bentuk yang umum ditemukan. Sel-sel tumor mempunyai kariotipe yang tidak normal yang ditandai oleh banyaknya tambahan kromosom atau banyaknya kromosom yang hilang. Ketidakstabilan kromosom terjadi karena a. hilangnya spindle checkpointSpindle checkpoint akan mencegah pemisahan kromosom pada saat mitosis hingga seluruh kromosom telah melekat secara benar pada benang-benang spindle secara benar. Hilangnya spindle checkpoint akan menyebabkan terbentuknya sel-sel yang tidak normal. Sel-sel tumor telah kehilangan kemampuan spindle checkpoint. b. siklus sel yang berjalan terus menerus setelah terjadi kerusakan DNA. Pada sel yang DNA nya mengalami kerusakan, secara normal akan terjadi mekanisme perbaikan DNA (DNA repairing) sebelum memasuki siklus sel berikutnya, sehingga sel-sel turunan mempunyai DNA yang normal. Pada sel-sel kanker kontrol ini telah hilang. Beberapa tumor supressor gen terlibat dalam mekanisma kontrol ini misalnya ATM, nibrin, BRCA-1 dan BRCA-2c. Replikasi terjadi pada tempat yang mempunyai telomerese yang telah memendek sehingga proliferasi sel berlangsung terus menerus. Ujung kromosom manusia diproteksi oleh sekuens berulang (TTAGGG)n yang dipertahankan oleh ensim RNA khusus yaitu telomerase. Ensim ini terdapat pada sel-sel benih tetapi sudah tidak ada pada kebanyakan sel somatik. Panjang telomere ini berkurang 50-100 basepair pada setiap generatsi sel berikutnya, sehingga akhirnya sel ini kehilangan kemampuan untuk memperbanyak diri lagi dan mencapai stadium jenuh (senescence). Pada sel yang mempunyai gen p53 atau Rb yang tidak berfungsi proses perbanyakan sel akan tetap berlangsung walaupun telomer telah menjadi sangat pendek dan akan menghasilkan sel-sel yang tidak stabil yang mudah mengalami mutasi. 2. ketidakstabilan mikrosatelit (microsatellite instability)Ketidakstabilan yang terlihat ditingkat DNA yang ditemukan pada beberapa jenis tumor khususnya beberapa tumor kolon. Pada sel yang mengalami Loss of Heterozygosity atau LOH dapat ditemukan adanya alel tambahan atau alel baru. Hal ini ditemukan pada hereditary nonpolyposis colon cancer (HNPCC). KONTROL SIKLUS SELPada setiap sel akan terdapat 3 pilihan untuk masa depannya apakah akan statis, membelah diri (proliferasi) atau mati (apoptosis). Bila ada sinyal/rangsangan dari luar atau dalam sel akan memilih salah satu dari 3 pilihan tersebut. Oncogen dan tumor supressor gen berperan dalam penerusan dan interpretasi sinyal-sinyal ini. Pada siklus sel terdapat beberapa check point yang akan mengevaluasi apakah proses mitosis akan memasuki tahap selanjutnya. Chekpoint tersebut adalah

1. G1-S checkpoint Pada titik ini replikasi DNA akan dihambat bila ada DNA yang rusak yang belum diperbaiki (unrepair DNA). Kerusakan yang tidak diperbaiki akan menyebabkan gen akan mengalami apoptosis. Pada phase S mungkin ada checkpoint tambahan lain untuk memeriksa ada tidaknya kerusakan DNA. Pada sel-sel tumor G1-S checkpoin akan diinaktifkan . Ada 3 macam tumor supressor gene yang terlibat dalam G1-S Checkpoin yaitu RB, P53 dan CDKN2A. Pada semua sel tumor tampaknya gen RB dan p53 mengalami inaktif, sehingga akan terjadi mitosis yang berlebihan dan dihambatnya apoptosis. Aktivasi gen p53 normal oleh agent perusak DNA atau oleh kondisi hipoksia akan menyebabkan tertahannya siklus sel pada fase G1 dan menginduksi terjadinya proses DNA repairing dengan cara meningkatkan kerja gen p21 yang berfungsi menghambat kerja dari cyclin dependent kinase dan merangsang kerja gen GADD45 yang berperan dalam proses DNA repairing. Keberhasilan proses repairing DNA akan membawa sel memasuki tahapan siklus sel selanjutnya. Bila proses repairing ini gagal gen p53 akan menginduksi gen BAX yang berperan dalam promosi proses apoptosis. Pada sel yang fungsi gen p53 telah hilang atau gen p53 mengalami mutasi akan menyebabkan sel yang mengandung DNA yang rusak ini untuk terus berproliferasi dan dapat menyebabkan timbulnya keganasan. 2. G2-M checkpointPada titik ini sel akan dihambat agar tidak memasuki tahap mitosis sebelum proses replikasi DNA dan perbaikan DNA dari segala kerusakan selesai. 3. Spindle checkpointSpindle checkpoint akan mencegah pemisahan kromosom pada saat mitosis hingga seluruh kromosom telah melekat secara benar pada benang-benang spindle secara benar. Hilangnya spindle checkpoint akan menyebabkan terbentuknya sel-sel yang tidak normal. Sel-sel tumor telah kehilangan kemampuan spindle checkpoint.

Segala sesuatu yang menyebabkan terjadinya kanker disebut karsinogen. Dan berbagai penelitian dapat diketahui bahwa karsinogen dapat dibagi ke dalam 4 golongan : 1. Bahan kimia 2. Virus 3. Radiasi (ion dan non-ionisasi) 4. Agen biologic Karsinogen kimia Kebanyakan karsinogen kimia ialah pro-karsinogen . Yaitu karsinogen yang memerlukan perubahan metabolis agar menjadi karsinogen aktif, sehingga dapat menimbulkan perubahan pada DNA, RNA, atau Protein sel tubuh. Karsinoen virus Virus yang bersifat karsinogen disebut virus onkogenik. Virus DNA dan RNA dapat menimbulkan transformasi sel. Mekanisme transformasi sel oleh virus RNA adalah setelah virus RNA diubah menjadi DNA provirus oleh enzim reverse transeriptase yang kemudian bergabung dengan DNA sel penjamin. Setelah mengenfeksi sel, materi genitek virus RNA dapaat membawa bagian materi genitek sel yang di infeksi yang disebut V-onkogen kemudian dipindahkan ke materi genitek sel yang lain. Karsinogen Radrasi Radrasi UV berkaitan dengan terjadinya kanker kulit terutama pada orang kulit putih. Karena pada sinar / radiasi UV menimbulkan dimmer yang merusak rangka fosfodiester DNA. Agen Biologik 1. Hormon : bekerja sebagai kofaktor pada karsinogenesis 2. Mikotoksin : Mikotoksin ialah toksin yang dibuat oleh jamur 3. Parasit : Parasit yang dihubungkan dengan terjadinya kanker ialah schistosoma dan clonorchis sinensis. Faktor-faktor mempengaruhi angka kejadian kanker : 1. Jenis kelamin 2. Umur 3. Ras ( suku bangsa ) 4. Lingkungan 5. Geografik 6. Herediter