Gout AtritisPatofisiologi gout arthritisPeningkatan kadar asam urat serum dapat disebabkan oleh pembentukan berlebihan atau penurunan eksresi asam urat, ataupun keduanya. Asam urat adalah produk akhir metabolisme purin. Secara normal, metabolisme purin menjadi asam urat dapat diterangkan sebagai berikut:

Sintesis purin melibatkan dua jalur, yaitu ;1. Jalur de novo melibatkan sintesis purin dan kemudian asam urat melalui prekursor nonpurin. Substrat awal ribosa-5-fosfat diubah nukleotida purin (asam inosinat, asam guanilat, asam adenilat). Dikendalikan oleh serangkaian mekanisme yang kompleks, dan enzim yang mempercepat reaksi yaitu: 5-fosforibosilpirofosfat (PRPP) sintetase dan amidofosforibosiltransferase (amido-PRT). Terdapat suatu mekanisme inhibisi umpan balik oleh nukleotida purin yang terbentuk, yang fungsinya untuk mencegah pembentukan yang berlebihan.2. Jalur penghematan (salvage pathway) adalah jalur pembentukan nukleotida purin melalui basa purin bebasnya, pemecahan asam nukleat, atau asupan makanan. Jalur ini tidak melalui zat-zat perantara seperti pada jalur de novo. Basa purin bebas (adenin, guanin, hipoxantin) berkondensasi dengan PRPP untuk membentuk prekursor nukleotida purin dari asam urat. Reaksi ini dikatalisis oleh dua enzim: hipoxantin guanin fosforibosiltransferase (HGPRT) dan adenin fosforibosiltransferase (APRT).Asam urat yang terbentuk (hasil metabolisme purin) difiltrasi secara bebas oleh glomerulus dan diresorpsi di tubulus proksimal ginjal. Sebagian kecil asam urat yang diresorpsi kemudian diekskresikan di nefron distal dan dikeluarkan melalui urin.Pada penyakit gout-arthritis, terdapat gangguan kesetimbangan metabolisme (pembentukan dan ekskresi) dari asam urat tersebut, meliputi:1. Penurunan ekskresi asam urat secara idiopatik2. Penurunan eksreksi asam urat sekunder, misalnya karena gagal ginjal3. Peningkatan produksi asam urat, misalnya disebabkan oleh tumor (yang meningkatkan cellular turnover) atau peningkatan sintesis purin (karena defek enzim-enzim atau mekanisme umpan balik inhibisi yang berperan)4. Peningkatan asupan makanan yang mengandung purinPeningkatan produksi atau hambatan ekskresi akan meningkatkan kadar asam urat dalam tubuh. Asam urat ini merupakan suatu zat yang kelarutannya sangat rendah sehingga cenderung membentuk kristal. Penimbunan asam urat paling banyak terdapat di sendi dalam bentuk kristal mononatrium urat. Mekanismenya hingga saat ini masih belum diketahui

Adanya kristal mononatrium urat ini akan menyebabkan inflamasi melalui beberapa cara:1. Kristal bersifat mengaktifkan sistem komplemen terutama C3a dan C5a. Komplemen ini bersifat kemotaktik dan akan merekrut neutrofil ke jaringan (sendi dan membran sinovium). Fagositosis terhadap kristal memicu pengeluaran radikal bebas toksik dan leukotrien, terutama leukotrien B. Kematian neutrofil menyebabkan keluarnya enzim lisosom yang destruktif.2. Makrofag yang juga terekrut pada pengendapan kristal urat dalam sendi akan melakukan aktivitas fagositosis, dan juga mengeluarkan berbagai mediator proinflamasi seperti IL-1, IL-6, IL-8, dan TNF. Mediator-mediator ini akan memperkuat respons peradangan, di samping itu mengaktifkan sel sinovium dan sel tulang rawan untuk menghasilkan protease. Protease ini akan menyebabkan cedera jaringan.Keterangan : TNF memiliki efek biologis sebagai berikut : Pengerahan neutrofil dan monosit ke tempat infeksi serta mengaktifkan sel-sel tersebut untuk menyingkirkan mikroba. Merangsang fagosit mononuclear untuk mensekresikan IL-1 dengan efek seperti TNF. Produksi TNF dalam jumlah besar dapat mencegah kontraktilitas miokard dan tonus otot polos vascular yang menurunkan tekanan darah atau syok. IL-1 Fungsi utama adalah sama dengan TNF, yaitu mediator inflamasi yang merupakan respons terhadap infeksi dan rangsangan lain. IL-6 Dalam imunitas non spesifik, IL-6 merangsang hepatosit untuk memproduksi APP dan bersama CSF merangsang progenitor di sumsum tulang untuk memproduksi neutrofil. Dalam imunitas spesifik, IL-6 merangsang pertumbuhan dan diferensiasi sel B menjadi sel plasma yang memproduksi antibody. IL-8 Aktivitas biologinya yaitu menyebabkan migrasi neutrofil, monosit, dan sel T, menyebabkan neutrofil melekat pada sel-sel endotel dan mengeluarkan histamine dari basofil, memacu angiogenesis, menekan proliferasi dari sel-sel pendahulu hati. IL-12 Efek biologis IL-12 adalah merangsang produksi IFN- oleh sel NK dan sel T, diferensiasi sel T CD4+ menjadi sel Th1 yang memprodukai IFN-.

Nyeri InflamasiPada proses fagositosis oleh sel polimorfonuklear, terjadi pengingkatan konsumsi Oksigen dan produksi radikal Oksigen bebas seperti Anion superoksida (O2-) dan hydrogen peroksida (H2O2). Kedua radikal oksigen ini akan membentuk radikal hidroksil reaktif yang dapat menyebabkan depolimerasi hialuronat sehingga dapat merusak rawan sendi dan menurunkan viskositas cairan sendi. Bagan Nyeri Inflamasi pada sendi:

Antigen sendiriAPCFagositosis oleh makrofagProduksi radikal oksigenNYERI SENDI PADA INTERFALANG

Aktivasi sel T

Pelepasan sitokin

Aktivasi sel B untuk memproduksi Ab

Kompleks imun (Ab-Ag) pada sendi (jaringan tulang, tulang rawan)

Pelepasan mediator inflamasiAktivasi sel-sel inflamasi pada jaringan Efek-efek inflamasi (dolor/nyeri; function laesa/hilangnya fungsi)

Nyeri disertai Kemerahan, Pembengkakan, dan hanya terjadi pada satu sendi (Sendi Lutut)Peradangan : Reaksi vaskular yang menimbulkan pengiriman cairan, zat-zat yang terlarut, dan sel-sel dari sirkulasi darah ke jaringan-jaringa interstisial di daerah cedera atau nekrosis Tanda-tanda pokok peradangan: Rubor (kemerahan) Kalor (panas) Dolor (nyeri) Tumor (pembengkakan) Fungsio Laesa (perubahan fungsi)

Rubor (kemerahan)Hal pertama yang terlihat didaerah yang mengalami peradangan .mekanismenya:Kalor (panas)Terjadi bersamaan dengan kemerahan pada reaksi peradangan akut.sebenarnya panas secara khas hanya merupakan reaksi peradangan yang terjadi pada permukaan tubuh,yang secara normal lebih dingin dari 37 C yang merupakan suhu inti tubuh.daerah peradangan dikulit lebih hangat dari sekelilingnya karena lebih banyak darah dialirkan dari dalam tubuh kepermukaan daerah yang terkena dibandingkan ke daerah yang normal.Dolor (nyeri)Ditimbulkan dalan berbagai cara. Perubahan pH lokal atau konsentrasi ion-ion tertentu dapat merangsang ujung-ujung saraf. Hal yang sama, pelepasan zat-zat kimia bioaktif lain dapat merangsang saraf. Selain itu pembengkakan jaringan yang meradang menyebabkan peningkatan tekanan lokal yang tidak diragukan lagi dapat menimbulkan nyeri.Tumor(pembengkakan)Tumor atau pembengkakan lokal yang dihasilkan oleh cairan dan sel sel yang berpindah dari aliran darah kejaringan interstitial. Campuran cairan dan sel-sel ini tertimbun didaerah peradangan sehingga menimbulkan eksudat.Mekanisme inflamasi (kemerahan dan pembengkakan)

Nyeri menurut IASP adalah pengalaman sensoris dengan emosional yang tidak menyenangkan yang berhubungan dengan kerusakan jaringan atau sesuatu yang dapat merusak jaringan. Klasifikasi nyeri :Nyeri Nosiseptif Somatik ViseralNon-nosiseptif Neuropatik

PsikogenikiBerdasarkan klasifikasi nyeri pada kasus ini tergolong nyeri nosiseptif somatik, yaitu nyeri yang timbul pada organ non-viseral, misalnya nyeri tulang atau nyeri artritik.Mekanisme nyeri :Kerusakan jaringan stimulus noxious ditangkap nociceptor kornu dorsalis medula spinalis neuron bersinap dengan ssp impuls dihantarkan ke otak melalui traktus spinotalamikus sampai di cortex cerebri yang memiliki fungsi nosisepsi modulasi (inhibitor nyeri dikeluarkan oleh kornu dorsalis medula spinalis;GABA) otak mempersepsikan impuls sebagai rasa nyeri. (IPDL chapter 389)

a. Bagaimana patofisiologi inflamasi (termasuk bengkak dan kemerahan)?Inflamasi adalah respon terhadap cedera jaringan atau benda asing, yang meliputi : Nyeri (dolor) Panas (kalor) Merah (rubor) Bengkak (tumor) Hilang fungsi (functio laesa)Mekanisme inflamasi pada kasus:

Akumulasi kristal monosodium urat di jaringan (dianggap antigen)Diproses oleh apc cell Pelepasan il 1, il 2Aktivasi, mitosis, proliferasi sel TDiekspresikan ke sel TMakrofag aktifAntibodi aktifFagositosis antigenMerangsang sel BKompleks imunVasodilatasi vaskular, kemotaktik PMN/MN, opsonisasi, pengeluaran il1 dan TNF.Aktivasi s.komplemenC3a dan c5aKerusakan jariganPelepasan as.arakhidonat, radikal bebas, enzim protease.Fagositosis antigen Aktivasi sel PMN/MN

Panas dan Merah:Vasodilatasi vascular debit darah cepat dan jumlah darah banyak darah menimbulkan panas dan merah. (IT inflamasi dr. henny blok 7)Bengkak :Kristal asam urat aktivasi komplemen jalur klasik dan jalur alternatif pada jalur klasik terjadi aktivasi kalikrein aktivasi hageman faktor (faktor XII) kaskade koagulasi edem (IPDL chapter 398)

Krista asam urat kompleks antigen-antibodi dan makrofag-antigen mengendap di jarigan edem (IT inflamasi dr. henny blok 7)

Vasodilatasi permeabilitas vaskular meningkat protein mudah keluar ke jaringan tekanan jaringan meningkat edem (IT inflamasi dr. henny blok 7)

PenyebabHyperuricemiaadalah penyebab yang mendasari gout.Hal ini dapat terjadi karena beberapa alasan, termasuk pola makan, kecenderungan genetik, atau underexcretion dariasam urat, garam asam urat.underexcretion ginjal asam urat adalah penyebab utama hyperuricemia sekitar 90% dari kasus, sementara overproduksi adalah penyebab kurang dari 10%.Gaya HidupDiet menyebabkan account untuk sekitar 12% dari gout,dan termasuk hubungan yang kuat dengan konsumsi alkohol,fruktosa-minuman manis, daging, dan makanan laut. lain yang memicu termasuktrauma fisikdan pembedahan.GenetikaTerjadinya gout adalah sebagian genetik, berkontribusi sekitar 60% dari variabilitas kadar asam urat.Beberapa kelainan genetik langka, termasukhyperuricemic nefropati remaja keluarga,ginjal penyakit kista meduler,sintetase phosphoribosylpyrophosphatesuperactivity, dan-guanin fosforibosiltransferase hipoksantinkekurangan seperti yang terlihat di-Nyhan sindrom Lesch, ini dipersulit oleh asam urat.

Proses pembentukan asam urat dalam tubuh adalah Adenosin (nukleosida) Inosin hipoxantin xantin xantin oksidase Guanosin guanin xantin xantin oksidase as urat

Penggolongan penyakit asam urat1. Penyakit gout primerPenyebab penyakit ini belum diketahui secara pasti. Bisa merupakan gabungan dari faktor genetik dan hormonal yang mengakibatkan produksi uric acid berlebihan sehingga menganggu metabolisme tubuh.2. Penyakit gout sekunderIni disebabkan oleh cara mengonsumsi makanan yang tidak tepat. Orang yang menderita penyakit gout sekunder cenderung teledor dalam memilih makanan, lebih menyukai menyantap hidangan daging yang berpotensi meningkatkan kadar asam urat di dalam tubuh

Asam Urat

Gout (asam urat)Ikut plasma darahTerbawa ke jaringan karena kelarutan kurang, terkristalisasiKristal mengendap di sinovial2 sendi seperti pd ankle dan fingersKelarutan sodium urat >>Bentuk agregatTofi / tofusKematian neutrofilMakrofag mengeluarkan IL-1, IL-6, IL-8, TNFEnz. Lisosom keluarMengaktifkan sel sinovium & sel tlg rawan menghasilkan proteaeDestruktif utk jaringanCedera jaringanAktivitas leukosit (fagosit,dll)Nyeri pada sendi

Pada atritis gout akut cairan sendi juga mengandung kristal monosodium urat monohidrat pada 95% kasus. Pada cairan aspirasi dari sendi yang diambil segera pada saat inflamasi akut akan ditemukan banyak kristal di dalam leukosit penyebab terjadinya fagositosis.Proses Terjadinya Asam Urat

Asam ribonukleat dari sel-selDiet

Purin

Hipoxantin

Jalur NormalGinjalXantin

kemihAsam Urat

Kristalisasi dalam jaringan

Fagositosis Kristal oleh sel darah putih

Peradangan dan kerusakan jaringan

NyeriIntegrasi pada level supraspinalIntegrasi informasi nosiseptorpd level spinalTransmisi impuls nosiseptor ke CNSAktivasi nosiseptorPelepasan bahan kimia endogenKerusakan jaringanStimulus nervousMekanisme nyeri

Pengukuran BMI BMI untuk Indonesia (Depkes, 1996)KategoriBMI

KurusKekurangan berat badan tingkat berat18,5 25,0

GemukKelebihan berat badan tingkat ringan>25,0 27,0

Kelebihan berat badan tingakat berat>27,0

Tabel Klasifikasi BMI berdasarkan WHO (1998)KategoriBMI (kg/m2)Resiko Comorbiditas

Underweight< 18.5 kg/m2Rendah (tetapi resiko terhadap masalah-masalah klinis lain meningkat)

Batas Normal18.5 - 24.9 kg/m2Rata-rata

Overweight :> 25

Pre-obese25.0 29.9 kg/m2Meningkat

Obese I30.0 - 34.9kg/m2Sedang

Obese II35.0 - 39.9 kg/m2Berbahaya

Obese III> 40.0 kg/m2Sangat Berbahaya

Rumusnya Keterangan : BB = Berat Badan TB = Tinggi Badan

BMI Mr. Afif Jadi, dapat disimpulkan bahwa Mr. Afif mengalami kelebihan BB tingkat berat (berdasarkan pedoman Depkes tahun 1996) atau overweight : obese-I (berdasarkan pedoman WHO tahun 1998)

Pengaturan dietSelain jeroan, makanan kaya protein dan lemak merupakan sumber purin. Padahal walau tinggi kolesterol dan purin, makanan tersebut sangat berguna bagi tubuh, terutama bagi anak-anak pada usia pertumbuhan. Kolesterol penting bagi prekusor vitamin D, bahan pembentuk otak, jaringan saraf, hormon steroid, garam-garaman empendu dan membran sel.Orang yang kesehatannya baik hendaknya tidak makan berlebihan. Sedangkan bagi yang telah menderita gangguan asam urat, sebaiknya membatasi diri terhadap hal-hal yang bisa memperburuk keadaan. Misalnya, membatasi makanan tinggi purin dan memilih yang rendah purin.Makanan yang sebaiknya dihindari adalah makanan yang banyak mengandung purin tinggi. Penggolongan makanan berdasarkan kandungan purin: Golongan A: Makanan yang mengandung purin tinggi (150-800 mg/100 gram makanan) adalah hati, ginjal, otak, jantung, paru, lain-lain jeroan, babat, pankreas, udang, remis, kerang, sardin, herring, ekstrak daging (abon, dendeng), ragi (tape), Daging itik, bebek, angsa merpati, burung unta., alkohol serta makanan dalam kaleng. Golongan B: Makanan yang mengandung purin sedang (50-150 mg/100 gram makanan) adalah ikan yang tidak termasuk golongan A, daging sapi, kembang kol, bayam, asparagus, buncis, jamur, daun singkong, daun pepaya, kangkung, daging ayam, kerang-kerangan ( kacang merah, kerang putih, tiram, remis,dsb), kacang-kacangan (kacang merah, kacang hijau, kacang tanah, kedelai), kacang polong, kacang panjang. Golongan C: Makanan yang mengandung purin lebih ringan (0-50 mg/100 gram makanan) adalah keju, susu, telur, sayuran lain, buah-buahan. Metabolisme PurinAsam nukleat (dimakan dalam bentuk nukleoprotein)Enzim Proteolitik ------ di ususAsam nukleat

Nuklease (DNAae dan RNAase) ---- di getah pankreasNukleotidaPolinukleotidase=Fosfoesterase --- di ususMononukleotida

Nukleatidase dan Fosfatase

NukleosidaFosforilase ---- di usus

Basa purin & pirimidin

Guanin Adenosin

Xantin Inosin, Hipoxantin

Asam urat

Absorbsi di usus Ekskresi sebagai asam urat

SUMBER : Referensi:1. Kumar V, Cotran R, Robbins S. Buku Ajar Patologi. 7th ed. Jakarta: EGC; 2000. p. 864-82. Underwood JCE. General and Systemic Pathology. 4th ed. USA: Elsevier; 2004. P. 729-30.3. Murray RK, Granner DK, Rodwell VW. Biokimia Harper. 27th ed. Jakarta: EGC; p. 317.http://sectiocadaveris.wordpress.com/artikel-kedokteran/patofisiologi-gout-arthritis/http://www.jakartalantern.com/content/health-topic/gout.html