Retinitis CMV

Dokumen ini didownload dari situs web Yayasan Spiritia http://spiritia.or.id/

Retinitis sitomegalovirus: Penyakit pandemi AIDS yang diabaikan Oleh: David Heiden, Nathan Ford, David Wilson, William R. Rodriguez, Todd Margolis, Bart Janssens, Martha Bedelu, Eric Goemaere, Peter Saranchuk, Kalpana Sabapathy, Frank Smithuis, Emmanuel Luyirika, W. Lawrence Drew

Ringkasan • Di negara Barat pada era sebelum terapi antiretroviral (ART), kurang lebih sepertiga pasien

dengan AIDS menderita retinitis CMV yang mungkin dapat menimbulkan kebutaan. Infeksi CMV di luar mata pada susuan saraf pusat (SSP), saluran perut-usus, dan organ lain menyumbang pada mortalitas terkait AIDS.

• Di negara berkembang, retinitis CMV diabaikan, dengan hanya sedikit data yang menggambarkan luasnya masalah, dan tanpa strategi untuk penatalaksanaan penyakit.

• Pemeriksaan skrining retina dilakukan di tingkat perawatan kesehatan primer di klinik AIDS di lima negara di Afrika sub-Sahara dan Asia Tenggara pada 325 pasien dengan jumlah CD4 di bawah 50. 20% pasien ini mempunyai retinitis CMV, umumnya tidak didiagnosis sebelumnya, dan penelitian tambahan menemukan bahwa 37% mata dengan retinitis CMV dibutakan oleh infeksi ini.

• Penatalaksaan retinitis CMV secara sukses adalah tujuan yang realistis, dan harus mulai dengan mendesentralisasi kemampuan diagnostik pada tingkat perawatan kesehatan primer. Semua pasien yang berisiko tinggi (sedikitnya semua pasien dengan jumlah CD4 di bawah 50) harus menerima pemeriksaan skrining retina dengan manik mata yang diperbesar dan dengan memakai optalmoskop tidak langsung.

• Pengobatan dengan valgansiklovir, sebuah obat oral yang efektif untuk penyakit mata dan sistemik, adalah penting. Valgansiklovir, sebuah produk dari satu sumber yang bermonopoli, adalah begitu mahal sehingga tidak terjangkau saat ini, tetapi harus disediakan secara terjangkau.

Sitomegalovirus (Cytomegalovirus/CMV), satu anggota keluarga herpesvirus, adalah penyebab kebutaan dan kematian yang sangat umum untuk pasien dengan AIDS lanjutan di negara Barat sebelum disediakan terapi antiretroviral (ART). Waktu itu, retinitis CMV terjadi pada kurang lebih sepertiga pasien dengan AIDS, dan bertanggung jawab untuk lebih dari 90% kasus kebutaan terkait HIV.1 Penyakit CMV selain di mata adalah penyebab morbiditas dan mortalitas terkait AIDS yang besar.2 Retinitis CMV sekarang jarang terjadi secara klinis pada pasien dengan AIDS di negara maju, berkat ketersediaan ART yang luas, walau masalah belum hilang.3,4 Asas penatalaksanaan yang berhasil adalah tes mata skrining pada pasien dengan CD4 yang rendah, dan pengobatan anti-CMV dengan gansiklovir dan unsur terkait, digabung dengan ART.

Di wilayah dunia berkembang, daerah pandemi HIV/AIDS cepat berlanjut, retinitis CMV adalah penyakit yang diabaikan, biasanya tidak didiagnosis atau diobati. Strategi diagnosis dan terapeutik belum didefinisikan, dan CMV tidak tercantum dalam pedoman WHO untuk penatalaksanaan HIV di rangkaian terbatas sumber daya, baik yang ada maupun yang sedang diperbarui. Begitu juga, program “Vision 2000” yang ambisius, yang mencoba memberi tuntunan mengenai penggunaan sumber daya optalmologi sampai 2020, tidak membahas retinitis CMV.

Skala masalah CMV di wilayah berkembang masih belum diketahui, karena kebanyakan kasus retinitis CMV tidak didiagnosis. Pemeriksaan retina secara berkala jarang dilakukan dan diagnosis mungkin tidak dipertimbangkan kecuali pasien mempunyai penglihatan yang rusak, atau pun menjadi buta tanpa harapan pulih. Mortalitas akibat penyakit CMV di luar mata hampir mustahil didiagnosis tanpa otopsi, sehingga penyebab sering dianggap secara salah, biasanya pada “infeksi HIV lanjut” atau TB. Namun diperkirakan bahwa “5-25% pasien terinfeksi HIV di negara berkembang kemungkinan akan mengembangkan masalah yang membutakan pada suatu waktu selama perjalanan penyakitnya,”5 yang mengakibatkan beberapa pakar memprediksi mungkin akan terjadi “epidemi kebutaan.”6 Bukti langsung yang baru untuk begitu luasnya masalah yang diabaikan ini muncul dari pusat perawatan optalmologi tertier di Chiang Mai, Thailand; di sana dalam serangkaian rujukan yang berurutan, 19% kasus kebutaan bilateral (dua mata)

Retinitis sitomegalovirus: Penyakit pandemi AIDS yang diabaikan

– 2 –

disebabkan oleh retinitis CMV, dalam urutan kedua setelah katarak sebagai penyebab kebutaan, dan melebihi glaukoma, kerusakan makular terkait penuaan, dan retinopati diabetes.7

Di artikel ini kami memberi data awal yang menggambarkan masalah dan menganjurkan cara penatalaksanaan retinitis CMV yang mungkin di rangkaian terbatas sumber daya. Pengamatan kami berdasarkan pengalaman dari proyek HIV/AIDS Médecins Sans Frontières (MSF) di Kamboja, Afrika Selatan, Lesoto, Myanmar, Thailand, dan Cina, dan dari penilaian lapangan di empat program ini, serta program lain di tempat lain, oleh penulis utama (DH), seorang ahli optalmologi dengan pelatihan dan pengalaman klinis dengan uveitis dan retinitis CMV.

Epidemiologi Di negara berkembang, infeksi CMV umumnya didapat pada usia kanak-kanak, dan hampir 100% orang dewasa seropositif.8,9,10 Seperti infeksi herpesvirus lain, CMV dapat tetap laten untuk seumur hidup. Penyakit klinis yang jelas baru terjadi dengan tingkat kekebalan semakin rendah.

Data yang tersedia mengenai epidemiologi retinitis CMV di negara berkembang sulit ditafsir, karena pasien sering tidak dikelompokkan berdasarkan jumlah CD4, serta teknik dan mutu pemeriksaan retina yang beragam. “Standar tertinggi (gold standard)” untuk diagnosis retinitis CMV adalah optalmoskopi tidak langsung dengan manik mata yang diperbesarkan (dilated pupil), namun beberapa penelitian dilakukan tanpa diperbesarkan, dan beberapa memakai optalmoskop langsung dengan ruang penglihatan yang sempit, yang tidak akan menemukan banyak kasus infeksi.11 Walau estimasi prevalensi untuk infeksi HIV sekarang umumnya tersedia, proporsi pasien terinfeksi HIV dengan penyakit lanjut dan jumlah CD4 di bawah 50, tingkat kerusakan kekebalan yang umumnya dibutuhkan untuk munculnya CMV, sering tidak diketahui. Oleh karena itu, sulit ditentukan besarnya epidemi.

Dari data terbatas yang tersedia, tampaknya luasnya masalah di Asia Tenggara serupa dengan masalah yang diamati di Eropa dan AS pada era sebelum ada ART. Pusat optalmologi di Chiang Mai, Thailand, dan Chennai, India, melaporkan prevalensi retinitis CMV pada pasien dengan HIV setinggi 33% dan 17% secara berurutan,12,13 walau penelitian lain di Asia Tenggara melaporkan angka yang lebih rendah.14

Di Afrika, masalah CMV tampaknya tidak sama berat, dengan prevalensi yang dilaporkan dari survei lintas seksi berkisar dari 0-8,5%.15 Namun, penelitian longitudinal dari Togo, yang menindaklanjuti pasien selama 20 bulan, menemukan kejadian retinitis CMV kumulatif 21,4%.16 Pada rangkaian tersebut, ketahanan hidup setelah diagnosis retinitis CMV rata-rata 22 hari. Jangka waktu yang singkat dari diagnosis sampai kematian pada contoh ini memberi kesan bahwa surevi lintas seksi mungkin meremehkan risiko CMV secara kumulatif.

Pada rangkaian terbatas sumber daya, kekurangan diagnosis jelas adalah masalah yang paling bermakna terhadap menentukan gambaran tepat mengenai epidemiologi CMV. Tetapi beberapa masalah selain hambatan diagnosis mungkin menjelaskan perbedaan dalam prevalensi retinitis CMV yang dilaporkan. Penjelasan yang mungkin ini termasuk perbedaan berdasarkan wilayah pada jangka waktu ketahanan hidup pasien dengan jumlah CD4 yang rendah – jangka waktu ketahanan hidup mengurangi masa berisiko CMV – dan kerentanan induk terhadap CMV yang berbeda secara genetik.17

Penelitian skrining kami pada pasien dengan jumlah CD4 di bawah 50 (lihat Tabel 1) menunjukkan angka kejadian yang tinggi di Asia Tenggara, dan prevalensi yang lebih rendah pada penelitian yang terbatas dari Afrika sub-Sahara. Namun, di wilayah tersebut retinitis CMV masih mewakili masalah yang cukup berat akibat jumlah mutlak orang dengan HIV yang tinggi. Pengamatan kami mendukung hipotesis bahwa retinitis CMV kurang didiagnosis secara bermakna.

Diagnosis dan perjalanan klinis retinitis CMV “Standar tertinggi” untuk diagnosis retinitis CMV adalah pemeriksaan retina melalui manik mata yang diperbesarkan oleh dokter yang terampil dengan penggunaan optalmoskop tidak langsung. Pembesaran manik mata adalah penting, karena retinitis CMV dapat terjadi di mana saja pada retina dan bila manik mata tidak diperbesarkan, hanya sebagian kecil retina dapat diperiksa. Pemeriksaan retina adalah sangat sensitif dan spesifik, dan dapat dilakukan oleh semua dokter setelah pelatihan untuk kurang lebih satu bulan. Diagnosis retinitis CMV tidak membutuhkan tes laboratorium atau tes mata.18 Pasien umumnya


myd

Rysatspdrb

Prbrd“p“N

KtspaBDbmk

TL

S

Y

RL

K

K

J

SrPb1dT*r

abel 1. Retinitis CMV pada pasien dengan AIDS dan jumlah CD4 di bawah 50 okasi Jumlah pasien Jumlah pasien

dengan retinitis CMV

Persentase pasien ditemukan dengan retinitis CMV pada laporan sebelumnya

iem Reap, Kamboja 74 17 (23%) 1,12%11

angon, Myanmar 131 36 (27%) 1,9%*

S Distrik Kuchinarai (Provinsi Kalasin) & apas Bangkwang (Bangkok), Thailand

37 12 (32%) 33%9

ampala, Uganda 26 2 (8%) Tidak ada data

hayelitsha, Afrika Selatan 57 1 (2%) Tidak ada data

umlah 325 68

krining dilakukan di tingkat layanan kesehatan primer, di klinik atau bangsal HIV/AIDS, dengan penyelidikan terbuka untuk menentukan nilai pemeriksaan

– 3 –

udah diperiksa karena media okular adalah jernih dan manik mata mudah diperbesar. Dengan pemeriksa ang terampil dan pasien yang bekerja sama, dengan manik mata diperbesar, pemeriksaan dapat ilakukan dalam kurang dari dua menit.

etinitis CMV dicirikan oleh pemutihan secara padat pada retina, ang dapat kelihatan dari “fluffy (seperti benang rambut halus)” ampai “kering dan seperti butir-butir kecil.” Hemoragi sering da, tetapi dengan jumlah yang sangat beragam, dan mungkin idak ada sama sekali. Retinitis itu cenderung mengikuti aluran/pembuluh, menyebar secara sentrifugal (dari tengah ke erifer), sering serupa dengan “kobaran api di hutan”, dengan aerah bersih di tengah tempat retina dihancurkan total; batasan etinitis aktif tidak rata, dan sangat dicirikan oleh lesi satelit kecil erwarna putih (Gambar 1).

ada pasien dengan AIDS yang tidak diobati, riwayat alami etinitis CMV adalah retinitis nekrosis (kematian jaringan) yang erlanjut pelan tetapi terus-menerus, dengan kehancuran seluruh etina setelah tiga sampai enam bulan.19,20 Daerah retinitis meluas engan kecepatan kurang lebih 750 mikron, atau separuh dari diameter cakra” setiap tiga minggu. Berdasarkan kecepatan eluasan, kondisi paling lazim yang disalahkan sebagai retinitis CMV – retinopati HIV dengan noda kapas” – dapat secara mudah dibedakan dengan pemeriksaan ulang setelah tiga sampai empat minggu. oda “kapas” memperkecil atau memudahkan, tetapi retinitis CMV berlanjut.

ebutaan akibat CMV adalah permanen, dan dapat terjadi cukup lama sebelum retina hancur total. Ada iga mekanisme untuk kehilangan penglihatan, dan untuk masing-masing mekanisme diagnosis dini angat penting untuk melindungi penglihatan. Pertama, kebutaan dapat terjadi akibat kerusakan langsung ada makula atau saraf optik. Kedua, kebutaan dapat diakibatkan oleh lepasan retina, selama infeksi akut tau setelahnya, bahkan bertahun-tahun setelah retinitis CMV pulih. Dalam era sebelum ART di negara arat, pasien dengan retinitis CMV mengalami lepasan retina dengan angka 33% per mata per tahun.21 alam rangkaian terbatas sumber daya, pasien yang mengalami lepasan retina terkait CMV akan tetap uta pada mata yang bersangkutan. Akhirnya, sampai 20% pasien dengan retinitis CMV dapat engembangkan uveitis pemulihan kekebalan (immune recovery uveitis/IRU),22 setelah pemulihan sistem

ekebalan akibat penggunaan ART. IRU dapat menyebabkan kehilangan penglihatan akibat vitritis,

Gambar 1. Contoh retinitis CMV

etina pada tingkat layanan kesehatan primer untuk pasien dengan AIDS di rangkaian terbatas sumber daya, dengan perhatian khusus pada retinitis CMV. asien diskrining terhadap apa saja dari alasan berikut: jumlah CD4 di bawah 50, keberadaan gejala mata, penyakit klinis stadium 4 bila tidak ada parameter iologis, atau keberadaan atau diduga infeksi oportunistik lain. 480 pasien dengan infeksi HIV diskrining (Kamboja 97, Uganda 70, Afrika Selatan 83, Myanmar 79, Thailand 51). Semua pemeriksaan dilakukan oleh penulis utama (DH), memakai optalmoskop tidak langsung pada pasien dengan manik mata iperbesarkan. abel di atas termasuk hanya 325 pasien dengan jumlah CD4 tercatat pernah di bawah 50. Dengan sedikit pengecualian, diagnosis retinitis CMV belum diambil. Data Proyek MSF-Belanda Yangon yang belum diterbitkan dari 1.185 pasien dengan jumlah CD4 pernah di bawah 50 pada awal ART dengan 23 didiagnosis etinitis CMV.


– 4 –

pembentukan selaput retina, edema makular sistoid, atau katarak. Semakin besar daerah retinitis CMV, semakin tinggi risiko lepasan retina dan IRU,23,24 sekali lagi memberi dasar pemikiran yang sangat kuat mengenai manfaat diagnosis dan pengobatan dini.

Gejala dan kebutuhan skrining retina secara sistematis Retinitis CMV tidak menyebabkan nyeri atau kemerahan pada mata yang bersangkutan. Gejala yang mencirikannya adalah ‘floater (katung-katung)’, skotoma (daerah yang buta dilingkari penglihatan normal), fotopsia (cahaya kilat), dan penglihatan kabut,12,25 dan walau beberapa laporan memberi kesan gejala sering dialami,25 gejala sering tidak diperhatikan atau diabaikan. Pengalaman klinis menunjukkan bahwa pemeriksaan retina yang dibatasi hanya pada pasien dengan gejala tidak dapat dipercaya, dan bahwa periksaan skrining retina pasien yang rentan secara sistematis dengan atau tanpa gejala adalah esensial.26 Kemanjuran skrining pasien tanpa gejala sudah dibuktikan,27 dan memenuhi kriteria yang umum untuk intervensi skrining yang sesuai: penyakit adalah umum, dapat diobati, dan mudah didiagnosis dini, dan dampak kebutaan sangat berat. Penentuan tajamnya penglihatan (visual acuity) dengan gambar tes mata, tes skrining mata yang paling umum, hanya mengukur fungsi fovea (bagian mata yang bertanggung jawab untuk penglihatan tajam). Fovea adalah kurang dari 1% permukaan retina, dan tes ini kurang baik untuk retinitis CMV.

Kami menganggap bahwa pemeriksaan skrining retina secara sistematis harus menjadi kebutuhan dasar pada perawatan terkait HIV di rangkaian terbatas sumber daya. Dalam pekerjaan kami baru ini di Myanmar, 13/42 (31%) pasien didiagnosis dengan retinitis CMV tidak bergejala; sebuah penelitian MSF di Kamboja yang memakai angket yang dirancang khusus untuk mencari gejala retinitis CMV menemukan bahwa hampir separuh pasien dengan retinitis CMV (17/39, 44%) tidak bergejala pada saat penyakit terdeteksi dengan pemeriksaan skrining.28

Pengobatan Pengobatan yang berhasil untuk CMV pada pasien dengan AIDS membutuhkan obat khusus terhadap CMV maupun pemulihan fungsi kekebalan melalui penggunaan terapi antiretroviral (ART). ART harus diteruskan untuk seumur hidup, sementara pengobatan khusus untuk retinitis CMV diteruskan sedikitnya sampai pemulihan retinitis. Setelah pemulihan kekebalan sudah mulai dan jumlah CD4 naik di atas 100 (dan umumnya setelah sedikitnya tiga bulan), kemungkinan reaktivasi retinitis CMV adalah rendah.29,30 Oleh karena itu pengobatan khusus untuk retinitis CMV umumnya hanya dibutuhkan untuk jangka waktu yang terbatas.

Gansiklovir, terapi “standar tertinggi” baku untuk mengobati CMV,31,32 dapat diberikan secara sistemik (sekali atau dua kali sehari infus intravena), atau lokal (suntikan pada mata).Valgansiklovir, sebuah prodrug valin ester gansiklovir, yang mudah diserap, dapat mencapai tingkat dalam darah yang serupa bila diberi secara oral, dan sama efektif dengan gansiklovir infus.33 Unsur anti-CMV lain misalnya foskarnet dan sidofovir adalah lebih toksik atau mahal, dan tidak lebih efektif.34,35

Pada saat ini, hanya suntikan gansiklovir pada mata – pengobatan lokal – dianggap pilihan yang praktis di rangkaian terbatas sumber daya. Untuk gansiklovir infus dan valgansiklovir oral, masalah utama adalah harga obat. Biaya untuk pengobatan induksi selama dua minggu dengan gansiklovir infus sebesar 1.583 dolar AS, sementara untuk valganisiklovir oral sebesar 2.136 dolar. Untuk terapi rumatan, biaya untuk gansiklovir infus sebesar 57 dolar per hari, dan untuk valgansiklovir oral sebesar 76 dolar per hari, berdasarkan harga grosir rata-rata di AS.36 Berbedanya, biaya untuk pengobatan satu suntikan gansiklovir per minggu pada mata hanya 0,57 dolar. Tetapi angka ini menyesatkan karena mereka mengabaikan biaya untuk pembekalan bedah (sering tidak tersedia), dan tidak memberi angka dolar pada waktu dan keterampilan dokter.

Suntikan gansiklovir pada mata tentu pilihan yang lebih baik daripada tidak diobati, walau pengobatan ini tidak berhasil menangani penyakit sistemik. Pengobatan ini sangat efektif untuk penyakit lokal, dan harus disediakan secara luas sebagai terapi pilihan. Pengobatan ini dapat terutama berguna pada empat keadaan: (1) pasien dengan sitopenia sebelumnya, karena penekanan sumsum tulang adalah efek samping gansiklovir yang terkenal; (2) pasien yang kurang patuh pada terapi oral; (3) pasien yang tidak dapat menelan pil atau dengan penyerapan yang kurang pada perut-usus; dan (4) pasien yang tidak menanggapi


– 5 –

terapi oral secara baik. Mulai terapi dengan suntikan pada mata (untuk dua minggu) ditambah valgansiklovir oral juga dapat dipertimbangkan untuk “induksi”, agar mengendalikan infeksi secepatnya pada pasien dengan penyakit dekat saraf optik atau makula, dan langsung mengancam penglihatan.

Sayangnya, ketersediaan terapi gansiklovir pada mata di rangkaian terbatas sumber daya sangat terbatas, dan keadaan ini kemungkinan akan berlanjut. Dokter yang dilatih untuk menyuntik pada mata sangat langka, dan peraturan lokal, seperti yang ada di Thailand, dapat membatasi pengobatan ini pada spesialis optalmologi. Juga, suntikan pada mata adalah pengobatan invasif dengan angka rendah komplikasi berat (endoftamitis, hemoragi vitreous, lepasan retina, dan katarak).37,38 Penerimaan pasien adalah hambatan lain dan suntikan pada mata dapat menakuti pasien. Kepatuhan mungkin terutama sulit pada pasien yang memperoleh manfaat tertinggi – mereka tanpa gejala atau hanya dengan gejala ringan. Sebagiamana kemampuan untuk diagnosis retinitis CMV berkembang, volume layanan yang semakin tinggi akan dibutuhkan, termasuk semakin banyak pasien dengan penyakit tanpa gejala. Strategi suntikan pada mata akan menjadi semakin tidak cocok. Pemberian pil secara sederhana jauh lebih realistis.

Kami menganggap bahwa pengobatan sistemik dengan valgansiklovir oral harus dipakai secara baku sebagai strategi pengobatan primer karena (1) pengobatan sistemik untuk retinitis CMV mengurangi penyakit CMV di luar mata;39 (2) pengobatan sistemik mengurangi mortalitas;40,41 dan (3) dengan pengobatan lokal saja, ada 22-35% kejadian retinitis CMV baru pada mata lain yang tidak diobati.37,38 Suntikan gansiklovir pada mata sebagai strategi pengobatan primer jelas tidak cukup secara medis.

Valgansiklovir adalah obat esensial untuk mengobati retinitis CMV. Tanpa pilihan ini, kebanykan pasien dengan retinitis CMV tidak pernah akan diobati.

Dampak mengabaikan retinitis CMV Kita tanpa ragu-ragu mengamati bahwa retinitis CMV menyebabkan kebutaan pada populasi yang muda di negara berkembang (Tabel 2), walau luasnya masalah secara penuh belum ditentukan.

Kehilangan penglihatan akibat CMV umumnya luas atau total (Tabel 3), dan permanen, yang berarti bahwa pasien akan membutuhkan bantuan dari orang lain secara hampir terus-menerus, dan akan menahan hanya sedikit kemampuan untuk keberadaan independen – bila ada. Kenyataan yang pahit adalah bahwa keadaan yang mendukung perkembangan retinitis CMV – pasien dengan CD4 yang rendah tanpa terjangkau oleh ART – adalah yang paling lazim di daerah pedesaan yang miskin; di daerah ini kebutaan yang sangat luas akan berdampak secara sangat buruk pada seluruh keluarga, dan sering mengakibatkan kematian untuk pasien. Untuk kohort pasien buta yang bertahan hidup, ada bayang-bayang dampak sosial, ekonomi, dan kesehatan pribadi secara tidak langsung akibat kebutaan yang sangat luas dan permanen pada usia muda, dikaitkan dengan infeksi HIV, yang sekarang menjadi penyakit kronis yang dapat diobati.

Tabel 2. Kebutaan di antara 78 pasien dengan retinitis CMV dari Kamboja, Uganda, Afrika Selatan, Thailand, dan Myanmar

Kondisi Jumlah pasien

Retinitis CMV 78

Retinitis dua mata 25

Retinitis satu mata 53

Kebutaan pada dua mata akibat CMV 5

Kebutaan pada satu mata akibat CMV 27

Tabel ini termasuk 68 pasien didaftarkan di Tabel 1, plus 10 pasien tambahan dengan retinitis CMV dari skrining layanan kesehatan primer yang sama dengan jumlah CD4 tidak tercatat di bawah 50 (termasuk 5 dengan CD4 50-100 dan 5 dengan gejala mata atau diduga penyakit stadium 4 WHO lain, tetapi dengan jumlah CD4 tidak diketahui). Kebutaan didefinisi termasuk kriteria WHO sebagai kurang dari 3/60 akuiti penglihatan. Usia pasien rata-rata 37 tahun.

Tabel 3. Beratnya kehilangan penglihatan pada 37 mata (di 32 pasien) yang “dibutakan” oleh retinitis CMV

Tingkat keparahan Jumlah mata dipengaruhi

Tidak menangkap cahaya 15

Menangkap cahaya saja 14

Dapat deteksi gerakan tangan saja 4

Hitung jari 2

Hitung jari dengan jarak kurang dari 3m 2

103 mata dari 78 pasien dengan retinitis CMV. Dari 103 mata terinfeksi dengan CMV, 37 (36%) memenuhi kriteria WHO untuk “kebutaan.”


– 6 –

Kalau retinitis CMV tidak didiagnosis, atau pasien yang terpengaruh tersebut tidak diobati dengan obat anti-CMV sistemik, ada dampak buruk pada morbiditas dan mortalitas terkait AIDS, karena CMV adalah penyakit sistemik,42 dan bentuk CMV di luar mata, termasuk kolitis, esofagitis, ensefalitis, radikulitis, pneumonitis, penekanan sumsum tulang, dan infeksi CMV diseminata, dapat gawat. Di Barat, pada era sebelum ART, infeksi CMV ditemukan dalam otopsi pada lebih dari separuh pasien dengan AIDS,43,44,45 dan penyakit CMV pada susunan saraf pusat (SSP) ditemukan pada kurang lebih 10% pasien diotopsi.46,47,48

Sedikitnya pada pasien dengan penyakit SSP dengan penyebab yang tidak jelas, mendeteksi atau mengesampingkan retinitis CMV mempunyai nilai diagnostik klinis yang jelas: penyakit SSP pada pasien dengan retinitis CMV kemungkinan disebabkan oleh CMV, sementara pada pasien yang bebas retinitis, gejala SSP kemungkinan tidak diakibatkan infeksi CMV.49,50 Penelitian yang diterbitkan melaporkan penyakit CMV di luar mata sebagai penyebab primer kematian pada 1-19% pasien dengan AIDS,2,43,51 dan pengurangan pada mortalitas diamati dengan pengobatan retinitis CMV secara sistemik,40 bahkan pada pasien yang gagal dengan ART.41

Pengalaman kami di rangkaian terbatas sumber daya adalah sesuai dengan laporan sebelumnya mengenai morbiditas dan mortalitas akibat penyakit CMV di luar mata. Antara November 2001 dan September 2006, MSF mulai ART pada 330 pasien dewasa di dua rumah sakit distrik di daerah pedesaan di Thailand Timur Laut (Rumah Sakit Distrik Ban Laem dan Kuchinarai), dan 28 pasien dengan gejala penglihatan didiagnosis retinitis CMV (pemeriksaan skrining mata tidak dilakukan). Enam dari 28 pasien dengan retinitis CMV juga mempunyai penyakit yang memberi kesan klinis CMV di luar mata (satu dengan poliradikulopati, dua dengan ensefalitis, dua dengan esofagitis, dan satu dengan kolitis). Empat pasien ini meninggal.

Akhirnya, pengalaman di Kamboja, Thailand, dan Myanmar menunjukkan bahwa, sedikitnya di Asia Tenggara, pada beberapa tahun pertama, program yang menawarkan ART di rangkaian terbatas sumber daya menarik sejumlah pasien yang besar dengan penyakit lanjut dan jumlah CD4 yang rendah – justru mereka yang paling rentan terhadap retinitis CMV. Penatalaksanaan CMV menjadi masalah penting dengan peningkatan ART, dan kalau masalah retinitis CMV tidak diperhatikan, akan terjadi dampak negatif pada penatalaksanaan program HIV/AIDS. Kebutaan adalah masalah yang sangat menyusahkan pasien dan keluarga, dan juga menyebabkan kehilangan kepercayaan dengan pengobatan HIV di antara petugas kesehatan. Bila kehilangan penglihatan terjadi tanpa penjelasan setelah ART dimulai, pasien dapat mengkaitkan ART dengan kebutaan, dan pada skenario terburuk hal ini dapat mengakibatkan keenggaan untuk mulai terapi ini yang dapat menyelamatkan jiwa.

Apa yang dapat dilakukan? Pengobatan untuk infeksi oportunistik adalah bagian utuh dari penatalaksanaan HIV di tingkat layanan kesehatan primer, dan pengobatan untuk retinitis CMV harus termasuk. Pasien dengan retinitis CMV sering terlalu sakit atau tidak mempunyai dukungan dana atau sosial yang cukup untuk menjangkau dokter spesialis.52 Di sebagian besar tempat di dunia berkembang, ada terlalu sedikit spesialis mata untuk menatalaksanakan masalah CMV, dan seperti dokter spesialis lain, mereka terutama ditempatkan di kota besar, sulit terjangkau pada orang dari pedesaan dan orang miskin.53 Spesialis optalmologi sering tidak termotivasi tinggi untuk merawat pasien dengan AIDS, dan mempunyai prioritas lain, termasuk 45 juta pasien (angka yang terus meningkat) secara global yang menunggu bedah katarak yang dapat memulihkan penglihatannya.54

Ada dua langkah yang sangat penting:

1. Kapasitas diagnostik harus diperluas dan desentralisasi pada tingkat layanan kesehatan primer. Progam HIV/AIDS yang menawarkan ART harus menunjuk satu dokter untuk dilatih mengenai pemeriksaan retina dengan optalmoskop tidak langsung. Sebuah optalmoskop tidak langsung yang kokoh dan mudah dibawa (Scan Optics, 1.050 dolar AS lengkap dengan lens 28D; http://www.scanoptics.com.au/) tersedia, dan sudah diuji coba di lapangan di daerah pedesaan di Afrika Selatan oleh dokter HIV MSF yang menerima kursus pelatihan percobaan selama satu bulan di Aravind Eye Institute di India. Hal ini dapat menjadi langkah pertama dalam perkembangan modul pelatihan sederhana untuk diagnosis dan pengobatan retinitis CMV di tingkat layanan kesehatan primer, dengan


– 7 –

menentukan dan mengembangkan pusat wilayah untuk melakukan pelatihan. Langkah serupa difasilitasi oleh MSF di Thailand (lihat Boks 1).

2. Valgansiklovir harus tersedia dengan harga terjangkau. Banyak program HIV/AIDS di rangkaian terbatas sumber daya enggan untuk menginvestasikan sumber daya untuk mengembangkan kemampuan diagnostik karena pengobatan tidak tersedia atau terlalu mahal. Menyediakan pil valgansiklovir untuk mengobati retinitis CMV akan memberi dorongan kuat pada program ART untuk menghadapi masalah CMV.

Boks 1. Mengenal strategi diagnosis dan pengobatan retinitis CMV di Thailand Thailand adalah satu dari sedikit negara berkembang yang menyediakan ART ke seluruh negeri,55 pengobatan tersedia di 800 rumah sakit56 dan beberapa pusat kesehatan.57 Protokol nasional untuk diagnosis dan pengobatan retinitis CMV termasuk skrining pasien dengan jumlah CD4 di bawah 100, terapi induksi dengan gansiklovir infus, dan terapi rumatan dengan gansiklovir infus atau suntikan pada mata.58 Namun pada praktek kemampuan diagnostik hanya berada di pusat spesialis, dan tidak ada alokasi dalam anggaran nasional untuk penyakit ini, walau direncanakan untuk 2008.

Di Distrik Kuchinarai, Thailand Timur Laut – yang paling miskin di negara tersebut – 200 orang dengan HIV menerima ART melalui rumah sakit distrik dalam proyek yang didukung oleh MSF sejak 2002. Kebanyakan pasien ditemukan pada awal dengan penyakit lanjut, 17% didiagnosis retinitis CMV setelah adanya gejala penglihatan. Skrining secara berkala dengan optalmoskopi tidak langsung mulai dipakai, dilakukan oleh dua dokter umum setelah pelatihan awal pada rumah sakit rujukan tertier. Pelatihan awalnya (satu minggu saja) tidak dapat memberi keterampilan lengkap, tetapi cukup untuk merancang sistem rujukan agar pasien yang diduga retinitis CMV dirujuk pada pusat tertier untuk konfirmasi diagnosis dan suntikan gansiklovir pada mata.

Namun banyak pasien tinggal sampai 25km dari rumah sakit dan angkutan umum di distrik ini kurang. Untuk diagnosis lebih dini, kami mulai skrining di tempat kontak dengan pasien pertama kali terjadi – di tingkat pusat kesehatan primer. Skrining dilakukan oleh dokter umum itu dari rumah sakit selama kunjungan bulanan. Penatalaksanaan klinis retinitis CMV harus dipadukan dalam perawatan HIV di tingkat rumah sakit distrik dan pusat kesehatan primer, dan ketersediaan pengobatan sistemik untuk retinitis CMV dengan valgansiklovir oral dapat membuat pengobatan ini jauh lebih praktis.

Valgansiklovir tersedia dari Roche untuk pasien pencangkokan di Thailand, tetapi biaya untuk mengobati CMV adalah 9.398 dolar AS (asumsi untuk hitungan harga: fase induksi 900mg dua kali sehari untuk 21 hari, diikuti fase rumatan 900mg sekali sehari untuk tiga bulan). Obat yang habis patennya, misalnya asiklovir, tersedia dengan harga 89 dolar (median) untuk tiga bulan di pasaran internasional. Dalam negosiasi dengan Access to Essential Medicines Campaign MSF, Roche menawarkan 1.800 dolar untuk dipakai pada pasien AIDS oleh LSM di negara Afrika sub-Sahara dan negara lain yang paling tidak berkembang, Namun Thailand tidak memenuhi kritera untuk tawaran ini.

(David Wilson dan A. Kace Keiluhu)

Kesimpulan Tempat yang realistis untuk menangani infeksi CMV, seperti infeksi oportunistik lain, adalah di klinik AIDS oleh dokter AIDS. Diagnosis dan penatalaksanaan infeksi CMV seharusnya menjadi bagian dari perawatan umum. Skrining untuk retinitis CMV harus menjadi bagian dari penilaian awal pasien berisiko tinggi (minimal semua pasien dengan jumlah CD4 di bawah 50, dan mungkin kelompok lain) saat mereka pertama masuk perawatan HIV. Teknik skrining harus sama seperti di negara Barat: pemeriksaan seluruh retina melalui manik mata yang diperbesarkan penuh, memakai optalmoskop tidak langsung.

Pengobatan sistemik retinitis CMV dengan valgansiklovir oral harus menjadi perawatan baku, sama seperti di negara Barat. Biaya untuk pengobatan dengan suntikan gansiklovir ke dalam mata terjangkau, tetapi kekurangan dokter yang terlatih, terampil dan tersedia untuk melakukan suntikan pada mata membatasi penggunaannya. Kita harus bergerak ke depan secara agresif dengan pelatihan keterampilan esensial dan memberi akses pada obat esensial.


– 8 –

Penatalaksanaan penyakit CMV secara sederhana dan efektif di rangkaian terbatas sumber daya adalah tujuan yang realistis, dan tujuan yang tidak diperhatikan dalam peningkatan pengobatan HIV di seluruh dunia. Mortalitas terkait CMV terus-menerus tidak boleh diabaikan dan dibiarkan sebagai bagian dari mortalitas HIV lanjut. Pasien tidak boleh tetap rentan terhadap kebutaan sementara dokter sedang mengobati dan mengendalikan infeksi dasar dengan HIV.

Referensi 1. Holbrook JT, Jabs DA, Weinberg DV, Lewis RA, Davis MD, et al. (2003) Visual loss in patients with cytomegalovirus retinitis and acquired immunodeficiency syndrome before widespread availability of highly active antiretroviral therapy. Arch Ophthalmol 121: 99–107. 2. Yust I, Fox Z, Burke M, Johnson A, Turner D, et al. (2004) Retinal and extra ocular cytomegalovirus end-organ disease in HIV-infected patients in Europe: a EuroSIDA study, 1994–2001. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 23: 550–559. 3. Ledergerber B, Egger M, Erard V, Weber R, Hirschel B, et al. (1999) AIDS-related opportunistic illnesses occurring after initiation of potent antiretroviral therapy: the Swiss HIV Cohort Study. JAMA 282: 2220–2226. 4. Jacobson MA, Stanley H, Holtzer C, Margolis TP, Cunningham ET (2000) Natural history and outcome of new AIDS-related cytomegalovirus retinitis diagnosed in the era of highly active antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 30: 231–233. 5. Kestelyn PG, Cunningham ET (2001) HIV/AIDS and blindness. Bull World Health Organ 79: 208–213. 6. Guex-Crosier Y, Telenti A (2001) An epidemic of blindness: a consequence of improved HIV care. Bull World Health Organ 79: 181. 7. Pathanapitoon K, Ausayakhum S, Kunavisarut P, Wattanakikorn S, Ausayakhum S, et al. (2007) Blindness and low vision in a tertiary ophthalmologic center in Thailand: the importance of cytomegalovirus retinitis. Retina 27: 635–640. 8. Ghebrekidan H, Ruden U, Cox S, Wahren B, Grandien M (1999) Prevalence of herpes simplex virus types 1 and 2, cytomegalovirus, and varicella-zooster virus infections in Eritrea. J Clin Virol 12: 53–64. 9. Urwijeitaroon Y, Teawpatanataworn S, Kitjareontarm A (1993) Prevalence of cytomegalovirus antibody in Thai-northeastern blood donors. Southeast Asian J Trop Med Public Health 24(Suppl 1): 180–182. 10. Liu Z, Wang E, Taylor W, Yu H, Wu T, et al. (1990) Prevalence survey of cytomegalovirus infection in children in Chengdu. Am J Epidemiol 131: 143–150. 11. Carmichael TR, Sher R (2002) Screening for cytomegalovirus retinitis at an AIDS clinic. S Afr Med J 92: 445–447. 12. Ausayakhun S, Watananikorn S, Ittipunkul N, Chaidaroon W, Patikulsi, et al. (2003) Epidemiology of the ocular complications of HIV infection in Chiang Mai. J Med Assoc Thai 86: 399–406. 13. Biswas J, Madhavan HN, George AE, Kumarasamy N, Solomon S (2000) Ocular lesions associated with HIV infection in India: a series of 100 consecutive patients evaluated at a referral center. Am J Ophthalmol 129: 9–15. 14. Pichith K, Chanroeun H, Bunna P, Nyvanny N, Thavary S, et al. (2001) [Clinical aspects of AIDS at the Calmette hospital in Phnom Penh, Kingdom of Cambodia. A report on 356 patients hospitalized in the Medicine “B” Department of the Calmette Hospital] Sante 11: 17–23. 15. Kestelyn P (1999) The epidemiology of CMV in Africa. Ocul Immunol Inflamm 7: 173–177. 16. Balo KP, Amoussou YP, Bechetoille A, Mihluedo H, Djagnikpo PA, et al. (1999) [Cytomegalovirus retinitis and ocular complications in AIDS patients in Togo]. J Fr Ophthalmol 22: 1042–1046. 17. Hodge WG, Boivin JF, Shapiro SH, Lalonde RG, Shah KC, et al. (2004) Laboratory-based risk factors for cytomegalovirus retinitis. Can J Ophthalmol 39: 733–745. 18. van der Meer JT, Drew WL, Bowden RA, Galasso GJ, Griffiths PD, et al. (1996) Summary of the International Consensus Symposium on advances in the Diagnosis, Treatment and Prophylaxis of Cytomegalovirus infection. Antiviral Res 32: 119–140. 19. Palestine AG, Rodrigues MM, Macher AM, Chan CC, Lane HC, et al. (1984) Ophthalmic involvement in acquired immunodeficiency syndrome. Ophthalmology 91: 1092–1099. 20. Bowen EF, Wilson P, Atkins M, Madge S, Griffiths PD, et al. (1995) Natural history of untreated cytomegalovirus retinitis. Lancet 346: 1671–1673.


– 9 –

21. Kempen JH, Jabs DA, Dunn JP, West SK, Tonascia J (2001) Retinal detachment risk in CMV retinitis related to the acquired immunodeficiency syndrome. Arch Ophthalmol 119: 33–40. 22. Kempen JH, Min Y, Freeman WR, Holland GN, Friedberg DN, et al. (2006) Risk of immune recovery uveitis in patients with AIDS and cytomegalovirus retinitis. Ophthalmology 113(4): 684–94. 23. Freeman WR, Friedberg DN, Berry C, Quiceno JI, Behette M, et al. (1993) Risk factors for development of rhegmatogenous retinal detachment in patients with cytomegalovirus retinitis. Am J Ophthalmol 116: 713–720. 24. Karavellas MP, Azen SP, MacDonald JC, Shufelt CL, Lowder CY, et al. (2001) Immune recovery vitiritis and uveitis in AIDS: clinical predictors, sequelae, and treatment outcomes. Retina 21: 1–9. 25. Wei LL, Park SS, Skiest DJ (2002) Prevalence of visual symptoms among patients with newly diagnosed cytomegalovirus retinitis. Retina 22: 278–282. 26. Egbert PR, Pollard RB, Gallagher JG, Merigan TC (1980) Cytomegalovirus retinitis in immunosuppressed hosts. II. Ocular manifestations. Ann Intern Med 93: 664–670. 27. Gellrich MM, Lagreze WD, Rump JA, Hansen LL (1996) [Indications for eye examination of HIV patients–screening parameters for cytomegalovirus retinitis]. Klin Monatsbl Augenheilkd 209: 72–78. 28. Janssens B, Heiden D, Sarin S, Zachariah R () Cytomegalovirus retinitis is an important problem that is being missed in HIV-positive individuals attending routine clinics in Cambodia: is there a need to introduce routine CMV screening [abstract THPE0053]. XVI International AIDS Conference; 13–18 August 2006; Toronto, Canada. 29. Vrabec TR, Baldassano VF, Whitcup SM (1998) Discontinuation of maintenance therapy in patients with quiescent cytomegalovirus retinitis and elevated CD4+ counts. Ophthalmology 105: 1259–1264. 30. Wohl DA, Kendall MA, Owens S, Holland G, Nokta M, et al. (2005) The safety of discontinuation of maintenance therapy for cytomegalovirus (CMV) retinitis and incidence of immune recovery uveitis following potent antiretroviral therapy. HIV Clin Trials 6: 136–146. 31. Spector SA, Weingeist T, Pollard RB, Dieterich DT, Samo T, et al. (1993) A randomized, controlled study of intravenous ganciclovir therapy for cytomegalovirus peripheral retinitis in patients with AIDS. J. Infect Dis 168: 557–563. 32. [No authors listed] (1994) Foscarnet-Ganciclovir cytomegalovirus retinitis trial. 4. Visual outcomes. Studies of Ocular Complications of AIDS Research Group in collaboration with the AIDS Clinical Trials Group. Ophthalmology 101: 1250–161. 33. Martin DF, Sierra-Madero J, Walmsley S, Wolitz RA, Macey K, et al. (2002) A controlled trial of valganciclovir as induction therapy for cytomegalovirus retinitis. N Engl J Med 346: 1119–1126. 34. Jacobson MA (1997) Treatment of cytomegalovirus retinitis in patients with the acquired immunodeficiency syndrome. N Engl J Med 337: 105–114. 35. Drew WL, Ehrlich KS, (2007) Management of virus infections (cytomegalovirus, herpes simpex virus, varicella-zooster virus). In Volberding P, Sande M, Lange J, Greene W, Gallant J, editors Global HIV/AIDS medicine Elsevier. pp 437–461. 36. American Academy of Pediatrics (2006) Red Book: 2006 Report of the Committee on Infectious Diseases 27th edition American Academy of Pediatrics. 92 p. 37. Ausayakhun S, Yuvaves P, Ngamtiphakorn S, Prasitsilp J (2005) Treatment of cytomegalovirus retinitis in AIDS patieints with intravitreal ganciclovir. J Med Assoc Thai 88(Suppl 9): S15–S20. 38. Ausayakhun S, Watananikorn S, Ngamtiphakorn S, Prasitsilp J (2005) Intravitreal foscarnet for cytomegalovirus retinitis in patients with AIDS. J Med Assoc Thai 88: 103–107. 39. Morinelli EN, Dugel PU, Lee M, Klatt EC, Rao NA (1992) Opportunistic intraocular infections in AIDS. Trans Am Ophthalmol Soc 90: 97–108 discussion 108–109. 40. Binquet C, Saillour F, Bernard N, Rougier MB, Leger F, et al. (2000) Prognostic factors of survival of HIV-infected patients with cytomegalovirus disease: Aquitaine Cohort, 1986–1997. Groupe d'Epidemiologie Clinique du SIDA en Aquitaine (GECSA). Eur J Epidemiol 16: 425–432. 41. Kempen JH, Jabs DA, Wilson LA, Dunn JP, West SK, et al. (2003) Mortality risk for patients with cytomegalovirus retinitis and acquired immune deficiency syndrome. Clin Infect Dis 37: 1365–1573. 42. Murray HW, Know DL, Green WR, Susel RM (1977) Cytomegalovirus retinitis in adults. A manifestation of disseminated viral infection. Am J Med 63: 574–584. 43. Pecorella I, Ciardi A, Credendino A, Marasco A, Di Tondo U, et al. (1999) Ocular, cerebral and systemic interrelationships of cytomegalovirus infection in a post-mortem study of AIDS patients. Eye 13(Part 6): 781–785.


– 10 –

44. Wallace JM, Hannah J (1987) Cytomegalovirus pneumonitis in patients with AIDS. Findings in an autopsy series. Chest 92: 198–203. 45. Mohar A, Romo J, Salido F, Jessurun J, Ponce de Leon S, et al. (1992) The spectrum of clinical and pathological manifestations of AIDS in a consecutive series of autopsied patients in Mexico. AIDS 6: 467–473. 46. Lang W, Miklossy J, Deruaz JP, Pizzolato GP, Probst A, et al. (1989) Neuropathology of the acquired immune deficiency syndrome (AIDS): a report of 135 consecutive autopsy cases from Switzerland. Acta Neuropathol (Berl) 77: 379–390. 47. Chimelli L, Rosemberg S, Hahn MD, Lopes MB, Netto MB (1992) Pathology of the central nervous system in patients infected with the human immunodeficiency virus (HIV): a report of 252 autopsy cases from Brazil. Neuropathol Appl Neurobiol 18: 478–488. 48. Drlicek M, Liszka U, Wondrusch E, Jellinger K, Lintner F, et al. (1993) [Pathology of the central nervous system in AIDS. An overview of 184 patients]. Wien Klin Wochenschr 105: 467–471. 49. Bylsma SS, Achim CL, Wiley CA, Gonzalez C, Kuppermann BD, et al. (1995) The predictive value of cytomegalovirus retinitis for cytomegalovirus encephalitis in acquired immunodeficiency syndrome. Arch Ophthalmol 113: 89–95. 50. Ansari NA, Kombe AH, Kenyon TA, Hone NM, Tappero JW, et al. (2002) Pathology and causes of death in a group of 128 predominantly HIV-positive patients in Botswana, 1997–1998. Int J Tuberc Lung Dis 6: 55–63. 51. Leger F, Vital C, Vital A, Morlat P, Ragnaud JM, et al. (1997) Pathologic correlations between ocular and cerebral lesions in 36 AIDS patient. Clin Neuropathol 16: 45–48. 52. Chua A, Wilson D, Ford N (2005) HIV and cytomegalovirus in Thailand. Lancet Infect Dis 5: 328–329. 53. Sommer A (2007) Global access to eye care. Arch Ophthalmol 125: 399–400. 54. Resnikoff S, Pascolini D, Etya'ale D, Kocur I, Pararajasegaram R, et al. (2004) Global data on visual impairment in the year 2002. Bull World Health Organ 82: 844–851. 55. Ford N, Wilson D, Lotrowska M, Chaves GC, Kijtiwatchakul K (2007) Sustaining access to antiretroviral therapy in the less developed world: lessons from Brazil and Thailand. AIDS 21(Suppl 4): S21–S29. 56. Over M, Revenga A, Masaki E, Peerapatanapokin W, Gold J, et al. (2007) The economics of effective AIDS treatment in Thailand. AIDS 21(Suppl 4): S105–S116. 57. Lyttleton C, Beesey A, Sitthikriengkrai M (2007) Expanding community through ARV provision in Thailand. AIDS Care 19: S44–S53. 58. [No authors listed] (2004) Practitioners' guideline for OI and ARV management in people with HIV/AIDS Nonthaburi (Thailand): Bureau of AIDS, TB and STI, Ministry of Public Health and the Thai AIDS Society.

Artikel alsi: Cytomegalovirus Retinitis: The Neglected Disease of the AIDS Pandemic

Sumber: Heiden D, Ford N, Wilson D, Rodriguez WR, Margolis T, et al. (2007) Cytomegalovirus Retinitis: The Neglected Disease of the AIDS Pandemic. PLoS Med 4(12): e334

http://medicine.plosjournals.org/perlserv/?request=get-document&doi=10.1371%2Fjournal.pmed.0040334

Retinitis CMV

Documents

Transcript of Retinitis CMV