MEKANISME INTERAKSI OBATInteraksi diklasifikasikan berdasarkan keterlibatan dalam proses farmakokinetik maupun farmakodinamik. Interaksi farmakokinetik ditandai dengan perubahan kadar plasma obat, area di bawah kurva (AUC), onset aksi, waktu paro dsb. Interaksi farmakokinetik diakibatkan oleh perubahan laju atau tingkat absorpsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi.

Interaksi farmakodinamik biasanya dihubungkan dengan kemampuan suatu obat untuk mengubah efek obat lain tanpa mengubah sifat-sifat farmakokinetiknya. Interaksi farmakodinamik meliputi

• aditif (efek obat A =1, efek obat B = 1, efek kombinasi keduanya = 2)

• potensiasi (efek A = 0, efek B = 1, efek kombinasi A+B = 2),• sinergisme (efek A = 1, efek B = 1, efek kombinasi A+B = 3) • antagonisme (efek A = 1, efek B = 1, efek kombinasi A+B =

0). Mekanisme yang terlibat dalam interaksi farmakodinamik adalah perubahan efek pada jaringan atau reseptor.

Interaksi obat dianggap penting secara klinik bila berakibat meningkatkan toksisitas dan atau mengurangi efektifitas obat yang berinteraksi, jadi terutama bila menyangkut obat dengan batas keamanan yang sempit, misalnya glikosida jantung, antikoagulan, dan obat-obat sitotastik.

Contoh obat-obat yang interaksinya bermakna klinis :•obat yang rentang terapinya sempit (anti epilepsi, digoksin, lithium, siklosporin, teofilin, warfarin)•obat yang memerlukan pengaturan dosis teliti (obat anti diabet oral, antihipertensi),•Penginduksi enzim (asap rokok, barbiturat contoh fenobarbital, fenitoin, griseofulvin, karbamazepine, rifampisin)•penghambat enzim (amiodaron, diltiazem, eritromisina,fluoksetin,ketokonazol, metronidazol, natrium valproat, cimetidin, ciprofloksasin, verapamil).

Interaksi obat dapat dibedakan menjadi : 1) Berdasarkan level kejadiannya, interaksi obat terdiri dari

established (sangat mantap terjadi), probable (interaksi obat bisa terjadi), suspected (interaksi obat diduga terjadi), possible (interaksi obat mungkin terjadi, tetapi belum pasti terjadi), serta unlikely (interaksi obat tidak terjadi).

2) Berdasarkan onsetnya, interaksi obat dapat dibedakan menjadi dua, yaitu interaksi dengan onset cepat (efek interaksi terlihat dalam 24jam) dan interaksi dengan onset lambat (efek interaksi terlihat setelah beberapa hari sampai minggu).

3 ) Berdasarkan keparahannya, interaksi obat dapat diklasifikasikan menjadi tiga, yaitu mayor (efek fatal, dapat menyebabkan kematian), moderat (efek sedang,dapat menyebabkan kerusakan organ), dan minor (tidak begitu masalah,dapat diatasi dengan baik)

Penatalaksanaan interaksi obat Langkah-langkah dalam penatalaksanaan interaksi obat, yaitu :

1) Menghindari kombinasi obat yang saling berinteraksi. Adanya pertimbangan obat pengganti jika terdapat risiko yang lebih besar daripada manfaatnya .

2) Menyesuaikan dosis, diperlukannya modifikasi dosis dari salah satu obat atau kedua obat untuk mengimbangi kenaikan atau penurunan efek obat jika hasil interaksi obat meningkatkan atau mengurangi efek obat.

3) Memantau pasien 4) Melanjutkan pengobatan seperti sebelumnya Adanya

penerusan pengobatan sebelumnya jika tidak terjadi interaksi obat atau kombinasi obat yang berinteraksi merupakan pengobatan yang optimal

Obat-obat yang cenderung menyebabkan Interaksi Obat

1.Obat yang memiliki ikatan obat- protein yang tinggi.Obat yang memiliki ikatan obat-protein tinggi cenderung dominan, akibatnya obat tersebut dapat mendesak obat lain yang terikat protein sehingga terbebaskan, akibatnya kadar obat bebas dalam darah meningkat dengan tajam, secara matematis dapat digambarkan pada table berikut :

Contoh obat : Aspirin, Fenilbutazon, Sulfanilamid, walfarin dll

2. Obat-obat yang menstimulasi atau menginhibisi metabolisme obat lain

Interaksi ini merugikan atau menguntungkan tergantung dari sifat obatnya masing-masing

-Obat aktif adalah metabolitnya Misalnya :Prednison , yg aktif adl metabolitnya yaitu PrednisolonProcainamid , yg aktif adl metabolitnya yaitu N-Asetil Procainamid

Maka obat yang menstimulasi metabolisme akan menyebabkan meningkatnya kadar obat aktif dalam darah

- Obat aktif adalah obat aslinyaMisalnya :Captoril, furosemid, methyldopa dllMaka obat yang menstimulasi metabolisme akan menyebabkan menurunnya kadar obat aktif dalam darah.

Obat yg menstimulasi ContohAntikonvulsan(fenitoin, karbamazepin, fenobarbital); Rifampisin; griseofulvin

Obat yg menginhibisi contoh :Allopurinol; kloramfenikol; cimetidine; metronidazol; INH; ciprofloksasin

3. Obat-obat yang mempengaruhi fungsi Renal

Obat-obat golongan ini dapat mengubah kliren ginjal obat lain, misalnya obat-obat diuretic

INTERAKSI FARMAKOKINETIKA

Interaksi ini terjadi ketika proses absorbsi, distribusi, metabolisme atau ekskresi suatu obat terpengaruh oleh adanya obat(senyawa)lain.

Interaksi absorbsiMekanisme yang dapat mengubah kecepatan absorbsi obat dalam GI tract dipengaruhi banyak factor antara lain, berubahnya: kecepatan aliran darah GI, motilitas GI, pH GI, kelarutan obat, Metabolisme GI, Flora GI, atau Mucosa GI, terbentuknya komplek yang tidak larut. Contoh :Penurunan motilitas Gastrointestinal, disebabkan karena obat-obat golongan morfin, dan obat-obat dengan efek antikolinergik misalnya antidepresan trisiklik.Terbentuk chelat dari Ca, Al, Mg, garam besi oleh tetrasiklin

Obat diabsorbsi obat lain : Lincomycin dan kaolin-pektin, obat dgn karboadsorben

Peningkatan absorpsi digoksin atau penurunan absorpsi estrogen dalam kontrasepsi oral yang digunakan secara bersamaan dengan antibiotika

Pengaruh waktu pengosongan lambung (wpl) terhadap absorpsi obat :

Bila terjadi peningkatan kecepatan pengosongan lambung, maka akan terjadi peningkatan absorpsi obat sehingga kadar obat dalam darah menjadi tinggi, bisa menimbulkan efek toksik. Berbahaya untuk obat dengan indeks terapi sempit

Contoh obat yang meningkatkan wpl:Metoklopramid, antikolinesterase, sodium bikarbonat

Ada 2 contoh penting dari pemanfaatan interaksi absorbsi, yaitu :

1. Metoclopamide dapat meningkatkan kecepatan pengosongan lambung, dan hal ini menyebabkan meningkatnya penyerapan analgesik pada pengobatan migrain akut,

2. Adanya charcoal yang mengikat beberapa obat di usus, hal ini dapat mencegah penyerapan dan obat tersebut di reabsorbsi setelah ekskresi bilier atau sekresi intestinal.

Prinsip ini dipergunakan dalam perawatan keracunan yang disebabkan bahan-bahan golongan phenobarbiton dan antidepresan trisiklik.

Perubahan terhadap absorpsi karena obat yang mampu mempengaruhi pH Saluran pencernaan :• Atazanavir dan antifungi gol.azole (khususnya

itraconazole and ketoconazole), membutuhkan lingkungan asam untuk mencapai absorpsi yang baik. Oleh karena itu, pemakaian obat ini haruslah diberikan 2 jam sebelum atau satu jam setelah pemberian antasida.

• Demikian juga dengan pemberian proton-pump inhibitors and H2-receptor antagonists secara signifikan mengurangi absorpsi dan konsentrasi dlm plasma obat gol.azole

Perubahan terhadap absorpsi karena senyawa penghelat • Antibiotik golongan Quinolone akan membentuk khelat

dengan keberadaan senyawa yang mengandung magnesium, aluminum, calcium, dan besi, secara signifikan akan mengurangi absorpsi quinolon.

• Absorpsi Ciprofloxacin menunjukkan penurunan sebesar 50–75% ketika diberikan bersamaan dengan tablet aluminum hydroxide atau calcium carbonate.

• Selain itu, telah lama diketahui bahwa tetracycline akan membentuk kompleks dengan antacida and besi dala usus.

• Adsorbents,seperti “cholesterol-lowering anionic exchange resin” (cholestyramine), mampu mengikat banyak obat ketika diberikan secara bersamaan.

Interaksi pada proses distribusi

• Di dalam darah senyawa obat berinteraksi dengan protein plasma. Seyawa yang asam akan berikatan dengan albumin dan yang basa akan berikatan dengan α1-glikoprotein. Jika 2 obat atau lebih diberikan maka dalam darah akan bersaing untuk berikatan dengan protein plasma,sehingga proses distribusi terganggu (terjadi peingkatan salah satu distribusi obat kejaringan).

• Contoh: pemberian klorpropamid dengan fenilbutazon, akan meningkatkan distribusi klorpropamid.

Hati-hati terhadap obat yang mempunyai ikatan protein yag tinggi jika digunakan pasien hipoalbuminemia

Contoh obat :• Asam salisilat• Sulfonamid• fenilbutazon

Setelah obat bebas masuk ke peredaran darah, kemungkinan mengalami proses –proses sebagai berikut :1.Obat disimpan dalam depo jaringan.2.Obat terikat oleh protein plasma terutama albumin.3.Obat aktif yang dalam bentuk bebas berinteraksi dengan reseptor sel khas dan menimbulkan respon biologis.

4.Obat mengalami metabolisme dengan beberapa jalur kemungkinan yaitu : -Obat yang mula-mula tidak aktif, setelah mengalami metabolisme akan menghasilkan senyawa aktif, kemudian berinteraksi dengan reseptor dan menimbulkan respon biologis ( bioaktivasi).-Obat aktif akan dimetabolisis menjadi metabolit yang lebih polar dan tidak aktif, kemudian diekskresikan (bioinaktivasi).-Obat aktif akan dimetabolisis menghasilkan metabolit yang bersifat toksik (biotoksifikasi).

5.Obat dalam bentuk bebas langsung diekskresikan.

Interaksi pada proses metabolisme

Interaksi obat pada saat terjadi metabolisme dapat terjadi ketika metabolisme sebuah obat dihambat atau ditingkatkan oleh obat lain.

Biasanya reaksi ini berpengaruh pada cytocrom P450

Induksi Metabolisme obatObat-obat yang meningkatkan (menginduksi) metabolisme obat melalui peningkatan reticulum endoplasma di hepatocyte dan karena peningkatan kandungan Cyt P450 dan cyt c- reduktase.Hal ini dapat meningkatkan ataupun menurunkan efek dari object drug

Contoh : Interaksi Digoksin-Furosemid

INTERAKSI FARMAKODINAMIKA

Pada interaksi farmakodinamika precipitant drug mempengaruhi efek dari object drug pada tempat aksi, baik secara langsung maupun tak langsung.

• Interaksi farmakodinamika secara langsungTerjadi jika dua obat yang memiliki aksi ditempat yg sama (antagonis atau sinergis) atau memiliki aksi pada dua tempat yang berbeda yang hasil akhirnya sama.

Antagonis pada tempat yg sama terjadi misalnya:penurunan efek opiat dengan naloxonpenurunan aksi walfarin oleh vit. Kpenurunan aksi obat-obat hipnotik oleh caffeinePenurunan aksi obat-obat hipoglikemik oleh glucocorticoids

Sinergis pada tempat yg sama :* adrenoseptor antagonis menyebabkan frekuensi yg sangatVerapamil dan tinggi dari aritmia jantung dibanding pada pemberian sendiri-sendiri, hal ini mungkin disebabkan oleh adanya interaksi dgn jaringan khusus cardiac.* Anti hipertensi dan obat-obat yang menyebabkan hipotensi misalnya anti angina, vasodilator.

Interaksi farmakodinamika secara tak langsung

Pada interaksi ini, farmakologik, therapeutic, atau efek toksik dari precipitant drug dalam beberapa kesempatan dapat mengubah efekterapi atau efek toksik dari object drug, tetapi terdapat 2 efek yang tidak berkaitan dan tidak berinteraksi secara mandiri (langsung)Walfarin dan antikoagulan lain mungkin terlibat interaksi tidak langsung dengan 3 cara :

a.Agregasi plateletBeberapa obat dapat menurunkan daya agregasi dari platelet, misalnya salisilat, dipiridamol, asam mefenamat, fenilbutazon, dan obat-obat NSAID.

Ulcerasi GIJika sebuah obat menyebabkan ulcerasi GI, maka akan menyebabkan kemungkinan terjadi pendarahan pada penderita karena pemberian antikoagulan, misalnya aspirin, fenilbutazon, indometasin, dan NSAID lain

FibrinolisisObat-obat fibrinolitik misalnya biguanid mungkin meningkatkan efek walfarin.

Ada 4 sasaran interaksi :1. Interaksi obat – obat2. Interaksi Obat – makanan3. Interaksi Obat – penyakit4. Interaksi Obat – Hasil lab

Interaksi Obat-obatTipe interaksi obat dengan obat merupakan interaksi yang paling penting dibandingkan dengan ketiga interaksi lainnya .Semua pengobatan termasuk pengobatan tanpa resep atau obat bebas harus diteliti terhadap terjadinya interaksi obat, terutama bila berarti secara klinik karena dapat membahayakan pasien

Interaksi Obat – makananTipe interaksi ini kemungkinan besar dapat mengubah parameter farmakokinetik dari obat terutama pada proses absorpsi dan eliminasi, ataupun efikasi dari obat. Contoh: MAO inhibitor dengan makanan yang mengandung tiramin (keju, daging, anggur merah) akan menyebabkan krisis hipertensif karena tiramin memacu pelepasan norepinefrin sehingga terjadi tekanan darah yang tidak normal, makanan berlemak meningkatkan daya serap griseofulvin.

Interaksi Obat – penyakitAcuan medis seringkali mengacu pada interaksi obat dan penyakit sebagai kontraindikasi relatif terhadap pengobatan. Kontraindikasi mutlak merupakan resiko, pengobatan penyakit tertentu kurang secara jelas mempertimbangkan manfaat terhadap pasiennya . Pada tipe interaksi ini, ada obat-obat yang dikontraindikasikan pada penyakit tertentu yang diderita oleh pasien. Misalnya pada kelainan fungsi hati dan ginjal, pada wanita hamil ataupun ibu yang sedang menyusuiContohnya pada wanita hamil terutama pada trimester pertama jangan diberikan obat golongan benzodiazepin dan barbiturat karena akan menyebabkan teratogenik yang berupa phocomeliaJuga pada pemberian NSAID pada Px riwayat tukak lambung

Interaksi Obat – Hasil labInteraksi obat dengan tes laboratorium dapat mengubah akurasi diagnostik tes sehingga dapat terjadi positif palsu atau negatif palsu.Hal ini dapat terjadi karena interferensi kimiawi. Misalnya pada pemakaian laksativ golongan antraquinon dapat menyebabkan tes urin pada uribilinogen tidak akurat , atau dengan perubahan zat yang dapat diukur contohnya perubahan tes tiroid yang disesuaikan dengan terapi estrogen

RESUME SEMINAR

• Gol. Sulfonilurea (glibenklamid, glimepirid, glikazid) dan gol. Biguanid (metformin) dengan ACE inhibitor (ramipril, captopril)

Efek hipoglikemik meningkat karena ACE inhibitor meningkatkan sensitivitas insulin

• Gol sulfonilurea dengan Ranitidin

Ranitidin menginhibisi metabolisme sulfonilurea sehingga metabolisme berkurang, terjadi akumulasi obat dalam tubuhSolusi : Glibenklamid diminum sebelum makan dan ranitidin setelah makan

• Gol. Sulfonilurea dengan antasid

Terjadi peningkatan pH lambung sehingga kelarutan meningkat dan absorpsi meningkat

• Gol.sulfonilurea dengan kotrimoksazol

Sulfonamid menginhibisi metabolisme sulfonilurea shg meningkatkan kadar serum, efek hipoglikemik meningkat

• Gol. Sulfonilurea dengan AINS (diklofenak, asam mefenamat, meloksikam, dexketoprofen)

Pergeseran ikatan protein oleh AINS sehingga meningkatkan konsentrasi sulfonilurea bebas, efek hipoglikemik meningkat

• Obat antidiabetik oral (ADO) dengan HCT, furosemid dan kortikosteroid (dexametason, prednison)

Sekresi insulin dihambat sehingga meningkatkan kadar glukosa darah dan memperlemah kerja ADO

• Metformin dengan AINS dan Metformin dengan Ranitidin

Terjadi asidosis laktat dengan mekanisme kerja kompetisi pada sistem transpor yang sama sehingga ranitidin menurunkan eliminasi metformin di tubulus ginjal, akibatnya konsentrasi metformin meningkat