Reseptor obat dan farmakodinamik

Reseptor obat dan farmakodinamik1Reseptor ObatReseptor sebagian besar menentukan hubungan kuantitatif antara dosis atau konsentrasi obat dan efek farmakologis afinitas dan jumlah reseptor.Reseptor bertanggung jawab atas tindakan selektivitas obat, kaitannya dengan ukuran molekul, bentuk, dan muatan listrik.Reseptor menengahi tindakan baik agonis dan antagonis farmakologisSifat MakromolekulReseptor obat yang paling dikenal protein-protein regulator, perantara senyawa kimia endogen (neurotransmitter, autakoid, hormon)Reseptor obat lain: enzim, ptotein pembawa, protein stuktural.3 Aspek FungsiFungsi sebagai faktor penentu terhadap hubungan kuantitatif antara konsentrasi obat dan respon farmakologi.Fungsi sebagai protein regulator dan komponen chemical signaling mechanismFungsi sebagai elemen utama dalam terapeutik dan efek toksik obat.

2Hubungan antara Konsentrasi Obat dan Respon Obat

3Konsentrasi dan Pengikatan Reseptor AgonisRespon terhadap dosis obat yang rendah meningkat sebanding dengan dosis. Namun dengan meningkatnya dosis, peningkatan respon menurun. tercapai dosis yang tidak dapat menigkatkan respon lagi.Hubungan antara konsentrasi obat dan efek obat digambarkan dengan kurva hiperbolik sesuai dengan persamaan E=(Emax) x C C + EC50E: efek yang diamati pada konsentrasi CEmax: respon maksimal yang dapat dihasilkan obat.EC50: konsentrasi obat yang menghasilkan 50% efek maksimalRespon terhadap dosis rendah obat meningkatkan proporsi dosis secara langsung.Dengan bertambahnya dosis obat, peningkatan respon berkurang, dan dosis dapat tercapai.Obat agonis bekerja dengan mengikat/menduduki molekul tertentu dengan afinitas karakteristik pada reseptor obat.4

Hubungan antara konsentrasi obat dan efek obat (panel A) atau obat-reseptor terikat (panel B). Konsentrasi Obat di mana efek atau reseptor hunian setengah maksimal dilambangkan EC50 dan KD, masing-masing.5Penghubungan Efektor-Reseptor dan Reseptor CadanganSaat reseptor diduduki agonis terjadi perubahan konformasi. Coupling/penghubungan : proses transduksi antara pendudukan reseptor dan respon obat. Efisiensi relatif coupling okupansi-respon sebagian ditentukan oleh perubahan konformasi awalCoupling efisiensi juga ditentukan oleh peristiwa biokimia, terjadi tranduksi okupansi reseptor ke respon selular.Reseptor cadangan: respons maksimal yg dpt ditumbulkan o/ agonis pada konsentrasi yg tdk menyebabkan okupansi pelengkap/komplemen keseluruhan reseptor yg adaReseptor cadangan dapat mengurangi konsentrasi agonis, dan mampu menimbulkan suatu respon yang setengah maksimal mengubah sensivitas/kepekaan jaringan yg memiliki reseptor cadangan

6Antagonis Kompetitif dan IreversibelAntagonis: terikat reseptor, tidak mengaktifkannyaAntagonis kompetitif: peningkatan antagonis ini menghambat respon agonis secara progresif. Konsentrasi yang tinggi, cegah respon secara keseluruhan.Sebaliknya konsentrasi agonis yang lebih tinggi dapat mengatasi efek dari pemberian antagonis secara keseluruhan.Rasio ke2 konsentrasi agonis dihubungkan pd K1 antagonis melalui Persamaan Schild:

C: konsentrasi[I]: konsentrasi tetapC: konsentrasi agonisK1: konstanta disosiasi

7Antagonis KompetitifKonsentrasi (C ') agonis yang dibutuhkan untuk menghasilkan efek dengan konsentrasi tertentu ([I]) dari antagonis kompetitif adalah lebih besar dari konsentrasi agonis (C) yang diperlukan untuk menghasilkan efek yang sama tanpa adanya antagonis tersebut. Rasio dari kedua konsentrasi agonis ("rasio dosis") adalah berkaitan dengan disosiasi konstan (KI) dari antagonis.

Implikasi terapeutik :Derajat hambatan yang diproduksi oleh antagonis kompetitif tergantung pada konsentrasi antagonis. Respon klinis terhadap antagonis kompetitif tergantung pada konsentrasi agonisyang bersaing untuk mengikat reseptor.

8Antagonis ireversibelAfinitas antagonis reseptor ini sangat tinggi sehingga reseptor tidak dapat sama sekali berikatan dengan agonis (ikatan kovalen).Pemberian agonis tidak dapat mengatasi efek antagonisme yang ada, dan respon agonis maksimal tidak dapat dicapai.Lama kerja antagonis ireversibel relatif tidak tergantung pada kecepatan eliinasinya, dan bergantung pada kecepatanpergantian reseptor

9Agonis ParsialAgonis parsial: respon yang lebih rendah, pada kedudukan reseptor penuh, dibandingkan agonis penuhAgonis parsial menghasilkan efek mirip dengan kurva konsentrasi efek yang diperoleh dengan agonis penuh dalam keadaan adanya antagonis yang memblok reseptor secara ireversibelAgonis parsial secara kompetitif menghambat produksi respon oleh agonis penuhBanyak obat yang digunakan secara klinis sebagai antagonis sebenarnya agonis parsial lemah.

10Mekanisme Lain dari Antagonisme ObatTidak semua mekanisme antagonisme melibatkan interaksi obat atau ligan endogen pada satu jenis reseptor.Antagonis kimia: tidak melibatkan reseptor sama sekali, sat obat mengantagonis kerja obat kedua dengan mengikat/menginaktivasi obat kedua tsb. Cth: protamin utk menetralkan efek heparinAntagonisme fisiologik. Biasanya obat kurang spesifik. Contoh: glukokortikoid, dilawan efeknya oleh insulin.

11Mekanisme Sinyalisasi & Kerja Obat1: ligan lipid-larut yang melintasi membran dan bekerja pada sebuah reseptor intraselular;2: reseptor protein transmembran, aktivitas enzimatik intraseluler diatur ligan yang mengikat sisi daerah protein ekstraselular;3: reseptor transmembran yang mengikat dan menstimulasi kinase tirosin protein;4: kanal ion ligan-gated transmembran , diinduksi membuka/menutup dengan pengikatan ligan, atau5: reseptor protein transmembran, menstimulasi sinyal ikatan GTP-protein transduser (G protein), menyebabkan suatu second messenger intraselular.12Mekanisme Sinyalisasi

A, C=substrat; B, D=produk; R=reseptor; G=protein G;E=enzim efektor [atau ion channel]; Y=tirosin; P=posfat.13Reseptor intraseluler untuk obat larut lemakBerasal dari proteindari prekursor yang sama.Contoh: NO, kortikosteroid, mineralokortikoid, seks steroid, vitamin D dan hormon tiroid.Mekanisme ini digunakan oleh hormon pengatur ekspresi gen:Menghasilkan efek setelah 30 menit-beberapa jam waktu yang dibutuhkan untuk sintesa protein baru tidak untuk keadaan akutEfek dapat berlangsung beberapa jam/hari setelah konsentrasi agonisnya nol efek menguntungkan dari hormon gene-active14Enzim Transmembran Pengatur Ligan (Protein Tirosin Kinase)Mediator langkah pertama dalam penandaan oleh insulin, faktor pertumbuhan epidermal(EGF), platelet-derived growth factor dan beberapa hormon tropik lainnya.Polipeptida, dengan daerah ikatan hormon ekstraseluler dan daeran enzim sitoplasmik berupa protein tirosin kinase, serin kinase atau guanilil siklase

15Ligand-Gated ChannelsBeberapa obat meniru/menghambat kerja ligan endogen yang mengatur aliran ion melalui kandungan plasma membran.Ligan alamiah: asetilkolin, GABA (gama aminobutiric acid), asam amino eksitatori (glisin, aspartat, glutamat) semua adalah transmisi sinaptik.Reseptor mengirim sinyal mll membran plasma, cara meningkatkan konduktan transmembran ion yang reversibel (pembukaan kanal ion)Waktu pengikatan agonis ke ligand-gated sangat cepat (milidetik) 16Protein G dan Second MessengerLigan ekstrasel bekerja dgn meningkatkan konsentrasi second messenger intrasel, contoh: cAMP, ion kalsium, fosfoinositida.Menggunakan penanda transmembran dgn komponen terpisah:Ligan ekstrasel ditemukan oleh reseptor permukaan selReseptor cetuskan aktivasi protein G pada permukaan sitopasmik membran plasmaProtein G-aktif ubah aktivasi elemen efektor (enzim/kanal ion)Elemen mengubah kosentrasi second messenger intrasel17Desensitisasi ReseptorSetelah mencapai level tertinggi, respon perlahan berkurang beberapa detik atau menitBersifat reversibel

Second messenger yang telah ditemukan:siklik-AMP (cAMP)Kalsium dan fosfoinositidaSiklik-GMP (cGMP)18