TROMBOSITOSIS ESENSIALOleh:

Ahmad Ismatullah

Easy Orient Dewantari

Fadia Nadila

Maradewi Maksum

Pembimbing:

dr. Juspeni Kartika, SpPDSMF ILMU PENYAKIT DALAM

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS LAMPUNGRUMAH SAKIT UMUM ABDOEL MOELOEK LAMPUNG2015

BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Trombositosis esensial adalah kelainan klonal sel induk hematopoeitik multipotensial, termasuk kelainan mieloproliferatif dengan ekspresi fenotip predominan pada jalur megakariosit dan trombosit. Terdapat 3 kelainan utama penyebab trombositemi, yaitu : kelainan klonal (Trombositemi esensial/primer dan kelainan mieloproliferatif lain), familial (mutasi trombopoietin) dan trombositosis reaktif terhadap berbagai penyebab akut dan kronis.

Trombositemi primer sering ditemukan secara tidak sengaja pada pemeriksaan hematologi pada penderita yang asimtomatis. Trombositemi esensial pertama kali dilaporkan oleh di Guglielmo pada tahun 1920 dan Epstein dan Goedel pada tahun 1934. Pada saat itu, Trombositemi esensial dianggap merupakan bagian dari penyakit mieloproliferatif yang lain (Polisitemia vera, Lekemi mielositik kronik, Mielofibrosis dengan mieloid metaplasia). Pada tahun 1960, Trombositemi esensial ditentukan sebagai suatu penyakit mieloproliferatif yang berbeda.Tingkat insiden yang dilaporkan untuk trombositosis esensial berkisar dari 0,59(1000x juga dalam resiko sedang menjadi trombosis atau jika mereka mempunya riwayat penyakit seperti ; hipertensi, kolesterol tinggi, merokok dan diabetes melitus (tabel1). Hal ini merupakan faktor resiko kardiovaskular secara umum dan peran hal tersebut masih kontroversi. Faktor resiko yang memungkinkan lainnya, dimana harus diteliti lebih lanjut dalam study prospektif, mungkin leukositosis dan adanya mutasi JAK2, walaupun hak tersebut masih kontroversial.

Pasien ET termasuk dalam resiko rendah atau sedang dan apabila tidak terdapat gejala klinis tidak perlu diberikan terapi, namun aspiirn direkomendasikan untuk mencegah kejadian mikrovaskular, dan eritromelalgia, walaupun adanya perdarahan dan timbulnya vol Willebrand sindrom merupakan kontraindikasi dari pemberian aspirin. ET dengan resiko tinggi adalah indikasi dalam pemberian hidroxyurea (HU), dimana menghambat produksi trombosit, eritrosit dan leukosit, dikombinasikan dengan aspirin dosis rendah jika trombosis atau menifes mikrovaskular timbul, dan tentu tanpa adanya ontraindikasi (tabel2). Pada percobaan MRC-PT-1 meneliti perbandingan HU ditambah aspirin dengan anagrelide ditambah aspirin pada pasien ET dengan resiko tinggiuntuk trombosis, setelah diamati HU ditambah aspirin lebih superior dibanding anareglide dengan aspirin. Penggunaan aspirin untuk pasien PV sudah diteliti sejak lama. Sejak tahun 1986, PVSGG menyimpulkan bahwa aspirin tidak efektif dan berbahaya, dilihat dari peningkatan perdarahan gastrointestinal dan hemoragi di interserebral berdasar dari percobaan acak dari 163 pasien PV mendapat sekitar 900mg/hari aspirin ditambah dipridamole atau radioaktif fosfor. Namun, banyak penelitian dari penggunaan aspirin telah dilakukan, menghasilkan kesimpulan dari penggnaan dalam batas aman atau dosis rendah dari aspirin pada pasien PV. Gruppo Italiano Studio PolicitemiaVera mendemonstrasikan penggunaan yang aman dari aspirin dosis rendah (40mg/hari) pada pasien PV. Penelitian dari Ladolf menunjukan penurunan yang signifikan dari resiko kombinasi dari kematian kardiovaskular, infark miokardial, stroke, PE atau DVT dengan 100mg/hari dari aspirin. Karena itu penggunaan aspirin dosis rendah ditambah dengan phlebotomi sangat dianjurkan pada resiko rendah dan sedang.

Pengobatan masa depan

Terapi baru termasuk inhibitor JAK dan imatinib mesylate. Imatinib mesylate (tirosin kinase inhibitor) digunakan dalam pengobatan leukemia myelogenous kronis dan telah terbukti untuk mengurangi ukuran limpa dan mengurangi aktivitas proliferasi pada pasien PV. Beberapa inhibitor JAK telah dikembangkan sejak ditemukannya mutasi JAK2V617F pada tahun 2005, di antaranya ruxolitinib (INCB018424), SAR302503 (TG101348), CYT387, lestaurtinib (CEP701) dan SB1518. Ruxolitinib adalah inhibitor JAK1 dan JAK2 yang diuji dalam fase I / II percobaan. Pasien menunjukkan respon setelah satu atau dua bulan termasuk pengurangan ukuran limpa dan peningkatan gejala konstitusional termasuk kelelahan, penurunan berat badan, berkeringat di malam hari dan pruritus. Penurunan total skor gejala setelah 24 minggu lebih dari 50% terjadi pada 46% pasien dibandingkan dengan 5% untuk kelompok plasebo. Efek samping hematologis anemia dan trombositopenia (grade 3 atau 4). Efek toksik non-hematologis rendah dan jarang. Setelah 60 hari kelangsungan hidup secara keseluruhan dari pasien yang diobati dengan ruxolitinib yang lebih tinggi dibandingkan dengan kelompok plasebo (hazard ratio = 0,67). Beban alel minimal menurun dan ruxolitinib telah terbukti efektif pada pasien dengan mutasi JAK2V617F maupun tanpa JAK2 mutation. Ruxolitinib sekarang sedang diuji dalam percobaan fase III.

Dalam sebuah penelitian terbaru oleh Tefferi et al. 51 pasien yang terdaftar dalam fase I / II sidang COMFORT mengalami progress sangat cepat dari gejala yang berhubungan dengan adanya myelofibrosis dan splenomegali. Namun, terjadinya anemia dan trombositopenia, kehilangan atau kurangnya respon, perkembangan penyakit, pasien / dokter sering dikaitkan dengan kurangnya respon, dan kematian selama studi ada 47 pasien dan untuk itu pengobatan dengan ruxolitinib dihentikan . Selama penghentian pengobatan, gejala kambuh dan splenomegali yang dialami oleh sebagian besar pasien, yang kadang-kadang diperlukan rawat inap. Pengamatan ini menekankan kebutuhan untuk fungsi hati dari sindrom penghentian terapi ruxolitinib pada pasien myelofibrosis. Selanjutnya, penghentian pengobatan harus dilakukan bawah pengawasan yang ketat dalam jadwal panjang bertahap, meskipun jadwal tapering tidak menjamin bahwa gejala post penarikan obat tidak akan terjadi. Namun, efek samping dan terjadinya sindrom penarikan obat ruxolitinib tidak bermanfaat juga pada pasien myelofibrosis dengan pengobatan ruxolitinib. SAR302503 adalah inhibitor JAK2 selektif mengurangi ukuran limpa dan gejala konstitusional. Selanjutnya, mayoritas pasien dengan leukositosis dan trombositosis pada awal mencapai jumlah darah normal. Sebuah penurunan yang signifikan dalam beban alel JAK2V617F diamati. Kelas 1, efek sampingnya adalah mual, diare dan muntah. Efek samping hematologis dari kelas 3 sampai 4 adalah anemia, trombositopenia dan neutropenia (jarang). SAR302503 sedang diuji dalam uji coba fase II saat ini.

CYT387 menghambat gen JAK1 dan JAK2. Hasil pertama yang terlihat langsung adalah perbaikan dalam ukuran limpa, anemia dan gejala konstitusional. Efek samping dari CYT387 adalah sakit kepala dan thrombocytopenia. CYT387 saat ini sedang diselidiki dalam fase I / II percobaan.

Lestaurtinib menghambat JAK2 dan JAK3 dan meningkatkan ukuran limpa, ketergantungan transfusi dan cytopenia. Tidak ada efek terlihat pada beban alel JAK2V617F. Efek samping yang ditimbulkan adalah diare, anemia dan thrombocytopenia. Saat ini, lestaurtinib sedang diselidiki dalam uji coba fase II. SB1518 adalah inhibitor JAK2 sangat selektif dan ditoleransi dengan baik pada tahap I percobaan dengan penurunan ukuran limpa dan peningkatan klinis symptoms. SB1518 saat ini sedang diuji dalam tahap I / II percobaan.

Obat lain yang menjanjikan mungkin pomalidomide, obat imunomodulator generasi kedua. Pomalidomide bagus untuk memperbaiki anemia (di 25% dari pasien yang diobati dengan 0,5 mg / hari dan 36% dari pasien yang diobati dengan 3,0 mg / hari) dan jumlah trombosit pada pasien dengan 100 x 109 / l (pada 58% pasien yang diobati dengan 0,5 mg / hari). Agen Hypomethylating juga telah diselidiki. Yang paling menjanjikan adalah decitabine, yang diuji dalam studi tahap II pada 21 pasien MPN dengan myelofibrosis, menunjukkan penurunan dari 61% dalam sirkulasi sel CD34 +. ITF2357, inhibitor histone, mengurangi pruritus pada kebanyakan pasien, mengurangi splenomegali pada 38% pasien dan mengurangi beban alel JAK2V617F.

Everolimus (RAD001) menghambat target mamalia dari rapamycine (mTOR) dan ditunjukkan untuk mengurangi ukuran limpa, untuk menyelesaikan resolusi gejala sistemik dan untuk mengurangi anemia. Efek sampingnya adalah memburuknya anemia pada 30% pasien dan neutropenia atau trombositopenia, meskipun jarang.

Inhibitor JAK adalah strategi obat baru yang paling menjanjikan untuk pasien MPN dengan peningkatan kualitas hidup dan efek samping minimal. Namun, keamanan jangka panjang dari agen-agen dan apakah perpanjangan kelangsungan hidup mereka harus ditentukan. Oleh karena inhibitor JAK hanya dimulai sebagai bentuk terapi pada pasien myelofibrosis kelompok menengah-2 atau berisiko tinggi.

Trombositosis EsensialTrombositosis esensial (disebut juga trombositemia esensial, trombositosis idiopatik, trombositosis primer, trombosemia hemoragis) adalah gangguan sel progenitor hematopoiesis multipoten dan bermanifestasi klinis dengan timbulnya produksi berlebih dari platelet tanpa penyebab yang diketahui.Gangguan ini tergolong dalam sindroma myeloproliferatif seperti polisitemia vera, chronic myelocitic leukemia (CML), dan myelofibrosis dimana hal ini dapat mengakibatkan berbagai proses patologis pada tubuh penderita. Pada keadaan ini, peningkatan platelet dapat secara signifikan menyebabkan perdarahan, trombosis atau keduanya.Epidemiologi Trombositosis Esensial

Tingkat insiden yang dilaporkan untuk trombositosis esensial berkisar dari 0,59( 60 atau Tromboemboli atau komplikasi perdarahan serius dalam konteks trombositosis esensial berdasarkan riwayat kesehatan sebelumnya. Jumlah trombosit > 1500 x 109 / lResiko Menengah :

Usia < 60 dan

Jumlah trombosit < 1500 x 109 / l

Asimtomatik atau hanya gangguan mikrosirkulasi ringan tetapi faktor resiko kardiovaskular ada

Resiko Rendah :

Usia < 60 dan

Jumlah trombosit < 1500 x 109 / l

Asimtomatik

Kriteria Diagnosis dan Diagnosis Banding

Trombositosis diklasifikasikan berdasarkan penyebabnya menjadi primer dan sekunder. Trombositosis primer atau trombositemia termasuk didalamnya yaitu kelainan mieloproliferatif kronis dan juga mielodisplasia seperti sindrom 5q. Kelainan yang paling sering pada trombositosis primer adalah trombositosis esensial. Klasifikasi WHO memberikan definisi kriteria positif pada trombositosis esensial termasuk di dalamnya histologi dari sumsum tulang. Selain itu juga termasuk di dalamnya adalah proliferasi dari megakarioit yang ditandai dengan sangat banyaknya sel megakariosit.Kepadatan sel darah yang normal tanpa adanya peningkatan pada granulopoesis, eritropoesis dan myelofibrosis terjadi pada trombositosis esensial. Hal ini menyebabkan terjadi diferensiasi pada trombositosis esensial dari bentuk awal CIMF dan polisitemia vera. Pada bentuk awal dari trombositosis esensial, hitung trombosit mungkn di bawah 600 x 10 9/l atau bahkan normal. Penyebab reaktif trombositosis atau sekunder tertera pada kotak 3.Sejak kejadian tromboemboli terjadi secara signifikan lebih sering pada pasien dengan trombositosis primer, penting sekali untuk membedakan antara trombositosis primer dan sekunder.Jika tidak ada faktor resiko trombofili, trombositosis sekunder yang tidak berhubungan dengan meningkatnya terjadinya tromboemboli tidak perlu terapi profilaksis untuk tromboembolisme.Kotak 2

Kriteria WHO dalam Diagnosis Esensial Trombositemia

Kriteria Positif

Jumlah Trombosit 600 x 109/ l

Sumsum tulang dengan proliferasi predominan megakaryopoesis dan peningkatan jumlah megakaryosit yang sudah matang

Kriteria Eksklusi

Tidak adanya Polisitemia Vera

Hemoglobin normal < 18,5 g/dl pada pria atau < 16,5 g/dl pada wanita

Terdeteksinya besi di dalam sumsum tulang, feritin serum normal atau volume eritrosit dalam batas normal

Tidak adanya Chronic Myeloid Leukimia (CML)

Tidak adanya kromosom philadephia atau gen fusi BCR/ABL

Tidak adanya Chronic Idiopathic Myelofibrosis (CIMF)

Fibrosis kolagen tidak ada

Fibrosis retikulin tidak ada

Tidak adanya myelodisplastic Syndrom (MDS)

Tidak adanya trombositosis reaktif

Kotak 3

Penyebab trombositosis reaktif (sekunder)

Defisiensi Fe

Paraneoplastic

Penyakit Hodgkin, Ca Bronchial, dll

Penyakit Inflamasi Kronis

Penyakit Crohn, Collitis Ulcerative, Penyakit Celiac, Penyakit Wagener, Panarteritis nodosa, giant cell arteritis, sarcoidosis

Infeksi Kronis

Tuberculosis, Osteomyelitis

Aspleny

Post Splenectomy, Atrofi Splenic

Trombositosis Regeneratif

Anemia Hemolitic, Perdarahan kronis, Anemia Pernisiosa

Post Trauma

Post operasi

Fisiologis

Stress

Pemeriksaan Penunjang

Terapi FarmakologisPilihan pengobatan saat ini (tabel): Obat sitotoksik seperti hidroksiurea (HU) Interferon alpha (IFN), yang memiliki efek imunomodulasi dan anti proliferatif Obat selektif yang menurunkan trombosit,seperti anagrelide Inhibitor agregasi platelet, seperti aspirin.Tingkat kepercayaan 3 zat Cytoreductive di atas adalah Ib, yaitu, untuk masing-masing zat, setidaknya ada satu studi terkontrol acak. Inhibitor ribonucleotide reduktase yaitu Hidroksiurea (HU) telah digunakan pada pasien selama beberapa dekade.HU diberikan diberikan dalam bentuk kapsul. Beberapa studi menunjukkan beberapa efek samping yang tidak diinginkan. Namun, karena efek sitoto ksik yang tidak selektif, leukopenia atau anemia juga dapat terjadi sehingga dosis harus dibatasi. Kelompok ahli Eropa baru-baru ini menemukan bahwa ada resistensi klinis terhadap pengobatan dengan HU (11). Resistensi klinis ada, misalnya, dalam kasus jumlah trombosit > 600 109 / l setelah minimal 3 bulan terapi 'dengandosis minimum 2 g HU per diem, HUmenyebabkan perubahan mukokutan.Masalah lain selama pengobatan jangka panjang dengan HU adalah leukemogenicity atau karsinogenisitas zat sering dibicarakan tetapi tidak pernah dibuktikan secara pasti. Satu penelitian retrospektif terbaru dengan periode observasi rata-rata 11,4 tahun melaporkan bahwa akut leukemia terjadi pada 9,3% dari 108 pasien yang mendapatkan pengobatan HU (12). Terapi dengan HU jangka panjang lebih lanjut dibatasi olehefek samping dermatologis, terutama perkembangan tumor kulit dan ulkus kulit. Kombinasi atau pengobatan HU dengan zat sitotoksik lain - misalnya, busulfan diduga mengakibatkan peningkatan risiko leukemogenic dan karsinogenik.Interferon alpha (IFN) telah digunakan dalam pengobatan trombositosis esensial selama 20 tahun.Berbeda denganHU, IFN tidak memiliki efek leukemogenic atau teratogenik. Efektivitasnya, diukur berdasarkan penurunan jumlah trombosit, seperti halnya pada HU. Namun, di sebagian pasien, efek samping yang tidak diinginkan seperti gejala seperti flu dengan demam, kelelahan, dannyeri tulang muncul pada pasien, sehingga mengakibatkan penghentian pengobatan hingga pada sepertiga pasien. Efek samping seperti penurunan berat badan, kelelahan berlanjut, rambut rontok, vertigo, dan depresi jarang terjadi. Sediaan baru saat ini sedang diuji dalam pengobatan trombositosis esensial, yaitu pegylated interferon.Anagrelide memberikan pilihan pengobatan baru pada trombositosis esensial yang diminum secara oral merupakan derivate dari imidazoquinazolin. Di Eropa, anagrelide dilisensikanuntuk digunakan dalam menurunkanjumlah trombosit pada pasien yang tidak berespon pada pengobatan saat ini ataujumlah trombosit tidak dapat diturunkan dengan obat. Studi eksperimental telah menunjukkan bahwa anagrelide selektif dapat menghambat megakaryopoesis dan, berbeda dengan HU, tidak memiliki myelodysplastic atau efek lain pada hematopoesis. Yangpaling sering dilaporkan efek samping yang mnuncul adalah sakit kepala, jantung berdebar, retensi cairan, mual, dan diare. Anagrelide tidak memiliki efek genotoksik dan tidak ada risiko potensial untuk transformasi leukemogenic. Dalam sebuah studi,transformasi leukemogenic terjadi pada 47 (2,1%) dari 2251 pasien yang diobati trombositosis esensial dengan anagrelide. Semua pasien tersebut telah, sebelumnya telah diobati dengan zat sitotoksik lainnya (HU, busulfan).Penggunaan asam asetilsalisilat diindikasikan ketika terjadi gangguan microcirculatory yaitu erythromelalgia. Asam asetilsalisilat harus diberikan pada dosis rendah(50-100 mg / hari). Risiko yang mungkin adalah peningkatan kecenderungan untuk terjadi perdarahan. Asam asetil salisilat karenanya harus diberikan dengan hati-hati dalamkondisi berikut: pada pasiendengan kecenderungan perdarahan yang lebih besar, pada pasien dengan ulkus, pada pasien yang menggunakan terapi bersamaan dengan anagrelide, atau pada pasien dengan jumlah trombosit yang sangat tinggi (di atas 1.000-1.500 109 /l).Tabel Keuntungan dan Kerugian dari Macam-macam Terapi Esensial Trombositosis

AspirinHidoksiureaInterferon Anegrelide

Penurunan trombosit-++++++

Penurunan tromboemboli+++++++

Resiko Perdarahan++--+

Efek samping++++++++

Harga+++++++++

Strategi pengobatanTujuan pengobatan adalah pencegahan atau menghilangkan gejala atau penyakit yang berhubungan dengan komplikasi serta kualitas hidup pasien. Karena semua obat yang digunakan untuk pengobatan trombositosis esensial memiliki risiko dan efek samping, memanajemen risiko individu adalah sangat penting dalammemilih pengobatan. Hal ini mungkin awalnya tidak memerlukan untuk memulai terapi obat tetapi perlu pemeriksaan yang sering. Menurut ilmu pengetahuan terkini, pasien dengan resiko rendah atau menengah tidak memerlukan pengobatan Cytoreductive.Pada pasien dengan risiko menengah dimana risiko individu untuk trombosis arteri dinilai meningkat makaasam asetilsalisilat harus diberikan. Dalam kasus apapun, factor risiko kardiovaskular harus diobati secara efektif atau dikurangi (hipertensi, diabetes, hiperkolesterolemia,berhenti merokok). Perlu diperhatikan bahwa pemberian estrogen - misalnya, dalam terapi penggantian hormon atau kontrasepsi - meningkatkan risiko komplikasi tromboemboli.Untuk pasien yang lebih tua, pasien berisiko tinggi, pengobatan dengan HU saat ini merupakan standar. Manfaat pengobatan Cytoreductive pada pasien risiko tinggi trombositosis esensial telah ditelit idalam 2 studi (Cortelazzo, 1995). Pada pertengahan 1990-an, pengurangan yang signifikan terjadinya komplikasi terjadi pada pasien dengan pemberian HU dibandingkan dengan kelompok kontrol tidak diobati (Cortelazzo, 1995). Baru-baru ini diterbitkan MRC-PT1 studi pemberian HU dibandingkan dengan pemberian anagrelide dan asam asetilsalisilat. Diagram 2 menunjukkan hasil dari kedua studi banding. Anagrelide serta HU mengakibatkan pengurangan yang cukup besar pada trombosis arteri dan vena yang berat dibandingkan dengan kontrol tidak diobati. Pada studi pemberian anagrelide dan asam asetilsalisilat dari studi MRC-PT1, kejadian iskemik transien dan perdarahan masih terjadi. Kombinasi asam asetilsalisilat dan anagrelide(75 mg/ hari) yang wajibpada studiMRC-PT1 mungkin merupakan penyebab peningkatan perdarahan.Dalam studi trombositosis esensial di Jerman, ada perbedaan dalam keberhasilan terapi antaraHU dan interferon alfa. Pada pasien berisiko tinggi dengan lebih muda, perlakuan tanpa efek genotoksik dengan anagrelide atau interferon alfa lebih disukai. Pedoman Amerika,merekomendasikan HU bahkan pada pasien berisiko tinggi dengan usia lebih muda merupakan pengobatan standar. Menariknya, anagrelide dilisensikan di Amerika Serikat sebagai pengobatan lini pertama untuk semua kelompok usia, sehingga terlepas dari pedoman yang direkomendasikan anagrelide lebih sering digunakan, bukan HU, karena potensi masalah yang disebutkan sebelumnya.Selama kehamilan, pasien trombositosis esensial mungkin mengalami keguguran spontan, gangguan pertumbuhan janin, atau kelahiran prematur, karena microthrombiplasenta. Yang paling umum komplikasi keguguran spontan pada trimester pertama. Sebuah literatur retrospektif, yaitu ulasan dari 179 kehamilan pada pasien trombositosis esensial menunjukkan bahwa keguguran spontan terjadi pada 56 (31%) wanita. Ketika asam asetilsalisilat diberikan pada dosis rendah, lebih dari setengah kehamilan yang sukses. Risiko untuk ibu rendah, meskipun komplikasi trombosis atau perdarahan telah dijelaskan dalam kasus- kasus individu. Jika cytoreduction diperlukan selama kehamilan, interferon merupakan pilihan pengobatan terbaik.

Diagram 1. Rekomendasi Terapi Trombositosis Esensial Berbasis Faktor Resiko

KomplikasiTrombosis adalah komplikasi yang paling sering terjadi pada pasien trombositosis esensial dibandingkan dengan perdarahan. Komplikasi ini dapat menjadi serius jika bekuan darah menghambat aliran darah yang menuju ke organ seperti otak dan jantung. Pasien usia tua yang sudah mengalami penyakit yang berhubungan dengan pembuluh darah mungkin akan memiliki faktor resiko yang lebih tinggi dalam hal kejadian thrombosis. Komplikasi thrombosis dapat terjadi pada pasien dengan trombosit yang sedikit meningkat.Tidak ada korelasi antara jumlah trombosit dengan resiko thrombosis. Trombositosis esensial yang tidak terkontrol dapat menyebabkan komplikasi pada wanita hamil seperti : aborsi spontan, fetal growth retardation, persalinan premature, dan ablasio plasenta.

Selain itu trombositosis esensial juga dapat berubah menjadi neoplasma mieloproliferatif yang lain seperti leukemia akut atau mielodisplastik sindrom atau kanker sumsum tulang yang lain. Tetapi hal ini sangat jarang terjadi.

Prognosis

Penelitian terbaru tidak ada perbedaan dalam harapan hidup pasien dengan trombositosis esensial dan pada kontrol populasi sehat dalam 10 tahun pertama setelah diagnosis. Setelah 10 tahun, harapan hidup menjadi terbatas (risiko relatif 2,2 , 95% confidence interval 1,7-2,8). Prognosis trombositosis esensial ditentukan oleh terjadinya trombosis atau perdarahan berat.DAFTAR PUSTAKABreire, Jean B. 2007. Essential Thrombocythemia, Orphanet Journal of Rare Disease. BioMed Central Ltd: Clichy, France.

Cortelazzo S, Viero P, Bellavita P et all. 1995. Hydroxyurea for patient with essential trombocythemia and high riskof thrombosis. English Journal Medicine: GermanElliot MA, Tefferi A. 2005. Thrombosis and Haemmorrage in Polisitemia Vera and Essential Thrombocythemia. Br J Haematol: FranceGreisshammer, Martin. 2007. Essential Thrombocythemia-Clinical Significance, Diagnosis, and Treatment.Semin Tromb Hemost: GermanKiladijan JJ, Rain JD, Bernard JF. 2006. Long term incidence of haematological evolution in three French prospective studies of hydroxyurea and pipobroman in policytemia vera and essential thrombocythemia. . BioMed Central Ltd: GermanySpivak, Jery. L, 2005. Harrison Principal of Internal Medicine 16th edition. Essential thrombocytosis. Mc Graw Hill Company : USA. Pg 630.

Wintrobe, Maxwell. 1974. Clinical Hematology, Essential Thrombocythemia. Lea&Febiger: PhiladelphiaVerstovsek, Srdan. 2012. Essential Thrombocytemia Fact. Leukemia & Lymphoma Society: Texas

20