Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) merupakan kondisi dimana terjadi akumulasi lemak di sel hati (hepatosit) individu yang tidak memiliki kebiasaan mengkonsumsi alkohol. Kelainan ini merupakan penyebab tersering dari penyakit hati kronis, dengan angka kejadian yang terus meningkat dari tahun ke tahun. Diperkirakan saat ini 2,8-25% penduduk dunia menderita kelainan ini. Prevalensi nya pun meningkat di kawasan Asia Pasifik termasuk juga di Indonesia. Dengan tingginya angka kejadian NAFLD ini, diperlukan pengetahuan yang lebih mengenai patogenesis, parameter biokimia, histologis grading dan staging serta penatalaksanaan dari NAFLD.Istilah NAFLD diperkenalkan oleh Ludwig dan kawan-kawan pada tahun 1980, dimana mereka melaporkan adanya sekelompok pasien yang dapat dikatakan tidak mengkonsumsi alkohol tetapi memperlihatkan gambaran biopsi hati yang sulit dibedakan dengan hepatitis akibat alkohol. Istilah NAFLD ini kemudian digunakan untuk menggambarkan perubahan pada hati akibat adanya perlemakan, dengan cara membaginya ke dalam spektrum-spektrum. Spektrum yang paling umum dan paling sederhana dari NAFLD yaitu fatty liver atau steatosis (perlemakan hati), yang secara histologis ditandai dengan deposit lemak pada sel hati. Spektrum lebih lanjut yaitu Non Alcoholic Steatohepatitis (NASH) hingga fibrosis dan Sirosis Hepatis. NASH adalah jenis NAFLD yang sering berkembang menjadi sirosis hati dan karsinoma hepatoseluler. Secara umum penyebab terjadinya NAFLD dapat diklasifikasikan menjadi 2 tipe, primer dan sekunder. Tipe pertama berkaitan dengan sindroma resistensi insulin yaitu obesitas, Diabetes Mellitus tipe II, hiperlipidemia, dan penggunaan obat-obatan seperti steroid, diltiazem, estrogen sintetis, amiodarone, dan nifedipine. Tipe kedua berkaitan dengan riwayat pembedahan seperti gastroplexy, jejunoileal bypas, dan berbagai kondisi lainnya seperti abeta-lipoproteinemia atau Bassen-Kornzweig syndrome dan Weber-Christian syndrome. Untuk dapat mendeteksi adanya steatosis pada hati dapat dilakukan Ultrasonography (USG), Computerized Tomography scan (CT scan), dan Magnetic Resonance Imaging (MRI). Sementara biopsi hati diperlukan untuk membedakan anatara steatosis sederhana dengan NASH.

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a common causeof chronic liver disease and its incidence is rising worldwide.Understanding its pathogenesis, biochemical parameters,histological grading and staging, and its management, arevital issues today in clinical practice.The term NAFLD is used to describe a wide spectrum offatty liver changes ranging from fatty liver and steatosis onone side, to non-alcoholic steatohepatitis (NASH) andcirrhosis on the other.Before diagnostic tests for hepatitis C were available, casesof NAFLD were diagnosed wrongly as non-A, non-Bhepatitis. Now after such tests for hepatitis C and E areavailable, NAFLD is more accurately defined. Initially it wasthought to be a mild disease with little clinical significance,but at present NAFLD is recognised as a major cause ofcryptogenic cirrhosis of liver.

NAFLD is an increasingly recognized condition that may progress to end-stage liver disease. Pathological picture resembles alcohol-induced liver injury, but it occurs in p'ts who do not abuse alcohol. A variety of terms describe this entity, including fatty-liver hepatitis, nonalcoholic Lannec's disease, DM hepatitis, alcohol-like liver disease, and nonalcoholic steatohepatitis (NASH). NAFLD is the preferred term, from simple steatosis to steatohepatitis, advanced fibrosis, and cirrhosis. Steatohepatitis (NASH) represents only a stage within the spectrum of NAFLD. Clinical implications of NAFLD are derived mostly from its common occurrence in the general population and its potential to progress to cirrhosis and liver failure. NAFLD should be differentiated from steatosis, with or without hepatitis, resulting from secondary causes (Table 1), have distinctly different pathogeneses and outcomes. NAFLD is classified into primary and secondary types. Primary type is associated with insulin resistance syndrome i.e. obesity, type II diabetes mellitus, hyperlipidemia and with drugs e.g. steroids, amiodarone, nifedipine etc. Secondary NAFLD is seen with various surgical procedures i.e., gastroplexy, jejunoileal bypass and various miscellaneous conditions like abeta-lipoproteinemia, Weber-Christian syndrome etc.6,9-11 NAFLD can be diagnosed by ultrasonography, CT scan, and MRI.12 A lot of work has been done on NAFLD in western countries however it is a new entity in our circumstances and very little work has been done on it.13,14 This study was conducted to note characteristic features of our NAFLD patients diagnosed on basis of ultrasonographic findings. Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a common cause of elevated liver function tests and is marked histologically by deposition of fat, primarily macrovesicular, in hepatocytes. Although a benign disorder in the majority of instances, up to 20% of patients with NAFLD have nonalcoholic steatohepatitis (NASH), and can progress to cirrhosis, liver failure and hepatocellular carcinoma. Several risk factors for NAFLD have been identified, including elevated body mass index (BMI), type 2 diabetes mellitus, advancing age and hypertriglyceridemia. The pathophysiologic basis of NAFLD is thought to be insulin resistance. Most experts consider NAFLD to be the hepatic manifestation of the metabolic syndrome, which includes persons with some combination of insulin resistance, obesity, hypertension and dyslipidemia.

Mostly unrecognized before 1980, nonalcoholic fatty liver disease now affects all fields of clinical medicine and is the most common form of chronic liver disease in the United States.1 The prevalence of this disorder is expected to increase with the epidemic of obesity and type 2 diabetes mellitus. Its prevalence in non-Western countries is also increasing,2 in large part because of globalization of the Western diet. Data based on ultrasonographic studies and serum enzyme measurements indicate that the prevalence of nonalcoholic fatty liver disease in the general U.S. population is approximately 30%.1,3 This suggests that there may be as many as 90 million cases of nonalcoholic fatty liver disease in the United States. There are no reliable data on the prevalence of nonalcoholic steatohepatitis the most severe form of nonalcoholic fatty liver disease. However, a review of the literature3 suggests a prevalence of approximately 5 to 6%.

Baru-baru ini prevalensi penyakit hati berlemak nonalkohol (NAFLD) meningkat di Asia Pasifik refion termasuk di Indonesia. Obesity, Type 2 diabetes and hypertriglyceridemia are important risk factors for NAFLD.. Most patients with NAFLD are asymptomatic. Kebanyakan pasien dengan NAFLD tidak menunjukkan gejala. Usually persistent elevation lf ALT level is the most common sign in NAFLD. Biasanya tingkat elevasi Jika ALT persisten adalah tanda yang paling umum di NAFLD. Diagnosis is established after excluding other chronic liver diseases. Diagnosa ditegakkan setelah tidak termasuk penyakit lainnya hati kronis. Ultrasonography (USG), Computerized Tomography scan (CT-scan) and Magnetic Resonance Imaging (MRI) can detect steatosis. Ultrasonography (USG), Computerized Tomography scan (CT-scan) dan Magnetic Resonance Imaging (MRI) dapat mendeteksi steatosis. Liver biopsy is needed to distinguish between simple steatosis and NASH (non alcoholic steato hepatitis). Biopsi hati diperlukan untuk membedakan antara steatosis sederhana dan NASH (hepatitis steato non alkohol). NASH is kind of NAFLD that often progresses into liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma. NASH adalah jenis NAFLD yang sering berkembang menjadi sirosis hati dan karsinoma hepatoseluler. The pathogenesis of NASH is known as a two hit model in which accumulation of triglycerides in hepatocytes (steatosis) are followed by oxidative stress. Patogenesis NASH dikenal sebagai model "dua hit" di mana akumulasi trigliserida dalam hepatosit (steatosis) yang diikuti dengan "stres oksidatif". The aim of treatment is to slow the progression of NAFLD and thus if possible to prevent progression towards liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Tujuan pengobatan adalah untuk memperlambat perkembangan dari NAFLD dan dengan demikian jika memungkinkan untuk mencegah kemajuan menuju sirosis hati dan karsinoma hepatoseluler.

NAFLD refers to a group of conditions where there is accumulation of excess fat in the liver of people who drink little or no alcohol. The most common form of NAFLD is a non serious condition called fatty liver. In fatty liver, fat accumulates in the liver cells. Although having fat in the liver is not normal, by itself it probably does not damage the liver. A small group of people with NAFLD may have a more serious condition named non-alcoholic steatohepatitis (NASH). In NASH, fat accumulation is associated with liver cell inflammation and different degrees of scarring. NASH is a potentially serious condition that may lead to severe liver scarring and cirrhosis. Cirrhosis occurs when the liver sustains substantial damage, and the liver cells are gradually replaced by scar tissue (see figure), which results in the inability of the liver to work properly. Some patients who develop cirrhosis may eventually require a liver transplant (surgery to remove the damaged liver and replace it with a new liver). Clinicians will be able to exclude most of these potentialcauses during history taking although a degree ofoverlap between NAFLD and fatty liver secondary toalcohol excess probably occurs in some individuals.Previous studies have shown that drinking less than 30 g(3.75 units) of alcohol daily avoids ALD (alcoholic liverdisease) [2] and this is sometimes quoted as the somewhatartificial threshold dividing NAFLD from ALD. Othersdhave suggested lower threshold values however [1].

NAFLD (Non Alcoholic Fatty Liver Disease) merupakan istilah yang digunakan pada keadaan dimana terjadi perlemakan hati pada individu yang tidak memiliki kebiasaan mengkonsumsi alkohol. Fat atau lemak sesungguhnya terdiri dari tipe lemak khusus (trigliserida) yang berakumulasi pada kantong yang kecil di dalam sel-sel hati. Akumulasi dari lemak didalam sel-sel hati tidak sama dengan sel-sel lemak (adiposit) yang membentuk lemak tubuh kita. Dikatakan sebagai perlemakan hati apabila kandungan lemak di hati melebihi 5% dari seluruh berat hati. Karena pengukuran berat hati sangat sulit dan tidak praktis, diagnosis dibuat berdasarkan analisis spesimen biopsi jaringan hati, yaitu ditemukannya minimal 5-10% sel lemak dari keseluruhan hepatosit.Kriteria lain yang juga sangat penting adalah pengertian non alkoholik. Batas untuk menyatakan seseorang minum alkohol yang tidak bermakna sempat menjadi perdebatan, tetapi lebih banyak ahli yang menyepakati bahwa konsumsi alkohol 20-30 gram perhari masih bisa digolongkan sebagai non alkoholik.NAFLD terbagi dalam beberapa tingkatan atau spektrum. Awalnya hanya berupa perlemakan hati sederhana tanpa adanya inflamasi (simple fatty liver). Kondisi ini tidak berbahaya, yang berarti dia sendiri tidak akan menyebabkan kerusakan hati yang signifikan. Tingkatan berikutnya yaitu NASH (Non Alcoholic Steatohepatitis), dimana terdapat perlemakan hati disertai dengan kerusakan hepatosit dan inflamasi, dengan ataupun tanpa adanya fibrosis. Sel-sel yang meradang dapat menghancurkan sel-sel hati (hepatocellular necrosis). Dalam istilah steatohepatitis dan steatonecrosis, steato mengacu pada infiltrasi lemak, hepatitis mengacu pada peradangan dalam hati, dan nekrosis mengacu pada sel-sel hati yang rusak. Berdasarkan penelitian, hanya sebagian kecil dari pasien dengan simple fatty liver yang berkembang menjadi NASH. Tetapi jika pasien telah berada pada kondisi NASH, besar kemungkinannya akan berlanjut menjadi sirosis hepatis. Sirosis yang disebabkan oleh NASH adalah tingkat terakhir dan yang paling buruk dalam spektrum NAFLD.

Tingkat berikut dan derajat keparahannya dalam spektrum NAFLD adalah NASH. Beruntung hanya sebagian kecil dari pasien dengan simple fatty liver yang berkembang menjadi NASH. Seperti yang sudah disinggung, NASH melibatkan akumulasi dari lemak didalam sel-sel hati dan juga peradangan hati. Sel-sel yang meradang dapat menghancurkan sel-sel hati (hepatocellular necrosis). Dalam istilah "steatohepatitis" dan "steatonecrosis", steato mengacu pada fatty infiltration, hepatitis mengacu pada peradangan didalam hati, dan necrosis mengacu pada sel-sel hati yang rusak. Bukti kuat menunjukan bahwa NASH, berlawanan dengan simple fatty liver, bukanlah suatu kondisi yang tidak berbahaya. Ini berarti bahwa NASH pada akhirnya dapat menjurus ke luka parut dari hati (fibrosis) dan kemudian luka parut yang berlanjut yang tidak dapat dikembalikan kesemula (sirosis). Sirosis yang disebabkan oleh NASH adalah tingkat terakhir dan yang paling buruk dalam spektrum NAFLD.

Simple fatty liver hanya menyangkut akumulasi dari lemak/fat didalam sel-sel hati tanpa peradangan atau luka parut (scarring). Fat/lemak sesungguhnya terdiri dari tipe lemak khusus (triglyceride) yang berakumulasi pada kantong yang kecil didalam sel-sel hati. Akumulasi dari lemak didalam sel-sel hati tidak sama dengan sel-sel lemak (adipocytes) yang membentuk lemak tubuh kita. Fatty liver adalah kondisi yang tidak berbahaya, yang berarti dia sendiri tidak akan menyebabkan kerusakan hati yang signifikan.

Steatosis represents fataccumulation in liver tissue without inflammation and isthe earliest recognizable stage. Up to now steatosis hasbeen considered relatively benign.NASH (non-alcoholicsteatohepatitis), the next stage, is characterized by steatosisplus hepatocellular injury and inflammation eitherwith or without fibrosis; this group is at far higher risk of progression to cirrhosis, the most malign stage. Differentiationbetween these stages is currently only possible byhistological examination in the absence of overt cirrhosisPrevalensi dari NAFLD terus meningkat dari tahun ke tahun, seiring dengan peningkatan angka kejadian obesitas terutama di negara-negara barat. Banyak faktor yang menyebabkan tinggi nya angka kejadian obesitas dan NAFLD ini, diantaranya diet tinggi kalori dan tinggi karbohidrat, gaya hidup serta besarnya konsumsi of highly refined or processed sugars. Faktanya , NASH banyak dijumpai pada anak-anak dengan Diabetes Mellitus tipe 2. Dari penelitian-penelitian yang telah dilakukan didapatkan prevalensi dari NAFLD yaitu sekitar 20%, sedangkan prevalensi dari NASH berkisar antara 2% hingga 3%. Sedangkan data yang didapatkan dari penelitian prospektif terhadap individu yang hidup setelah mengalami transplantasi hati menunjukkan angka kejadian NASH diatas 25%.Obesitas dialami oleh sekitar 22,5% individu berusia 20 tahun atau lebih, dengan simple fatty liver ditemukan pada lebih dari 2/3 dari populasi tersebut. steatohepatitis NAFLD affects 10 to 24 % of the general population in various countries. The prevalence increases to 57.5 % to 74 % in obese persons. NAFLD affects 2.6 % of children and 22.5 % to 52.8 % of obese children. NAFLD is a common explanation for abnormal liver-test results in blood donors, and the cause of asymptomatic elevation of aminotransferase levels in up to 90 % of cases once other causes of liver disease are excluded.NAFLD is the most common cause of abnormal liver-test results among adults in the United States Prevalence of NAFLD in USA is unknown. Obesity affects 22.5 % of people 20 years of age or older. Steatosis is found in over two thirds of the obese population, regardless of diabetic status, and in more than 90 % of morbidly obese persons (those weighing more than 200 % of their IBW). Steatohepatitis affects about 3 % of the lean population (those weighing less than 110 % of their IBW), 19 % of the obese population, and almost half of morbidly obese people. On the basis of U.S. population in year 2000, 30.1 million obese adults may have steatosis, and 8.6 million may have steatohepatitis. DM affects 7.8 % of the U.S. adult population, whereas about 50 % (range, 21 to 78 %) DM (7.8 million people) have NAFLD. DM and obesity may pose an added risk: among severely obese p'ts with DM, 100 % had at least mild steatosis, 50 % had steatohepatitis, and 19 % had cirrhosis. Prevalence of NAFLD in USA seems to be substantially greater than the 1.8 % prevalence of HCV infection. The figures may underestimate the real prevalence of NAFLD, since many p'ts are nonobese and nondiabetic, and the disease is increasingly diagnosed in children and adolescents. Di Amerika pada tahun 2000, didapatkan 30,1 juta penderita obesitas mengalami simple fatty liver dan 8,6 juta mengalami steatohepatitis. Sementara untuk pasien Diabetes Mellitus, dari 7,8% penderita DM di seluruh Amerika, sekitar 50% (7,8 juta orang) mengalami NAFLD. Di Indonesia penelitian mengenai perlemakan hati non alkoholik masih belum banyak dilakukan. Lesmana melaporkan 17 pasien NASH, rata-rata berumur 42 tahun dengan 29% gambaran histologi hati menunjukkan steatohepatitis disertai fibrosis. Sebuah studi populasi dengan sampel cukup besar oleh Hasan dkk mendapatkan prevalensi NAFLD sebesar 30,6%. Faktor resiko penting yang dilaporkan adalah obesitas, Diabetes Mellitus dan hipertrigliserida. Namun demikianNASH dapat pula terjadi pada individu yang tidak gemuk tanpa faktor resiko. NASH dapat terjadi pada semua usia, termasuk anak-anak, walaupun penyakit ini dikatakan paling banyak pada dekade keempat dan kelima kehidupan. Jenis kelamin yang dominan berbeda-beda dalam berbagai penelitian, namun umumnya menunjukkan adanya predileksi perempuan.

the initiation and progression of NAFLD6.Pathogenesis and natural historyPathogenesis in NAFLD is characterised by fat deposition,inflammation, and fibrosis of liver.Fat deposition: macrovesicular fat deposition occurs inthe liver.Inflammation: steatohepatitis results as a consequenceof multiple factors chiefly, insulin resistance leading toaccumulation of free fatty acids; and other mechanismslike oxidative stress, lipid peroxidation, endotoxins, ironoverload, etc. Various cytokines, like tumor necrosis factor(TNF) and interleukins (IL-6, IL-8) are responsible forinflammation. TNF affects mainly the triglyceride synthesisin the liver.Fibrosis: steatohepatitis progresses to increasing fibrosisand later on cirrhosis may develop. About 12% of patientswith NAFLD may progress to cirrhosis within 7 years.Cirrhosis secondary to NASH may progress to hepatocellularcarcinoma.Predictors of NASH

Patogenesis dari NAFLD terbagi dalam 3 tahap, yaitu: deposisi lemak, inflamasi dan fibrosis hati.Dewasa ini telah banyak bukti NAFLD (steatosis dan NASH) sangat erat berhubungan dengan resistensi insulin (RI). Pada studi pasien dengan NASH didapatkan sensitivitas insulin yang menurun dan peningkatan sekresi insulin dibandingkan kelompok sehat dengan usia dan jenis kelamin sama. Selain RI, adanya sindroma metabolik juga meningkatkan resiko fibrosis lanjut. RI disertai dengan supresi lipolisis perifer oleh insulin yang akan meningkatkan jumlah asam lemak bebas (free fatty acid/FFA) yang diangkut ke hati (first hit). selanjutnya hati akan beradaptasi dengan cara mitochondrial fatty acid -oxidation, reesterifikasi asam lemak bebas menjadi trigliserida dan dieksport sebagai very low density protein (VLDL). Steatosis hati terjadi bila keseimbangan antara hantaran atau sintesa FFA melebihi kapasitas hati mengoksidasinya atau mengekspornya sebagai VLDL. RI terdapat baik pada perlemakan hati dan NASH maka umumnya disepakati perlu adanya kelainan patofisiologi tambahan untuk perkembangan menjadi NASH (Two Hit Hypothesis).

Most patients of NAFLD (45 - 100%) have no symptoms orsigns of liver disease at the time of diagnosis1. In thesepatients, abnormal liver function tests are often discoveredincidentally.When symptoms occur, they are non-specific likepersistent fatigue (50 - 73%), pruritus (0 - 6%), oedema(2 - 10%), malaise, and right upper quadrant discomfortor pain8.Other features like GI bleeding (0 - 3%), jaundice (0 - 5%),ascites (0 - 3%), pruritus, and oedema point towards severeliver disease. Ascites, hepatic encephalopathy, and varicealbleeding indicate cirrhosis of liver due to progressiveNASH2.When the disease is not advanced, diffuse non-tendersmooth hepatomegaly is present in 25 - 53% of patients.Such patients are usually obese and/or diabetic.Advanced disease may present with righthypochondrium tenderness, jaundice, palmar erythema,spider angioma, portal hypertension, ascites, varices, andsplenomegaly.DiagnosisKebanyakan pasien dengan NAFLD yaitu sekitar 45-100% tidak menunjukkan gejala maupun tanda adanya kelainan di hati. Pada pasien-pasien seperti ini, penegakan diagnosis biasanya didasarkan pada tes fungsi hati yang abnormal, dimana biasanya penemuan hasil tes ini tidak disengaja. Gejala pada NAFLD biasanya berupa gejala non-spesifik, seperti lemah (50-73%), pruritus (0-6%), edema (2-10%), lelah serta nyeri atau rasa tidak nyaman di kuadran kanan atas abdomen (dibawah arcus costa dextra). Nyeri ini secara karakteristik tumpul dan sakit, tanpa suatu pola kejadian yang dapat diprediksikan. Nyeri ini bukanlah suatu nyeri yang hebat, tiba-tiba ataupun sangat sakit, seperti nyeri pada batu empedu. Nyeri abdomen pada NAFLD dan NASH ini diperkirakan disebabkan oleh peregangan dari lapisan hati atau liver covering (capsule) ketika hati membesar atau ketika ada peradangan didalam hati. Gejala lainnya berupa perdarahan GIT (0-3%), jaundice (0-5%), kelelahan yang berat, kehilangan nafsu makan, mual dan muntah. Ditemukannya asites, hepatic encephalophaty (kebingungan mental), dan perdarahan varises mengindikasikan telah terjadi suatu sirosis hepatis akibat NASH. Tanda-tanda klasik dari resistensi insulin mendominasi tes fisik pada NAFLD dan NASH. Obesitas dan hipertensi adalah penemuan yang paling sering. Sebagai tambahan, pasien-pasien dengan DM tipe 2 yang sudah berjalan lama mungkin memiliki komplikasi-komplikasi dari diabetes, seperti retinopathy, neuropathy hingga gagal ginjal, dan penyakit jantung koroner. Tanda-tanda lain dapat berupa

Pasien umumnya asimtomatik dan dirujuk karena peningkatan transaminase. Sebagian pasien mengeluh lelah dan mempunyai rasa tidak nyaman di abdomen kanan atas yang di duga berhubungan dengan distensi kapsul hati. Pada pemeriksaan fisik tidak ditemukan adanya stigmata penyakit hati menahun sedangkan hepatomegali ditemukan pada 50% subjek pada pemeriksaan permulaan. Sebagian besar pasien mempunyai berat badan berlebih, obesitas abdominal dan hipertensi ditemukan pada 15-68% kasus.Kebanyakan pasien yang datang ke rumah sakit dengan NAFLD ditemukan peningkatan enzim ALT, AST. Dapat juga pasien yang datang berobat dengan keluhan lemah dan rasa tidak nyaman di daerah kuadran kanan atas. ALT umumnya lebih tinggi daripada AST, dan aminotransferase tidak seberapa meningkat. Beberapa penelitian menyebutkan perkembangan menjadi NASH cukup tinggi dan bahkan sirosis karena NASH dengan kadar enzim hati yang normal mengindikasikan prevalensi dari penyakit ini mungkin lebih besar dibanding perkiraan sebelumnya. NASH sering ditemukan bersamaan dengan penyakit-penyakit metabolik lainnya seperti hipertensi, diabetes mellitus, peningkatan lemak dan obesitas, dengan NAFLD sebagai manifestasi awalnya.

Gejala-gejala dari NAFLD dan NASH adalah sama. Mereka sangat lemah (tidak dramatis) dan tidak spesifik (dapat juga diamati pada penyakit-penyakit lainnya). Mereka dapat terjadi pada umur dewasa, pada anak-anak, umumnya timbul setelah berumur 1o tahun. Sesungguhnya, kebanyakan pasien tidak mempunyai gejala-gejala. Namun mereka mungkin mengalami sekali-kali sakit abdomen (perut) yang samar pada kwadran kanan atas (dibawah sangkar rusuk pada sisi kanan). Nyeri ini secara karakteristik tumpul dan sakit, tanpa suatu pola kejadian yang dapat diprediksikan. Itu bukan suatu nyeri yang hebat, tiba-tiba, dan sangat sakit, seperti yang dapat terjadi dengan, misalnya, batu empedu. Sakit abdomen pada NAFLD dan NASH diperkirakan disebabkan oleh peregangan dari lapisan hati atau liver covering (capsule) ketika hati membesar dan/atau ketika ada peradangan didalam hati.Berlawanan dengan ALD, HBV, and HCV, gejala-gejala dari gagal hati (disebabkan oleh hepatitis berat) yang berat, akut tidak teramati pada NAFLD atau NASH. Gejala-gejala dan tanda-tanda dari gagal hati termasuk kulit yang menguning (jaundice), kelelehan yang berat, kehilangan nafsu makan, mual, muntah, dan kebingungan. Tanda-tanda klasik dari resistensi mendominasi tes fisik pada NAFLD dan NASH. Seperti yang disebut diatas, obesitas (terutama obesitas perut) adalah penemuan yang paling sering. Sebagai tambahan, pasien-pasien dengan DM2 yang sudah berjalan lama mungkin mempunyai komplikasi-komplikasi dari diabetes, seperti retinopathy (pembuluh-pembuluh abnormal didalam mata), gagal ginjal (renal failure), dan penyakit jantung koroner. Tekanan darah tinggi (hypertension) adalah seringkali. Acanthosis nigricans, suatu pewarnaan gelap dari kulit dari ketiak-ketiak dan leher, dapat sebagai suatu tanda dari resistensi insulin dan sering diamati pada anak-anak dengan NASH. Ketika hati diraba (dirasakan oleh dokter), umumnya itu diraskan normal. Bagaimanapun, ketika sejumlah besar sekali dari lemak akumulasi didalam hati, itu dapat menjadi sanagt besar dengan suatu sudut yang lunak dan membulat, yang dapat dengan mudah dirasakan oleh dokter. Tingkatan sirosis dari NAFLD umumnya terjadi belakangan dalam kehidupan (umur 50 sampai 60 tahun), diperkirakan sesudah banyak tahun-tahun dari NASH. Seringkali pada tingkatan ini, pasien-pasien mempunyai DM2 yang tergantung insulin. (Dengan ALD atau HBV, berlawanan dengannya, sirosis kadang-kadang dapat berkembang pada suatu periode waktu yang singkat dan, oleh karenanya, terjadi pada awal kehidupan.) Pasien-pasien NASH dengan sirosis dapat tanpa gejala-gejala (asymptomatic) jika terdiagnosis lebih dini . Bagaimanapun, mereka dapat mempunyai tanda-tanda khas dari sirosis yang terkompensasi atau yang tidak terkompensasi (decompensated cirrhosis). Tanda-tanda dari sirosis yang terkompensasi termasuk suatu hati yang membesar dan mengeras, pembuluh-pembuluh yang kecil, menyerupai bentuk bintang (spider angiomata) pada kulit dari batang tubuh atas, bisul-bisul kecil yang kemerahan diatas telapak-telapak (palmar erythema), kuku-kuku yang memutih, rambut tipis yang seperti sutra, kehilangan bulu-bulu tubuh, vena-vena yang menonjol pada perut (abdominal collateral veins), menstruasi tidak teratur atau tidak hadir pada wanita-wanita sebelum menopause, dan testes kecil dan membesar, kadang-kadang nyeri dada pada pria (gynecomastia). Tanda-tanda dari sirosis yang tidak terkompensasi (decompensated cirrhosis) termasuk seluruh yang diatas kecuali mungkin hati bisa menciut dan mungkin bengkak di kaki (edema), akumulasi cairan di perut (ascites), perdarahan dari vena-vena di esophagus (varices), dan kebingungan mental (hepatic encephalopathy). Fatty liver juga digambarkan dalam beberapa gejala-gejala medis (pengelompokan dari kelainan-kelainan). Sebagai contoh, fatty liver terjadi pada gejala polycystic ovarian, dimana polycystic ovaries dihubungkan dengan obesitas, rambut yang berlebihan (hirsutism), dan resistensi insulin. Gejala-gejala lipodystrophy sejak lahir, yang merupakan kelainan yang jarang dimana lemak pada batang tubuh dan extrimitas-extrimitas bergeser ke perut, adalah juga berhubungan dengan suatu fatty liver yang membesar.

Akhir-akhir ini adiponektin dikenal sebagai peptid yang dihasilkan sel adiposit dan kadarnya menurun pada obesitas. Percobaan pada hewan, adiponektin meningkatkan sensitivitas insulin dan mengurangi perlemakan hati.Lemak visceral dan bukan lemak total yang merupakan prediktor penting untuk perlemakan hati dan juga untuk hiperinsulinemia, penurunan ekstraksi insulin hati dan resistensi insulin perifer.

Diagnosis NAFLDPada pemeriksaan fisik ditemukan normal pada 19-30%, hepatomegali 25-50% dan dekompensasi hati 40 IU/l3. Insulin resistance (IR) index > 5Presence of 2 or all 3 factors predict NASH.HAIR Score1. Hipertensi2. Alanine transaminase (ALT) >40 IU/l3. Insulin resistance (IR) indeks >5NASH : bila terdapat 2 atau 3 tanda di atas.

BAAT score1. Body mass index (BMI) > 28 kg/m22. Age > 50 yrs3. ALT > 2-fold rise4. TG > 1.7 mmol/lPresence of none or only 1 factor rules out the possibility offibrosis or cirrhosis.

BAAT Score1. Body Mass Index (BMI) >28 kg/m22. Usia >50 tahun3. ALT >2-fold rise4. TG >1,7 mmol/lBila hanya 1 tanda yang ditemukan atau tidak ada satupun tanda yang ditemukan, maka adanya suatu fibrosis atau sirosis dapat disingkirkan.

Lab parameter AbnormalityALT 4 - 5 fold increaseAST 4 - 5 fold increaseALT/AST ratio Usually < 1 in cirrhosis, < 2 inalcoholic liver diseaseAlkaline phosphatase 2 - 3 fold increaseGGT Usually normal, upto 2 -3 fold rise insome casesBilirubin Increases in late stages of NAFLDAlbumin Decreases in late stages of NAFLDProthrombin time Increases in late stages of NAFLDS. iron chemistryS. ferritin Raised in upto 50% casesS. iron RaisedTransferrin saturation DecreasesANA Positive in 15 - 20% casesLipids Raised in underlying hyperlipidaemiaViral markers To exclude viral hepatitisDiagnosis of NAFLD by imaging: Non-invasive

Biochemical ParametersLab ParameterAbnormality

ALT4-5 fold increase

AST4-5 fold increase

ALT/AST ratioUsually 45 years, AST/ALT ratio >1, Type 2 diabetes andBMI >30 kg/m2) and those with persistent elevationsof serum liver enzymes despite adequate therapy forindividual features of insulin resistance.Untuk kedepannya biopsi hati dapat dilakukan pada individu yang memiliki resiko penyakit hati seperti usia >45 tahun, AST/ALT ratio >1, Diabetes Mellitus tipe 2 dan BMI >30 kg/m2 serta adanya resistensi insulin.

Grading dan staging perlemakan hati non alkoholikGrading untuk steatosisGrade 1Grade 2Grade 366% hepatosit terisi lemak

Grading untuk steatohepatitisGrade 1, ringanSteatosis

Degenerasi balon

Inflamasi lobular

Inflamasi portal

Grade 2, sedangSteatosis

Degenerasi balonInflamasi lobular

Inflamasi portal

Grade 3, beratSteatosis

Degenerasi balonInflamasi lobular

Inflamasi portal

Didominasi makrovesikuler, melibatkan hingga 60% dari lobulusKadangkala terlihat, di zona 3 hepatositInflamasi akut tersebar dari ringan (sel PMN), kadangkala sel kronik (sel MN)Tidak ada atau ringan

Berbagai derajat, biasanya campuran makrovesikuler dan mikrovesikulerJelas terlihat dan terdapat di zona 3Adanya sel PMN dikaitkan dengan hepatosit yang mengalami degenerasi balon, fibrosis periseluler; inflamasi kronik ringan mungkin adaRingan sampai sedang

Meliputi >66% lobulus (panasinar), umumnya steatosis campuranNyata dan terutama di zona 3Inlamasi akut dan kronik yang tersebar; sel PMN terkonsentrasi di area zona 3 yang mengalami degenerasi balon dan fibrosis perisinusoidalRingan sampai sedang

Staging untuk fibrosisStage 1

Stage 2

Stage 3Stage 4Fibrosis perivenuler zona 3, perisinusoidal, periseluler; ekstensif atau fokal Seperti di atas, dengan fibrosis periportal yang fokal atau ekstensifFibrosis jembatan, fokal atau ekstensifSirosis

Pathophysiologically Based Treatment of NAFLDCauseTreatment

NonhepaticObesity

Western diet

Cytokine or adipokine abnormalities

Increased visceral fat

Bacterial overgrowth

Insulin resistance

Hypertriglyceridemia

HepaticOxidative stressLipid peroxidation

IronCytoprotectionGlutathione deficiency

Apoptosis

Moderate weight loss and exerciseBariatric surgeryOrlistatIncreased amounts of vitamins (A, C and E), fiber and polyunsaturated fatty acidsAnticytokine therapy: inibitors, blocker, or replacementWeight lossCannabinoid receptor antagonistNonabsorbable antibioticsProbiotics ThiazolidinedioneMetforminExerciseIncretin (glucagon-like receptor 1)Hypolipidemic agents (clofibrate, gemfibrozil, probucol)

AntioxidantPeroxisome proliferator-activated receptor PhlebotomyUrsodeoxycholic acidBetaine and S-adenosyl-L-methionineCaspace inhibition-adrenergic agonists