Kemoterapi

PendahuluanOnkologi medikal mengalami perubahan dengan adanya agen kemoterapi yang baru dan kombinasi baru. Tidak ada spesialis medis lain yang menangani obat-obat yang berbahaya dalam kesehariannya. Efek samping yang potensial dari obat-obatan dapat mempengaruhi setiap sistem organ dan obat ini membantu menyelamatkan atau memperpanjang kehidupan.

Banyak obat antineoplastik merupakan mutagenik, teratogenik, dan karsiogenik pada hewan. Pemaparan agen-agen ini dapat menghasilkan adanya subastansi mutagenik di urin. Dilaporkan juga adanya peningkatan insiden leukimia myelogenik akut pada pasien yang diterapi dengan agen alkali dan kanker kandung kemih biasanya dihubungkan dengan siklofosfamid.

Agen kemoterapi dapat menjadi fetotoksik dan karenanya dapat berbahaya. Obat yang dihubungkan dengan malformasi fetus meliputi antagonis folat, 6-merkaptopuran, agen alkilasi, dan MOPP (nitrogen, vinkristin, prokarbazin, dan prednison) pada terapi penyakit hodgkins. Petunjuk keamanan pribadi dilakukan untuk melindungi petugas yang mencampur dan mengurusi administrasi obat-obatan antineoplastik.

Banyak pasien yang sadar akan kemungkinan efek fisik kemoterapi dan takut merasa lebih sakit. Ini membuat pekerjaan onkologis lebih sulit ketika mereka mencoba menyakinkan pasien akan efek obat tersebut terhadap keganasan dan pada saat yang sama mencoba memaparkan bahaya potensial obat tersebut.Definisi KemoterapiKemoterapi adalah segolongan obat-obatan yang dapat menghambat pertumbuhan kanker dan atau membunuh sel kanker. Terdapat kurang lebih 130 jenis kanker, yang mempengaruhi kondisi tubuh dengan berbagai macam mekanisme dan membutuhkan penanganan yang berbeda-beda. Tetapi semua jenis kanker itu memiliki kesamaan: terdiri atas sel-sel yang membelah dengan cepat dan tumbuh tak terkontrol.

Kemoterapi diberikan sebelum atau sesudah pembedahan. Kadang disertai dengan terapi radiasi, kadang cukup hanya kemoterapi. Tujuannya adalah mengeliminasi seluruh sel kanker sampai ke penyebarannya, sampai ke lokasi yang tidak terjangkau dengan operasi.

Obat-obat anti kanker ini dapat digunakan sebagai terapi tunggal (active single agents), tetapi kebanyakan berupa kombinasi karena dapat lebih meningkatkan potensi sitotoksik terhadap sel kanker. Selain itu sel-sel yang resisten terhadap salah satu obat mungkin sensitif terhadap obat lainnya. Dosis obat sitostatika dapat dikurangi sehingga efek samping menurun.Sejarah Perkembangan Kemoterapi KankerSecara umum perkembangan kemoterapi kanker dibagi atas beberapa periode, yaitu periode sebelum tahun 1960, periode diantara tahun 1960, dan tahun 1970, serta periode sesudah tahun 1970. Periode sebelum tahun 1960 adalah penemuan dan pengembangan beberapa sitostatikum serta penggunaannya secara sendiri-sendiri yang umumnya atas dasar yang sifatnya empiris. Pada periode ini banyak dilakukan penelitian obat baru mengenai kriteria kliniknya seperti hasil pengobatan, toksisitas, penampilan, kadar optimum yang dapat diberikan dan khasiatnya terhadap beberapa jenis kanker. Penerapan pada klinik mulai memberikan hasil pengobatan yang menjanjikan harapan khususnya terhadap leukimia dan linfoma, akan tetapi terhadap tumor padat hasilnya belum memuaskan.

Pada dekade berikutnya pengetahuan tentang kinetika sel, khususnya sel tumor, berkembang pesat dan mulai diterapkan dalam menyusun strategi pengobatan dengan sitostatikum. Demikian pula penerapan konsep-konsep farmakokinetik pada kemoterapi klinik. Dalam periode ini pula mulai dikembangkan pemakaian sitostatika kombinasi serta penilaian atas hasil pengobatan kombinasi melalui suatu percobaan klinik (clinical trial) yang rinci. Hasil pengobatan leukimia dan limfoma mengalami kemajuan, demikian pula terhadap beberapa jenis tumor padat.Setelah itu sejak tahun 1970-an hingga sekarang, perkembangan kemoterapi kanker semakin pesat dengan beberapa penemuan obat baru. Dalam periode ini beberapa hal perlu dicatat adalah perkembangan konsep pengobatan dengan sitostatika dosis tinggi serta pengobatan multidiplin, dengan makin majunya kerjasama antara beberapa disiplin seperti ahli bedah, ahli terapi sinar, ahli kemoterapi, serta ahli peneliti laboratorium, dan lain-lain. Tetapi disamping kemajuan besar yang telah dicapai timbul masalah toksisitas jangka panjang obat-obat anti kanker tersebut, terlebih bila digabung dengan radiasi. Demikian pula kemungkinan timbulnya kanker baru akibat pemakaian sitostatika jangka panjang.Siklus Sel

Untuk memahami kerja obat-obat pada siklus sel, perlu diketahui apa yang terjadi dalam suatu siklus pembagian sel :

Fase G0: fase istirahat, sel tidak berproliferasi Fase G1: fase pra sintesis DNA, periode setelah mitosis sampai sintesis DNA berikut yang lamanya sangat bervariasi, 12 jam beberapa hari. Pada fase ini terjadi sintesis RNA dan protein.

Fase S : Fase sintesis DNA (2 4 jam)

Fase G2: Gap antara akhir sintesis DNA dan permulaan mitosis (2 4 jam)

Fase M: Fase Mitotik, terjadi pemagian sel yang sebenarnya (1 2 jam)

Bekerjanya obat-obat sitostatik pada sikus sel berbeda-beda tergantung dari jenis obatnya. Ada yang bekerja khusus pada fase tertentu dan ada pula yang bekerja tidak spesifik pada suatu fase. Kerja obat sitostatik pada tingkat molekuler meliputi :

1. Hambatan pada disintesis asam nukein2. Perubahan pada sintesis DNA

3. Gangguan pada sintesis protein atau fungsi protein.Pengaruh Kemoterapi pada Kinetika SelKemoterapi direncanakan atas dasar berbagai perbedaan yang dijumpai antar sel-sel normal dan sel tumor, khususnya mengenai reaksinya terhadap obat-obat anti-kanker yang diberikan sendiri-sendiri ataupun dalam kombinasi. Perbedaan tersebut diantaranya adalah perbedaan dalam sifat biologik, biokimia, reaksi farmakokinetik, dan sifat proliferatif kedua jenis sel tersebut.Pada umumnya sel berproliferasi menurut kecepatan yang tetap dan terus mengulangi satu siklus proses biokimia tertentu yang berakhir dengan pembelahan sel. Dengan demikian secara teoritik setiap sel yang berploriferasi, sehingga populasi sel akan meningkat dengan kelipatan dua. Sebagai persiapan untuk satu siklus proliferasi, sel akan melakukan sntesis biokimia yang memerlukan satu jangka waktu tertentu dengan menghasilkan DNA baru. Periode tersebut disebut periode sintesis DNA (S) yang pada akhirnya nanti sel akan mengalami mitosis (M).Periode di antara kedua kejadian tersebut adalah periode kekosongan pra-sintesis (pre-synthetic gap) : G1 dan periode kekosongan pasca sinetis (post-synthetic gap) : G2 . Dalam kenyataan tidak seluruh sel melakukan proses proliferasi ini. Namun sebagian beristirahat sampai saatnya dimobilisasi lagi. Masa ini disebut sebagai masa tidur (dormant periode)

Dengan demikian satu siklus proliferasi melalui beberapa tahap tertentu dan dalam periode tertentu pula. Berdasarkan adanya tahapan-tahapan ini yang masing-masing dapat dipengaruhi obat, maka obat-obat sitostatikum dibagi menurut kekhususan efeknya terhadap sel, terutama yang sedang berproliferasi sebagai berikut :

Golongan I : terdiri dari obat-obat spesifik. Obat golongan ini dapat merusak sel dalam keadaan apapun baik yang sedang berproliferasi maupun yang sedang istirahat. Dapat dimengerti seperti pada leukemia akut bahwa obat ini dapat merusak sel-sel leukemia dan juga dapat merusak sel stem hemopoetik yang normal. Oleh karena itu untuk tumor dengan populasi sel yang jauh lebih banyak dari populasi sel stem, obat golongan ini kurang memenuhi syarat karena membahayakan. Sebaliknya untuk tumor dengan populasi sel sedikit (masih terlokalisasi atau masih dini), obat ini dapat memberikan hasil yang lebih baik. Contoh obat golongan ini adalah sebagian obat alkilasi seperti nitrogen mustard, Klorambucil, dan lainnya.

Golongan II : terdiri dari obat spesifik untuk tahapan tertentu (phase spesific). Obat golongan ini merusak sel pada tahapan tertentu dari siklus proliferasi dan sedikit mengganggu sel stem. Sebagai contoh adalah vinkristin yang hanya merusak sel pada saat mitosis dan antimetabolit yang merusak sel pada masa sintesis DNA. Obat-obat ini umumnya dipakai secara berulang menurut interval tertentu, agar semua sel tumor yang sedang berproliferasi bersama-sama memasuki satu tahap tertentu yang sensitif terhadap sitostatikum yang sama atau berlainan (misalnya pada masa S), sehingga penghancuran sel dapat terjadi secara maksimal.

Golongan III : terdiri dari obat yang spesifik untuk siklus sel (cycle specific). Obat ini bekerja khusus terhadap sel yang sedang berproliferasi tanpa menghiraukan tahapan siklusnya, tetapi umumnya tidak atau sedikit efektif terhadap sel di luar siklus seperti sel stem. Umumnya obat golongan ini baik dipakai dengan dosis lethal yang maksimum sekaligus.Penggunaan sacara klinis dari Obat sitotoksik

A. Indikasi.

Obat kemoterapi digunakan di dalam keadaan yang berikut:

1. Untuk menyembuhkan penyakit dengan malignansi

2. Untuk mengurangi rasa sakit pada pasien-pasien dengan kanker yang mempunyai manfaat lebih dibandingkan efek samping selama perawatan

3. Untuk merawat pasien-pasien asymptomatic di dalam keadaan yang berikut:

a. Pada Kanker yang agresif dan dapat diobati (leukemia akut, kanker paru)b. Pengobatan sudah terbukti untuk mengurangi kekambuhan dan meningkatkan interval bebas penyakit atau meningkatkan survival yang absolut (karsinoma Colon stage C, Ca mammae stage I atau II, osteogenic sarkoma) B. Kontraindikasi.

Kontraindikasi obat kemoterapi secara relatif atau mutlak dalam situasi-situasi yang berikut:

1. Jika fasilitas-fasilitas tidak cukup untuk mengevaluasi respon pasien dari terapi, memonitor reaksi toksis dari obat.2. Jika pasien tidak mungkin untuk bertahan hidup lebih panjang meskipun penyusutan tumor bisa tercapai.3. Jika pasien tidak mungkin untuk bertahan hidup cukup panjang untuk memperoleh manfaat-manfaat dari obat.4. Jika pasien dengan gejala asymptomatic yaitu tumor-tumor yang tumbuh lambat, tak dapat disembuhkan, kemoterapi harus ditunda sampai timbul gejala-gejala yang meringankan. Pemberian Kemoterapi

Secara umum kemoterapi dapat digunakan dengan 4 cara kerja yaitu :

1. Sebagai neoadjuvan yaitu pemberian kemoterapi mendahului pembedahan dan radiasi, pemberian kemoterapi untuk mengecilkan tumor sebelum dilakukannya pembedahan pengangkatan tumor2. Sebagai terapi kombinasi yaitu kemoterapi diberikan bersamaan dengan radiasi pada kasus karsinoma stadium lanjut, pemberian dua atau lebih zat kemoterapi dalam terapi kanker yang menyebabkan setiap pengobatan memperkuat aksi obat lainnya ( sinergis)3. Sebagai terapi adjuvan yaitu sebagai terapi tambahan paska pembedahan dan atau radiasi, suatu sesi kemoterapi yang digunakan sebagai tambahan dengan terapi modalitas lainnya. Dan ditujukan untuk mengobati mikrometastasis4. Sebagai terapi utama yaitu terapi pasien dengan kanker local alternative yang ada tidak terlalu efektif, digunakan tanpa radiasi dan pembedahan terutama pada kasus kasus stadium lanjut dan pada kasus kanker jenis hematologi (leukemia dan limfoma). Menurut prioritas indikasinya terapi terapi kanker dapat dibagi menjadi dua yaitu terapi utama dan terapi adjuvan (tambahan/ komplementer/ profilaksis). Terapi utama dapat diberikan secara mandiri, namun terapi adjuvan tidak dapat mandiri, artinya terapi adjuvan tersebut harus meyertai terapi utamanya. Tujuannya adalah membantu terapi utama Pemakaian kemoterapi kombinasi berkembang dari pengalaman pengobatan. Keuntungan pemakaian kemoterpi kombinasi dibandingkan dengan obat tunggal ialah :

1. Dapat meningkatkan persentase remisi total.2. Dapat memperpanjang lamanya remisi.3. Mengatasi resistensi se-sel ganas terhadap obat tunggal yang insidensnya dapat melebihi 10 % dan sulit diramalkan sebelumnya.4. Mencegah atau menunda timbulnya rsistensi pada sel-se ganas yang tadinya sensitif.5. Efek sitotoksik yang aditif atau sinergistik dapat dicapai dengan memilih kombinasi obat-obat dengan mekanisme kerja yang berbeda..Efek Samping KemoterapiEfek samping dapat muncul ketika sedang dilakukan pengobatan atau beberapa waktu setelah pengobatan. Efek samping yang bisa timbul adalah:

1. Lemas

Efek samping yang umum timbul. Timbulnya dapat mendadak atau perlahan. Tidak langsung menghilang dengan istirahat, kadang berlangsung hingga akhir pengobatan.

2.Mual dan Muntah

Ada beberapa obat kemoterapi yang lebih membuat mual dan muntah. Selain itu ada beberapa orang yang sangat rentan terhadap mual dan muntah. Hal ini dapat dicegah dengan obat anti mual yang diberikan sebelum/selama/sesudah pengobatan kemoterapi.

3.Gangguan pencernaan

Beberapa jenis obat kemoterapi berefek diare. Bahkan ada yang menjadi diare disertai dehidrasi berat yang harus dirawat. konstipasi kadang bisa terjadi.

4.Sariawan

Beberapa obat kemoterapi menimbulkan penyakit mulut seperti terasa tebal atau infeksi. Kondisi mulut yang sehat sangat penting dalam kemoterapi.

5.Rambut Rontok

Kerontokan rambut bersifat sementara, biasanya terjadi dua atau tiga minggu setelah kemoterapi dimulai. Dapat juga menyebabkan rambut patah di dekat kulit kepala. Dapat terjadi setelah beberapa minggu terapi. Rambut dapat tumbuh lagi setelah kemoterapi selesai.

6.Otot dan Saraf

Beberapa obat kemoterapi menyebabkan kesemutan dan mati rasa pada jari tangan atau kaki serta kelemahan pada otot kaki. Sebagian bisa terjadi sakit pada otot.

7.Efek Pada Darah

Beberapa jenis obat kemoterapi dapat mempengaruhi kerja sumsum tulang yang merupakan pabrik pembuat sel darah, sehingga jumlah sel darah menurun. Yang paling sering adalah penurunan sel darah putih (leokosit). Penurunan sel darah terjadi pada setiap kemoterapi dan tes darah akan dilaksanakan sebelum kemoterapi berikutnya untuk memastikan jumlah sel darah telah kembali normal. Penurunan jumlah sel darah dapat mengakibatkan:

A. Rentan terkena infeksi

Hal ini disebabkan oleh Karena jumlah leokosit menurun.B. Perdarahan

Trombosit berperan pada proses pembekuan darah. Penurunan jumlah trombosit mengakibatkan perdarahan sulit berhenti, lebam, bercak merah di kulit.

C. Anemia

Anemia terjadi karena gangguan produksi sel darah merah yang mengandung hemoglobin.

8. Kulit dapat menjadi kering dan berubah warna , lebih sensitive terhadap matahari. Kuku tumbuh lebih lambat dan terdapat garis putih melintang.Persyaratan Pasien yang Layak diberi Kemoterapi

Pasien dengan keganasan memiki kondisi dan kelemahan kelemahan, yang apabila diberikan kemoterapi dapat terjadi untolerable side effect. Sebelum memberikan kemoterapi perlu pertimbangan sbb :

Menggunakan kriteria Scala Karnofsky, harus lebih dari 50 % Jumlah lekosit >=3000/ml

Jumlah trombosit>=120.0000/ul

Cadangan sumsum tulang masih adekuat misal Hb > 10

Creatinin Clearence diatas 60 ml/menit (dalam 24 jam) ( Tes Faal Ginjal )

Bilirubin