Referat II - Radiofarmaka Pencitraan Jantung Dengan SPECT - Andika Hananto Gunawan

REFERAT -II

RADIOFARMAKA PENCITRAAN JANTUNG DENGAN SPECTOleh:Andika Hananto Gunawan, dr.

Pembimbing:Budi Darmawan, dr., SpKN.

DEPARTEMEN ILMU KEDOKTERAN NUKLIR DAN PENCITRAAN MOLEKULERRUMAH SAKIT UMUM DR. HASAN SADIKIN

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS PADJADJARANBANDUNG

ii

DAFTAR ISI

Halaman

Halaman Judul ...................................................................................................................... iDAFTAR ISI ......................................................................................................................... ii

BAB I : PENDAHULUAN ................................................................................................. 1

Anatomi Arteria Koronaria dan Patofisiologi Penyakit Jantung Koroner ............. 6

BAB II : RADIOFARMAKA PENCITRAAN JANTUNG DENGAN SPECT ............ 6

Radiofarmaka Pencitraan Perfusi Miokard dengan SPECT ................................... 7

Tl-201 Thallous Klorida ................................................................................. 8Radiofarmaka untuk Pemeriksaan Perfusi Miokard Berlabel Tc-99m .......... 10

- Tc-99m Sestamibi .................................................................................... 11- Tc-99m Tetrofosmin ................................................................................ 12- Tc-99m Teboroxime ................................................................................ 13- Tc-99m N-NOET .................................................................................... 13

Radiofarmaka Pencitraan SPECT Memori Iskemia (Ischemic MemoryImaging)dengan I-123 IPPA dan I-123 BMIPP ................................................................... 14

Radiofarmaka SPECT untuk Menilai Persarafan Simpatis Jantungdengan MIBG ......................................................................................................... 18Radiofarmaka untuk Pemeriksaan Multiple Gated EquilibriumBlood Pool Imaging (MUGA) ............................................................................... 22

iii

Radiofarmaka SPECT untuk Deteksi Apoptosisdengan Tc-99m Annexin-V ..................................................................................... 24

BAB III : PENUTUP ......................................................................................................... 27

DAFTAR PUSTAKA ......................................................................................................... 28

1BAB IPENDAHULUAN

Saat ini kemajuan dalam bidang instrumentasi pencitraan kedokteran disertai pengembanganradiofarmaka telah merevolusi kedokteran nuklir, khususnya kardiologi nuklir. Penilaian perfusi,fungsi serta metabolisme miokard menggunakan radiofarmaka telah menjadi metoda yang mapan.Beberapa radiofarmaka untuk pencitraan miokard telah tersedia, namun setiap senyawa radiofarmakaini tentunya memiliki beberapa kelebihan dan kekurangan, dan pemilihan agen/bahan radiofarmakayang sesuai bergantung pada sang dokter.1

Penyakit jantung koroner (PJK), stroke, serta gagal jantung kongestif (congestive heartfailure/CHF) merupakan tiga penyebab mayor dari kematian oleh karena penyakit kardiovaskuler.Prosedur pencitraan nuklir di bidang kardiologi dewasa ini diarahkan kepada deteksi PJK dan gagaljantung berdasarkan atas penilaian aliran darah miokardium (MBF: myocardial blood flow) sertametabolisme substrat menggunakan radiofarmaka baik untuk modalitas SPECT maupun PET.1

Dalam beberapa dekade terakhir, penggunaan pencitraan perfusi miokard kualitatifmenggunakan SPECT telah diperluas mencakup kombinasi dari evaluasi perfusi, cadangan perfusi,dan fungsi ventrikel, serta pencitraan dengan MIBG juga telah dikembangkan untuk memberikanvisualisasi ujung saraf simpatis, yang padanya biasanya terjadi perubahan pada pasien-pasien dengandiabetes mellitus dan kardiomiopati. Makin lama tampaknya strategi pencitraan diarahkan dari terapikepada penekanan pada prevensi penyakit. Berbagai kemajuan dalam biologi molekular akanmemegang peran kunci dalam pendekatan antardisiplin ilmu dalam memahami lebih dalam asalpenyakit, patogenesis, serta proses penyakit jantung, dan nantinya menyentuh evaluasi atas intervensipenyakit. Kemajuan-kemajuan biologi molekuler tersebut di antaranya adalah strategi pencitraan barubagi PJK, plak koroner yang rentan, aterotrombosis, angiogenesis, gagal jantung, apoptosis,transplantasi sel punca, serta terapi gen.1

Tujuan utama dari teknik pencitraan molekuler sendiri adalah (a) deteksi dini penyakit, (b)monitor terapi yang objektif, dan (c) prognostikasi progresi penyakit yang lebih baik.1

2Anatomi Arteria Koronaria dan Patofisiologi Penyakit Jantung Koroner

Otot jantung diperdarahi oleh arteria koronaria. Arteria koronaria (kanan dan kiri) munculdari sinus koronarius kanan dan kiri aorta. Arteria koronaria utama kiri (left main coronary artery)bercabang menjadi dua arteria: left anterior descending artery/LAD dan left circumflex artery/LCx.Arteria koronaria kanan bercabang menjadi posterior descending artery/PDA dan suatu cabangventrikel kiri posterior (arteria nodalis dan arteria marginalis kanan). LAD nantinya akanberanastomosis dengan PDA. LAD menyuplai darah bagi dua-pertiga bagian anterior septuminterventrikuler, apeks, serta dinding anterior ventrikel kanan dan kiri. LCx memiliki cabang utama,yaitu arteria marginalis kiri, dan pada sekitar 10-15% populasi, LCx beranastomosis pula denganRCA membentuk pangkal dari PDA. Secara umum, LCx menyuplai dinding posterior atrium kiri danbagian superior dari ventrikel kiri. PDA menyuplai sepertiga posterior septum interventrikuler dannodus atrioventrikuler/AV. Arteria nodalis menyuplai atrium kiri dan nodus sinosurikuler/SA,sedangkan arteria marginalis kanan menyuplai sebagian ventrikel kanan, dinding ventrikel kiri bagianinferior, serta PDA. Arteria koronaria dan cabang-cabangnya bercabang-cabang lagi menjadi arteria-arteria kecil kemudian arteriol-arteriol, kemudian akhirnya berakhir menjadi end arteries yangmenyuplai jaringan miokard.1,2

Gambar 1. Jantung dengan arteriakoronaria kanan dan kiri (Vallabhajosula,Molecular Imaging Radiopharmaceuti-cals for PET and SPECT, 2009)

3Penyakit jantung koroner dapat berujung pada iskemia miokard, infark miokard, gagaljantung maupun kematian mendadak. Ketidakseimbangan antara kebutuhan dan suplai oksigen ototjantung menyebabkan iskemia miokard. Peningkatan kebutuhan oksigen dapat terjadi oleh karenapeningkatan denyut jantung atau fenomena fisiologis lain seperti peningkatan kontraksi ventrikel kiri,tekanan dinding sistolik, kadar katekolamin, ataupun metabolisme miokard. Penurunan suplai terjaditerutama karena spasme atau obstruksi koroner dan dalam penyakit jantung koroner biasanya iskemiamiokard terjadi sebagai akibat spasme maupun obstruksi ini. Secara klinis, iskemia miokard ini tampilsebagai nyeri dada atau angina pektoris, dengan ataupun tanpa gambaran perubahan segmen ST padaEKG.1

Patofisiologi penyakit jantung koroner tak dapat dipisahkan dari aterosklerosis (Yunani:athere = akumulasi fokal; sclerosis = penebalan/pengerasan tunica intima), yang melibatkan interaksiyang kompleks antara sel-sel endotel, sel otot polos arteri, trombosit, serta lekosit. Inflamasi vaskuler,penimbunan lemak, kalsium serta debris seluler di dalam tunika intima menyebabkan pembentukanplak. Plak ini berkontribusi pada remodeling vaskuler, obstruksi lumen pembuluh, abnormalitas alirandarah, dan penurunan suplai ke otot miokard.3

Proses paling awal dari aterosklerosis adalah timbulnya lintasan lipid dalam tunika intimadinding pembuluh, dan terutama mengandung makrofag pengangkut lipid, limfosit T, dan sel-sel ototpolos. Jalur atau lintasan ini dapat dijumpai baik di aorta maupun arteria koronaria pada usia yangsangat belia. Lintasan lipid ini dapat berlanjut membentuk plak fibrosa, akibat akumulasi lipid secaraprogresif yang disertai proliferasi sel-sel otot polos. Proliferasi sel-sel otot polos di dalam tunikaintima membuat penonjolan pada lesi aterosklerosis, permukaannya dapat meninggi beberapamilimeter dari dinding sekitarnya. Sejumlah faktor molekuler seperti faktor pertumbuhan (sepertiplatelet-derived growth factor/PDGF), eikosanoid (ester-ester kolesterol terhidrolisa), sitokin (contoh:faktor nekrosis tumor, interleukin-1, serta interferon), serta nitric oxide/NO berperan penting dalamproliferasi dan migrasi sel-sel otot polos.1

Proses awal aterosklerosis tadi kemudian berlanjut dengan adanya disfungsi endotel. Plakfibrosa yang terbentuk disusul oleh proses remodeling dan penyempitan progresif vaskuler serta alirandarah abnormal. Ruptur dari lapisan protektif fibrosa ini akibat kelemahan atau pengikisan terhadap

4endotel yang melingkupinya akan berakibat lepasnya material trombogenik dari plak ke aliransirkulasi darah. Hal ini akan membentuk lesi yang lanjut atau komplikata. Sel-sel inflamasi akanbergerak untuk melokalisasi bagian sisi-sisi plak yang rentan tersebut. Suatu ruptur plak akanmengakibatkan adanya pembentukan/formasi trombus, oklusi pembuluh darah parsial atau komplit,atau organisasi trombus di dalam plak sehingga menyebabkan progresi lesi aterosklerosis lebih lanjut.Ringkasan proses terjadinya aterosklerosis ini dapat dilihat pada Tabel 1.1,2

Tabel 1. Tipe-tipe lesi atherosklerotik. (dikutip dari Elgazzar, The PathophysiologicBasis of Nuclear Medicine, Second Edition, 2006, adaptasi dari Committee on VascularLesions of the Council on Atherosclerosis, American Heart Association)

Marcello Malpighi (1628-1694), seorang dokter berkebangsaan Italia menjelaskan adanyalapisan dalam pembuluh darah yang disebut endotelium vaskuler. Pada seseorang dengan berattubuh 70 kg, endotel tersebut menyelubungi area seluas 700 m2 dan beratnya sekitar 1 hingga 1,5 kg.Sisi dalam sel-sel endotel merupakan organ vasoaktif, yang mengatur tonus vaskuler melalui produksibeberapa jenis zat/faktor. Sel-sel endotel mensekresi vasodilator (endothelium-derived relaxingfactor/EDRF, nitric oxide/NO, bradikinin. Prostasiklin, substansi P, histamin dan serotonin) danvasokonstriktor (endotelin-1/ET-1, endotelium 1, 2, dan 3, angiotensin II, tromboksan A2,prostaglandin/PGH2) yang poten. Pada kondisi vascular bed yang normal dan sehat, vasodilatasi lebihdominan daripada vasokonstriksi. Namun perubahan-perubahan dalam keseimbangan oksigenmiokard akan berujung pada perubahan-perubahan mendadak pada resistensi vaskuler.1

4

endotel yang melingkupinya akan berakibat lepasnya material trombogenik dari plak ke aliransirkulasi darah. Hal ini akan membentuk lesi yang lanjut atau komplikata. Sel-sel inflamasi akanbergerak untuk melokalisasi bagian sisi-sisi plak yang rentan tersebut. Suatu ruptur plak akanmengakibatkan adanya pembentukan/formasi trombus, oklusi pembuluh darah parsial atau komplit,atau organisasi trombus di dalam plak sehingga menyebabkan progresi lesi aterosklerosis lebih lanjut.Ringkasan proses terjadinya aterosklerosis ini dapat dilihat pada Tabel 1.1,2



4

endotel yang melingkupinya akan berakibat lepasnya material trombogenik dari plak ke aliransirkulasi darah. Hal ini akan membentuk lesi yang lanjut atau komplikata. Sel-sel inflamasi akanbergerak untuk melokalisasi bagian sisi-sisi plak yang rentan tersebut. Suatu ruptur plak akanmengakibatkan adanya pembentukan/formasi trombus, oklusi pembuluh darah parsial atau komplit,atau organisasi trombus di dalam plak sehingga menyebabkan progresi lesi aterosklerosis lebih lanjut.Ringkasan proses terjadinya aterosklerosis ini dapat dilihat pada Tabel 1.1,2



5Nitric oxide/NO, prostaglandin, karbondioksida, adenosin serta ion hidrogen merupakanbeberapa mediator penting yang bertanggung jawab dalam menjaga tonus vaskuler. NO merupakanendothelium-derived relaxing factor/EDRF terpenting. Dalam kondisi normal, NO dilepaskan secarakontinyu, membantu menjaga status vasodilator, mencegah agregasi dan adhesi trombosit sertamenghambat proliferasi dan migrasi sel-sel otot polos vaskuler. Pada disfungsi endotel, terjadihilangnya bioavailibilitas NO, baik karena sintesis yang berkurang maupun metabolisme NO yangmeningkat. Berbagai faktor risiko seperti merokok, diabetes mellitus, dislipidemia, hipertensi, usialanjut, menopause serta hiperhomosistinemia, mengakibatkan gangguan vasodilatasi endotheliumdependent, mutasi RNA messenger (mRNA) enzim nitric oxide synthetase serta destabilisasipascatranskripsi mRNA. Penurunan kadar NO berakibat meningkatnya adhesi dan faktor jaringan,serta menurunnya aktivator plasminogen dan trombomodulin, pada gilirannya mengakibatkanpeningkatan pembentukan trombus dari trombosit.1

Inflamasi juga berimbas pada patogenesis PJK. Inflamasi merupakan respons yang umum sel-sel endotel terhadap berbagai faktor yang menyerang tunika intima. Kenaikan kadar marker inflamasi,khususnya C-reactive protein (CRP) secara tak langsung mendukung anggapan ini. Pada kasusangina tidak stabil, kadar CRP terbukti merupakan prediktor kuat akan mortalitas dan risiko terjadinyacardiac event dalam jangka pendek. Demikian pula infeksi kronis seperti Chlamydia pneumoniae dansitomegalovirus (CMV) berkaitan dengan aterosklerosis; kadar antibodi antiklamidia misalnyaterbukti berkaitan dengan risiko coronary event pada masa mendatang.3

Otot jantung sendiri memiliki dua sifat penting, yakni eksitabilitas listrik dan kontraktilitas.Kemampuan sel otot miokard untuk berkontraksi dan membangkitkan daya yang perlu untuk menjagasirkulasi darah dicapai melalui fungsi kontraksi yang unik dalam dua protein sarkomer (aktin danmiosin) yang tersusun secara anyaman miokard yang bercabang (syncitium). Untuk keperluanpengaturan kontraksi, otot jantung diinervasi oleh saraf autonom, yang terdiri atas saraf simpatis yangkeluar dari ganglia servikalis dan ganglia torakalis superior (T1-T4), serta saraf parasimpatis daricabang nervus vagus. Kedua persarafan ini bekerja sama secara antagonistis dalam menentukankontraksi otot jantung agar homeostasis tubuh terjaga. Otot jantung juga memiliki suplai fosfatberenergi tinggi yang diperlukan untuk kontraksi.1

6BAB IIRADIOFARMAKA PENCITRAAN JANTUNG DENGAN SPECT

Radiofarmaka Pencitraan Perfusi Miokard dengan SPECT

Pencitraan perfusi miokard merupakan metoda noninvasif yang sudah mapan untuk menilaialiran darah koroner, juga untuk mengidentifikasi abnormalitas dalam aliran darah arteria koronariadan menentukan relevansi fisiologisnya dalam fungsi dan viabilitas miokard. Pencitraan perfusimiokard membutuhkan injeksi radiofarmaka secara intravena diikuti pencitraan ambilan regionalmiokard. Paling sering pencitraan didapatkan dengan teknik tomografik (yaitu dengan SPECT: single-photon emission computerized tomography) dengan dipagari (gated) menggunakan sinkronisasiEKG. Dengan menggunakan uji stress dengan latihan fisik atau dengan bahan farmakologi, pencitraanperfusi miokard mampu mengungkap adanya defek perfusi miokard yang tidak dtemukan pada saatistirahat. Dalam tulisan ini, metode akuisisi pencitraan perfusi miokard sendiri tidak akan dibahassecara sangat detil.

Radiofarmaka untuk perfusi miokard harus bersifat mendekati sifat ideal yang diperlukansebagai berikut:

sanggup melacak aliran darah miokard hingga seluruh jangkauan fisiologis diambil (di-uptake) dengan cepat ( dengan kata lain: memiliki laju ekstraksi miokard yang

tinggi) seluruhnya terekstraksi dari pembuluh darah (koefisien ekstraksi tinggi) menunjukkan hubungan linier antara ambilan miokard dan aliran darah tertahan di miokard untuk periode waktu yang cukup untuk pencitraan ambilan tidak dipengaruhi oleh perubahan-perubahan kondisi metabolik ataupun hipoksia menunjukkan ambilan ekstrakardial yang rendah menunjukkan redistribusi miokard mudah pelabelannya setelah dilabel menunjukkan stabilitas senyawa.4

7Radiofarmaka yang paling sering dipakai untuk pencitraan perfusi miokard adalah Tl-201thallous klorida, Tc-99m sestamibi, serta Tc-99m tetrofosmin. Tentu saja dari ketiga radiofarmaka initidak ada satupun yang ideal, masing-masing memiliki kelebihan maupun kekurangan.

Tl-201 Thallous Klorida

Tl-201 merupakan radiofarmaka pertama yang dipakai secara luas untuk sidik perfusimiokard. Sejak akhir 1970-an, Tl-201 digunakan untuk pencitraan planar untuk mendeteksi penyakirjantung koroner. Pada tahun 1980-an, Tl-201 merupakan bahan radiofarmaka yang paling umumdigunakan untuk pencitraan perfusi miokard dengan SPECT.5

Tl-201 adalah suatu analog kalium yang diproduksi lewat siklotron, dengan metoda peluruhanberupa penangkapan elektron menjadi unsur stabil 201Hg sambil melepaskan terutama sinar Xberenergi 75-80 keV serta foton gamma berenergi 137 dan 167 keV yang dipakai untuk pencitraan(rerata abundance/persentase emisi per-disintegrasi inti masing-masing berturut-turut sebesar 94,5%,3%, dan 10%). Tl-201 yang memiliki waktu paruh fisik 73,1 jam ini di-uptake secara aktif olehpompa enzim Na+, K+-adenosin-trifosfatase di membran sel pada saat first pass melalui pembuluhdarah koroner. Tl-201 memiliki koefisien ekstraksi miokard sebesar 85-90%, jadi paling tinggi biladibandingkan dua radiofarmaka berlabel Tc-99m, yakni Tc-99m sestamibi dan Tc-99m tetrofosmin.Konsentrasi puncak pada miokard dicapai pada 5 menit pascainjeksi (lihat juga perbandingan ambilanbeberapa radiofarmaka untuk perfusi miokard pada Gambar 2). Radiofarmaka ini dibersihkan cepatdari darah (92% dalam 5 menit; T1/2=40 jam bagi sisa 8% tadi). Bahan ini tidak terkonsentrasi dalamsistem hepatobilier.6,7,8

Karena terkonsentrasi terutama di ruang intrasel, Tl-201 memiliki waktu paruh biologis yangpanjang (yaitu 2,4 hari). Ekskresinya lewat urin dan feses dalam jumlah/porsi seimbang. Waktuparuhnya yang panjang dan energi fotonnya yang rendah membawa dampak penting bagi pemilihanagen ini untuk pemeriksaan pencitraan. Waktu paruh sepanjang ini membawa konsekuensi keharusanpemberian agen ini hanya dalam dosis rendah agar tak menimbulkan paparan radiasi yang terlampaubesar, sementara energi foton yang rendah memaksa waktu pencitraan yang lebih lama dan timbulnya

8lebih banyak atenuasi citra yang membuat kualitas citra menjadi buruk, khususnya pada pasien yangobese.8

Ada sifat khusus Tl-201 yang tak dimiliki oleh radiofarmaka untuk pencitraan perfusimiokard berlabel Tc-99m, yakni sifat redistribusinya. Tl-201 tidak tetap tinggal di dalam sel-selmiokard setelah fase awal ekstraksi, melainkan secara kontinyu bertukar tempat dengan Tl-201 darisirkulasi sistemik.6 Kemampuan redistribusi Tl-201 ini, yang tidak dimiliki oleh radiofarmaka laindari golongan berlabel Tc-99m, menjadikan pencitraan perfusi miokard menggunakan Tl-201 inisebagai baku emas bagi penilaian viabilitas jaringan miokard dengan SPECT.8

Gambar 2. Hubungan antara aliran darah miokard dengan persen aktivitas farmaka baik untukPET maupun SPECT (dari Salerno dan Beller, Noninvasive Assessment of Myocardial Perfusion,Circ Cardiovasc Imaging. 2009;2:412-424)

Tl-201 tidak terperangkap secara permanen di jaringan miokard, melainkan terjadi pertukaranyang kontinyu antara rongga ekstrasel dan intrasel, juga antara rongga ekstrasel dan intravaskuler.Fenomena ini disebut redistribusi. Jumlah dan kecepatan pertukaran ini bervariasi dan bergantungpada tingkat aliran darah pada area yang diinginkan (region of interest) yang akan menyebabkanperbedaan resolusi dari perfusi pada uji stress dalam 20 atau 30 menit bila perfusi ke daerah iskemikintak. Untuk alasan ini, pencitraan sebaiknya dimulai dalam 10 hingga 15 menit setelah injeksi padasaat puncak uji stress (dosis pemberiannya hingga 148 MBq atau hingga 4 mCi). Rangkaian

9pencitraan kedua berguna untuk mencitrakan redistribusi Tl-201, yaitu ekuilibrium yangsesungguhnya, yang merupakan gambaran perfusi saat istirahat dan viabilitas. Serial/rangkaianpencitraan kedua ini baik dikerjakan 2 hingga 4 jam pasca-injeksi pertama tadi. Pada beberapa pasiendengan iskemia miokard yang berat, redistribusi bisa sangat lambat dan mencapai lebih dari 4 jam.Bagi individu yang demikian ini, injeksi kedua dari radiofarmaka dengan dosis rendah (1-2 mCi) padasaat istirahat dapat mempertinggi sensitivitas deteksi viabilitas, lalu dicitra keesokan harinya.7

Ada pula protokol penggunaan isotop ganda (dual isotope) pada hari yang sama, yaknimenggunakan Tl-201 dan Tc-99m sestamibi. Akuisisi pencitraannya dapat secara terpisah ataupunsecara simultan. Untuk pencitraan yang terpisah, mula-mula disuntikkan 111-148 MBq (3-4 mCi) Tl-201, dengan posisi pasien tegak untuk mengurangi ambilan pada paru. Pencitraan SPECT diambil 10-15 menit setelahnya. Setelah citra saat istirahat telah selesai, pasien menjalani uji stress dengan bebanfisik atau dengan beban farmakologi. Selanjutnya pada saat puncak pembebanan 555 MBq-1,11 GBq(atau 15-30 mCi) Tc-99m sestamibi disuntikkan, lalu akuisisi SPECT dimulai 15 menit setelahinjeksi. Untuk uji viabilitas, pasien bisa diberi injeksi kedua thalium lalu dicitra kembali keesokanpaginya (alternatifnya, injeksi kedua thalium dapat diberikan malam hari sebelum pencitraankeesokan paginya).8

Keuntungan protokol akuisisi terpisah dengan dual isotop ini antara lain pendeknya durasipemeriksaan (

10

ventrikel kiri lebih besar pada citra Tc-99m, sulit menilai defek reversibel yang minimal, sertarendahnya energi foton dari Tl-201 tidak ideal untuk pasien obese.8

Untuk protokol uji Tl-201 saat istirahat dan Tc-99m sestamibi saat stress, 111 MBq (3 mCi)Tl-201 disuntikkan pada saat istirahat. Uji pembebanan dikerjakan dalam 30 menit pasca-penyuntikanTl-201. Saat puncak pembebanan, 925 MBq Tc-99m sestamibi diinjeksikan, dan pencitraan SPECTdikerjakan dalam 30 menit setelahnya.8

Keuntungan protokol akuisisi dual isotop yang simultan ini adalah sebagai berikut: tidak perlu2 sesi pencitraan yang terpisah, mengurangi waktu akuisisi kamera, durasi pemeriksaan yang singkat,artefak akibat gerakan lebih sedikit daripada dengan akuisisi terpisah antara saat istirahat dan denganstress, serta pencatatan yang tepat antara citra dari Tl-201 dan citra dari Tc-99m.8

Kelemahan protokol terakhir meliputi adanya scatter yang saling memasuki window energi(cross talk) dan adanya downscatter, adanya kontribusi scatter dan foton primer dari Tl-201 yangmemasuki window dari Tc-99m atau sebaliknya menyebabkan turunnya kualitas citra, resolusi citra,serta kuantitasi/perhitungan. Karena masalah downscatter ini maka protokol yang terakhir ini tidakdianjurkan.8

Radiofarmaka untuk Pemeriksaan Perfusi Miokard Berlabel Tc-99m

Technetium-99m didapatkan dari elusi generator Molibdenum-99m. Metoda peluruhannyaadalah transisi isomerik, dengan waktu paruh fisik selama 6 jam, relatif pendek sehinggamemungkinkan pemberian dosis cukup besar (10 hingga 15 kali lebih besar daripada Tl-201). Emisisinar gammanya berenergi 141 kEV, suatu tingkat energi yang optimal untuk pencitraan dengankamera gamma. Tc-99m bebas tidak terekstraksi secara selektif di miokard, sehingga untuk bisamenggambarkan aliran darah koroner Tc-99m harus digabungkan terlebih dahulu dengan senyawalain (mis. sestamibi atau tetrofosmin) yang terkonsentrasi secara selektif di miokard.

11

(Dikutip dari: Nuclear Cardiology Technical Application, McGraw Hill Company, 2009)

Tc-99m Sestamibi

Sestamibi merupakan bahan yang mengandung tetrakis (2-methoxy isobutyl isonitrile) danstannous klorida (pH sekitar 5,5). Penyiapannya memerlukan penambahan radioaktif natriumpertechnetat Tc-99m. Campuran ini digoncang dengan cukup keras, kemudian dididihkan selama 10menit, lalu didinginkan pada suhu ruangan selama 15 menit. Setelah penyiapan ini, senyawa harusdigunakan dalam 6 jam.

Sestamibi adalah radiofarmaka kationik yang akan berdifusi ke dalam sel tanpa ada ambilanaktif. Koefisien ekstraksinya sebesar 65%, nyata lebih rendah daripada thallium. Sestamibiterkonsentrasi di dalam mitokondria sel miokard melalui interaksi elektrostatis akibat lebihrendahnya elektronegativitas potensial membran. Bahan ini dibersihkan dengan cepat dari darah (T1/2-nya 4,3 menit pada uji saat istirahat dan 1,6 menit saat uji latihan). Aliran sestamibi ke intrasel terjadipermanen dan redistribusinya dapat diabaikan (sangat kecil). Sebagai konsekuensinya, diperlukanadanya injeksi dan pencitraan yang terpisah antara uji rest dan stress untuk deteksi reversibilitas defekperfusi. Jalur ekskresi utama sestamibi adalah lewat sistem hepatobilier, dan pada pemberiansestamibi ada uptake yang nyata di hepar. Pada 5 menit pasca-injeksi pasien uji saat istirahat, 1,2%

Tabel 2. Perbandingan Radiofarmaka untuk Pencitraan Perfusi Miokard

Karakteristik Tl-201 Tc-99m-setamibi Tc-99m-tetrofosmin

Mekanisme ambilan Na/K-ATP-ase Pasif oleh mitokondria Pasif oleh mitokondriaBersihan Sedang Lambat LambatFraksi Ekstraksi 0.85 0.550.65 0.54Redistribusi Ya Minimal ParsialPengukuran aliranperfusi

Baik Cukup Cukup

Citra Gated BurukCukup Baik sekali Baik sekaliEnergi foton 70 keV 140 keV 140 keVWaktu paruh 73 jam 6 jam 6 jamMekanisme bersihan Renal Hepatik Hepatik

12

dosis pemberian berada di jantung sedangkan 20% dosis pemberian berada di hepar. Konsentrasitinggi radiofarmaka ini di hepar mengakibatkan citra SPECT yang dominan di hepar dengan resolusijantung yang berkompromi dengannya. Makanan atau minuman berlemak dibutuhkan untukmempercepat bersihan sestamibi dari sistem hepatobilier, dan cairan tambahan dapat membantumeningkatkan mobilitas radioaktivitas di sistem gastrointestinal agar dijauhkan dari area jantung.Namun demikian, dapat terjadi adanya aktivitas yang sangat tinggi di kolon beberapa jam berikutnya,khususnya pada pasien dengan fleksura lienalis letak tinggi, yang juga dapat mempengaruhi citramiokard. Karenanya, pencitraan paling baik dikerjakan setelah periode tunggu yang singkat yangmemungkinkan bersihan di sistem hepatobilier tapi juga sebelum terjadinya akumulasi di kolonkhususnya kolon transversum. Biasanya pencitraan ini berkisar mulai 10 hingga 20 menit setelahinjeksi pada saat puncak latihan dan 45 hingga 60 menit setelah injeksi farmaka pada uji stress denganfarmakologi.

Tc-99m Tetrofosmin

Tetrofosmin merupakan senyawa nonradioaktif yang terdiri dari tetrofosmin [6,9-bis(2-ethoxyethyl)-3,12-dioxa6,9-diphosphatetradecane] dengan stannous klorida. Radioaktif natriumpertechnetat Tc-99m ditambahkan, campuran ini dicampur pelan selama 10 detik, lalu diinkubasidalam suhu kamar selama 15 menit. Penggunaan senyawa kation lipofilik ini harus dalam 12 jampasca-penyiapan.

Tetrofosmin memiliki koefisien ekstraksi sebesar 54%, lebih rendah daripada sestamibi.Bahan ini terkonsentrasi di miokardium, dengan 1,2% dosis injeksi tampak dalam 5 menit. Aktivitaslatar belakang dalam darah, hepar, dan paru terukur kurang dari 5% dari dosis yang diberikan pada 10menit pasca-injeksi. Beberapa penelitian menyampaikan bahwa tetrofosmin memiliki bersihanhepatobilier yang lebih cepat daripada sestamibi sehingga memungkinkan pencitraan yang lebihsegera setelah injeksi dan mengurangi efek radiasi akibat ambilan di hepar. Biasanya pencitraan baikdimulai 10 menit pasca-injeksi radiofarmaka pada uji stress dengan latihan fisik, dan 30 hingga 45menit pasca-injeksi radiofarmaka pada uji saat istirahat atau pada uji stress dengan bahanfarmakologi.

13

Tc-99m Teboroxime

Tc-99m teboroxime adalah senyawa lipofilik netral dari kelompok asam boronat yangdigabungkan dengan tehnesium oxime. Ambilan senyawa ini tidak tergantung pada mekanismeenzimatik ataupun transpor aktif apapun. Ekstraksi miokardium mencapai 90% (lebih tinggi daripadaketiga senyawa yang telah dibahas di atas), namun diikuti oleh bersihan dari miokardium yang cepatpula. Pada satu menit pasca-injeksi, hubungan antara retensi Tc-99m teboroxime di miokard terhadapyang berada di pembuluh darah merupakan kurva aliran linear dengan kisaran yang lebar, namunhanya dalam 5 menit retensi radiofarmaka ini berubah menjadi rendah pada kecepatan sedang hinggatinggi. Ini disebabkan oleh tingginya laju bersihan di miokard. Hal ini menjadikan waktu pencitraanyang sempit. Bila digunakan, radiofarmaka ini harus diberikan dalam dua injeksi terpisah, untuk ujisaat istirahat dan uji dengan beban/stress. Sebenarnya ada bukti yang menunjukkan bahwa lajubersihan Tc-99m teboroxime yang dihasilkan oleh gambaran redistribusi saat stress dapatmembedakan iskemia dari infark miokard, demikian pula pada citra uji stress dan saat istirahat.8

Karena adanya keharusan akuisisi pencitraan yang sangat cepat dan segera, penggunaanbahan ini secara luas tidak pernah terjadi, meskipun ada beberapa contoh citra dengan kualitas yangbagus didapatkan dengan radiofarmaka ini. Produksi Tc-99m teboroxime secara komersil sudahdihentikan lebih dari sepuluh tahun lalu.2

Tc-99m N-NOET

Tc-99m N-NOET [bis(N-ethoxy,N-ethyldithiocarbamato)nitrido technetium(V)] merupakansenyawa lipofilik netral dengan biodistribusi yang selektif di miokard. Ambilan di miokardproporsional dengan aliran darah koroner. Fraksi ekstraksi miokard lintas pertama (first pass) bahanini tinggi, sekitar 7585%. Farmaka ini terredistribusi seperti halnya Tl-201 sehingga memungkinkanpencitraan awal (uji stress) dan akhir (uji saat istirahat). Bersihan di paru berlangsung cepat. Kualitascitra baik karena pengaruh latar belakang yang rendah. Namun bahan ini masih digunakan terbatasuntuk penelitian, penggunaan rutinnya di Amerika Serikat belum mendapat persetujuan dari FDA.2,8

14

Radiofarmaka Pencitraan SPECT Memori Iskemia (Ischemic MemoryImaging) dengan I-123IPPA dan I-123 BMIPP

Jantung merupakan organ yang pada dasarnya bersifat aerob, yang secara kontinyumembutuhkan dan menghasilkan komponen berenergi tinggi ATP (adenosin trifosfat) untukmemenuhi kebutuhannya akan energi untuk berkontraksi dan menjaga keseimbangan ion. ProduksiATP disesuaikan dengan beban kerja jantung. Laju pemecahan ATP seimbang dengansintesis/pembentukannya. Siklus ini bergantung pada konsumsi energi otot miokard, dan dapatterganggu selama stres hemodinamik atau stres yang dipicu katekolamin. Produksi ATP sendiribergantung pada kadar arterial dari bahan-bahan metabolik, oksigen dan neurohormon. Dari antaraberbagai bahan metabolik yang tersedia dalam darah untuk konsumsi sel miokard, asam lemak bebasrantai panjang dan glukosa dipakai untuk sekitar 90% produksi ATP dalam jantung. Asam lemakbebas rantai panjang secara cepat dimetabolisme lewat oksidasi- dalam mitokondria dan bertanggungjawab atas 65-70% produksi ATP, sementara glikolisis atas 20-25% sisanya. Oksidasi asam lemakmemakai oksigen lebih banyak permolnya daripada glukosa. Walaupun kebutuhan ini mudahdipenuhi saat kondisi aerob, akan menjadi masalah pada saat suplai oksigen berkurang.9

Pada kondisi anaerob, oksidasi asam lemak terhenti dan produksi energi bergantung padaglikolisis dan mobilisasi glikogen. Serupa dengan hal ini, iskemia mengganggu metabolisme energimiokard dengan melambatkan metabolisme aerob dan meningkatkan metabolisme anaerob, suatuproses terbalik yang dikenal sebagai efek Pasteur. Maka, glukosa mengambil peran sentral bagiproduksi energi jantung saat iskemia.10

Karena pergeseran oksidasi asam lemak digolongkan sebagai indikator yang sensitif bagiadanya iskemia miokard, maka beberapa analog asam lemak berlabel radioaktif telah diperkenalkanuntuk evaluasi fungsi sel miosit dalam kondisi normal dan sakit. Penggunaan analog asam lemakseperti ini memungkinkan analisis metabolisme jantung dan identifikasi kejadian iskemik yang terjadisebelumnya, sehingga diistilahkan sebagai memori iskemia. Beberapa radiofarmaka dari asamlemak yang dilabel dengan radionuklida iodine yang memancarkan foton (misalnya I-123 denganemisi berenergi 159 keV), yang berefek minimal pada struktur dan fungsi biokimiawi analog asam

15

lemak, berlainan dengan radioaktif lain seperti technetium-99m. Dua radiofarmaka yang palingbanyak dipelajari adalah I-123 iodophenilpentadecanoic acid (I-123 IPPA) dan I-123 -methyl-p-iodophenyl-pentadecanoic acid (I-123 BMIPP).

IPPA adalah asam lemak sintetis berantai lurus dengan ujung terminal yang disubstitusidengan fenil agar stabil berikatan dengan radioiodin. Setelah penyuntikan radiofarmaka, 4 hingga 5%dosis akan terlokalisir di dalam miokard. Biodistribusi, kinetika dan katabolisme IPPA adalah melaluioksidasi- seperti asam lemak rantai panjang yang tak difenilasi, yang menunjukkan ambilan danbersihan yang cepat dari miokard. Pada umumnya, asam lemak bebas beredar dalam aliran plasmadarah dalam kondisi terikat dengan albumin, dan melintasi membran sel dengan difusi pasif. Sekaliberada di dalam sel, asam lemak dapat berdifusi balik (keluar sel) atau diaktivasi oleh enzim sintetaseasil-koenzim A. Bila aktivasi tadi terjadi, asam lemak akan terperangkap dalam sel, entah merekamasuk dalam oksidasi-, ataukah digabungkan dalam pool lemak intrasel. Iskemia miokard akanmenghambat oksidasi beta asam lemak sehingga akan menurunkan ambilan asam lemak namun jugamemperlambat bersihan radiofarmaka dari asam lemak pada area yang mengalami iskemia ini. Padadaerah infark miokard akan tampak daerah dengan ambilan awal yang sangat rendah, dan tidak adaperbedaan bermakna dalam hal metabolisme seiring waktu.10

BMIPP merupakan asam lemak yang memiliki cabang rantai metil yang akan diambil masukke miosit melalui salah satu protein transporter yang disebut translokase asam lemak (FAT/free acidtranslocase, dikenal pula sebagai CD36), yang bertanggung jawab atas ambilan 50-80% asam lemaktotal yang diambil oleh jantung. Akibat rantainya yang bercabang, BMIPP mengalami oksidasi danbersihan yang lebih lambat dikarenakan akan dikorporasikan/digabung ke dalam pool lemak endogen.Retensi yang lama dalam sel akan berguna bagi pencitraan. BMIPP biasanya diberikan pada saatpuasa dan pencitraan dikerjakan 20-30 menit pascainjeksi farmaka. BMIPP merupakan indikator yangsangat sensitif untuk menunjukkan adanya perubahan metabolik pada miokard yang mengalamiiskemia. Area dengan penurunan ambilan menunjukkan adanya iskemia namun masih viabel, dan areaini akan menunjukkan ketidaksesuaian ambilan (mismatch) dengan ambilan FDG pada pemeriksaanPET.9

16

Ambilan BMIPP dari plasma memasuki sel-sel miosit juga terjadi lewat protein transporterCD36 yang ada di membran sarkolema. Sekali BMIPP masuk ke dalam sel, ia akan entah berdifusibalik ke plasma, terakumulasi di dalam pool lipid, atau dalam jumlah terbatas mengalami oksidasi dan . Konversi enzimatik BMIPP menjadi BMIPP-CoA atau triasigliserol dalam miosit merupakanproses yang irreversibel dan tergantung pada ATP. Konversi semacam ini akan mencegah difusi balikBMIPP ke plasma dan membuat BMIPP cukup lama ter-retensi di dalam sel. Retensi yang lamaBMIPP dalam miokard disertai oleh bersihan yang cepat dari darah dan turunnya ambilan di hepardan paru menghasilkan visualisasi dan citra SPECT miokard yang baik. Ambilan BMIPP oleh miositmencerminkan aktivasi asam lemak oleh koenzim A dan secara tak langsung menggambarkanproduksi ATP sel dari metabolisme asam lemak. Jadi dalam kondisi adanya iskemia miokard,berkurangnya produksi ATP yang diakibatkan berkurangnya metabolisme asam lemak dicerminkanoleh ambilan BMIPP miokard yang menurun.

Kawai dkk. (2001) meneliti penggunaan SPECT dengan BMIPP atas 87 pasien dengankeluhan nyeri dada yang akut dibandingkan dengan SPECT saat istirahat menggunakan Tc-99mtetrofosmin dan angiografi koronaria. Analisis data hasil penelitian menunjukkan bahwa SPECTBMIPP dapat secara spesifik mengidentifikasi lesi iskemia pada saat sebelumnya oleh karena stenosisataupun spasme koroner pada pasien dengan nyeri dada akut (BMIPP vs tetrofosmin: sensitivitas =74% vs 38%; spesifitas= 92% vs 96%). Sebagai implikasi klinisnya, dikatakan bahwa pada pasiendengan nyeri dada yang akut, terutama pada pasien yang hasil uji perfusi saat istirahatnya normalnamun tak bisa atau dikontraindikasikan menjalani uji stress, BMIPP sangat berguna untukmengidentifikasi adanya iskemia yang ditunjukkan sebagai area-area dengan utilisasi/ambilan asamlemak yang menurun. Contoh citra dapat dilihat pada Gambar 3 dan 4.11

Peneliti lain, Kontos dkk. (2010), mengadakan penelitian melibatkan 507 pasien dari 50senter. Pasien yang dilibatkan merupakan pasien yang pernah mendatangi instalasi gawat daruratdengan keluhan nyeri dada. Pasien dicitra dengan SPECT dalam 30 jam setelah gejala berakhir setelahmenerima injeksi 5 mCi BMIPP, hasilnya diinterpretasi secara semikuantitatif oleh 3 pembaca secarablinded. Diagnosis klinis didasarkan atas gejala, EKG awal, dan kadar troponin serum, sedangkandiagnosis akhir didasarkan atas seluruh data yang diperoleh (meliputi pula angiografi dan

17

pemeriksaan SPECT saat stress), namun tidak termasuk data pembacaan citra BMIPP. Sensitivitasdari pemeriksaan SPECT BMIPP yang didapatkan dari masing-masing pembaca citra adalah 71%,74%, dan 69%, sedangkan spesifisitas sebesar 67%, 54%, dan 70%. Pada kesimpulan akhir, penelititersebut menambahkan bahwa tambahan data dari SPECT BMIPP atas informasi klinis yang adamemberikan nilai tambah bagi diagnosis awal sindroma koroner akut, dan berpotensi memungkinkanpembedaan ada atau tidak adanya sindroma koroner akut dibuat lebih awal.12

Gambar 3 (kiri). Angiogram koroner (A) dan citraTetrofosmin dan BMIPP dari wanita 65 tahun denganangina saat aktivitas.Angiogram menunjukkan stenosisberat pada LAD, sedangkan pada citra tetrofosmin saatmulai dirawat tidak tampak adanya perfusi yangabnormal. Citra BMIPP yang diambil pada hariberikutnya menunjukkan ambilan yang sangat menurunpada area apeks dan anteroseptal.

Gambar 4 (kanan). Angiogram koroner (A) dan citraTetrofosmin dan BMIPP (B) dari wanita 48 tahun denganangina saat istirahat pada pagi hari. Angiogram diambilpada tujuh hari setelah awal nyeri dada, menunjukkan takada stenosis koroner bermakna, namun setelah injeksiergonovine maleate pada arteria koronaria kanan, timbulspasme menyeluruh/total, disertai nyeri dada hebat danperubahan gambaran EKG. Setelah ISDN diberikan,spasme menghilang sempurna. Citra serial SPECTperfusi dengan tetrofosmin saat istirahat pada saat pasienmasuk dirawat di RS menunjukkan tak adanya defekperfusi yang signifikan. Citra BMIPP pada hari keduaperawatan menunjukkan adanya penurunan ambilan padaarea inferior.

18

Radiofarmaka SPECT untuk Menilai Persarafan Simpatis Jantung dengan MIBG

Jantung adalah organ yang kaya akan saraf autonom, simpatis maupun parasimpatis, yangterlibat dalam pengaturan frekuensi dan kontraktilitas jantung. Kedua persarafan ini bekerja dalamkeseimbangan yang kompleks guna menjaga frekuensi denyut jantung dan tekanan darah dalamkisaran yang sempit. Disfungsi autonom jantung akan mengganggu kemampuan jantung dalammerespons kebutuhan kerja jantung, dan sering menghasilkan gejala klinis dan keterbatasan aktivitaspasien. Disregulasi simpatis merupakan komponen menonjol dari patofisiologi gagal jantung.2 13

Pada kondisi disfungsi kronis ventrikel kiri, hal mana terdapat dalam kondisi gagal jantungkiri, ada penurunan ambilan norepinefrin prasinaps yang bermakna dan densitas/kerapatanadrenoseptor- pascasinaps. Gagal jantung sendiri merupakan kondisi hiperadrenergik yang ditandaioleh kenaikan kadar norepinefrin plasma yang menyebabkan lepasnya reseptor adrenergik-. Hal iniberkontribusi pada gangguan progresif fungsi sistolik ventrikel kiri dengan adanya gangguantransduksi sinyal pascasinaps. Gangguan tonus simpatis pada gagal jantung secara langsung berkaitandengan progresi penyakit, prognosis, serta risiko kematian mendadak.13

Penggunaan I-123 metaiodobenzylguanidine (MIBG) untuk pencitraan jantung pertama kalidilaporkan oleh Wieland dkk. pada tahun 1981. MIBG merupakan analog dari guanidin dan memilikiperangai yang mirip dengan norepinefrin, suatu neurotransmiter sistem adrenergik di jantung. MIBGberkompetisi dengan norepinefrin untuk diambil kembali (reuptake) di vesikel prasinaps. Berlainandengan norepinefrin, MIBG teretensi pada akhiran saraf simpatis dan sebagian besar tak dimetabolisir(lihat Gambar 5) sehingga dapat untuk dicitrakan. Untuk pencitraan persarafan jantung, MIBGdilabeli dengan Iodine-123. Iodine-123 sendiri merupakan radionuklida yang meluruh denganmekanisme penangkapan elektron (waktu paruh 13,22 jam) menjadi unsur tellurium-123 yang stabil(waktu paruh 1,2x1013 tahun), sambil memancarkan sinar gamma berenergi 159 kEV.13

19

Gambar 5. Farmakodinamik norepinefrin/NE(gambar atas) dan MIBG (gambar bawah).Berlainan dengan NE, MIBG tetap tinggal padaakhiran saraf simpatis jantung tanpa berikatandengan reseptor simpatis (dikutip dari IntegratingCardiology for Nuclear Medicine Physicians.Movahed A, Gnanasegaran G, Buscombe JR, HallM (eds). 2009)

Protokol yang saat ini dipakai untuk pencitraan MIBG didesain untuk memperoleh informasiyang komprehensif mengenai kondisi aktivasi fungsional dan distribusi anatomik inervasi sarafsimpatis. Protokol pencitraan lengkap meliputi pencitraan planar dan SPECT yang diambil 15 hingga30 menit (citra awal) dan pencitraan 3 hingga 4 jam (citra akhir) setelah injeksi intravena 111 hingga370 MBq (3 hingga 10 mCi) I-123 MIBG. Sementara orang memandang dengan citra 4 jam setelahpenyuntikan saja kita bisa menginterpretasi dan menganalisis hasilnya karena sudah mencerminkanambilan neuron yang aktual (sedangkan citra awal menggambarkan ambilan interstisial), namunbeberapa penelitian dari Jepang menunjukkan bahwa bersihan radiofarmaka antara citra awal danakhir memberikan informasi tambahan yang berharga.13

Pasien diminta berbaring pada posisi telentang/supine sedikitnya 5 menit. Citra planar awaldiambil beberapa menit setelahnya, jadi sebaiknya penyuntikan radiofarmaka dilakukan saat pasiensudah berbaring di bawah kamera, atau bila tidak pada waktu yang mendekati pencitraan. Citra planardiambil dari anterior selama 10 menit menggunakan window energi 159 keV 20%. Pasiendiposisikan sedemikian hingga seluruh jantung dan sebanyak mungkin citra toraks terliput. Posisi

19




19




20

jantung sebaiknya tidak terlalu ke pinggir atau terlalu ke tengah lapang pencitraan, dan penggunaanmarker radioaktif untuk penentuan batas yang konsisten sebaiknya dipakai agar hasil citra awal danakhir konsisten. Citra SPECT sendiri diambil menggunakan window energi 159 keV 20% denganakuisisi sirkular 180 dari 45o RAO hingga 45o LPO menggunakan total 60 perhentian/frame (30frame per-orang apabila memakai kamera dual-headed), dengan 30 detik per-frame-nya.13

Karena pencitraan MIBG melibatkan penggunaan isotop radioaktif iodium, maka walaupunsecara umum tidak ada kesepakatan mengenai penggunaan bahan-bahan penyekat iodium pada tiroid,seperti kalium iodida, kalium perklorat, ataupun larutan Lugol, bahan-bahan ini dapat dipakai. Darisejarahnya bahan-bahan ini dipakai untuk menghindarkan paparan atas tiroid dari I-124 dan I-125bebas yang berasal dari ketidakmurnian radiofarmaka. Dengan metode modern, produksiradiofarmaka menghasilkan jumlah iodium bebas menjadi minimal, juga pada penggunaan I-123.Maka penggunaan bahan-bahan penyekat tadi diserahkan kepada kebijakan lokal dan institusional. DiAmerika Serikat banyak dipakai larutan SSKI (saturated solution of kalium/potassium iodide) dalambentuk tetes oral yang dilarutkan dalam air minum atau jus buah, diberikan 2 kali perhari selamaempat hari (=8 dosis pemberian), dimulai sore hari pada hari sebelum pemeriksaan dikerjakan.13

Dari citra planar, ambilan dan distribusi radioaktivitas di jantung dinilai secara visual.Ambilan MIBG kemudian dihitung secara semikuantitatif setelah daerah jantung dan mediastinumditandai. Nilai kisaran normal bagi nisbah jantung/mediatinum (H/M Ratio) adalah antara 1,9 dan 2,8,dengan rerata sebesar 2,2. Pasien dikatakan dengan prognosis buruk biasanya bila nilai nisbahjantung/mediastinumnya kurang dari 1,2. Nilai nisbah ini dapat membaik setelah keberhasilan terapigagal jantung, dan dengan demikian menunjukkan prognosis yang membaik pula. Contohperbandingan dua pasien dengan nisbah janting/mediastinum yang normal dan abnormal dapat dilihatpada Gambar 6.13

Beberapa masalah yang dapat mempengaruhi penentuan nisbah H/M antara lain rendahnyaambilan di miokard dan adanya radioaktivitas yang cukup tinggi dari latar yang berdekatan (sepertidari paru ataupun hepar). Nilai nisbah H/M normal tidaklah menyingkirkan adanya kelainan jantungyang berat, karena pasien bisa saja memiliki kelainan regional yang cukup besar namun dengannisbah H/M normal. Beberapa faktor di luar jantung yang mempengaruhi hasil citra MIBG antara lain

21

penyakit diabetes mellitus, penggunaan obat-obat yang mempengaruhi saraf autonom sendiri(misalnya antidepresan, obat neuropsikiatri, antiaritmia simpatomimetik, obat antihipertensi semisalpenyekat kalsium, penghambat enzim konversi angiotensin, ataupun penghambat beta), penggunaanalat picu jantung, dan riwayat transplantasi jantung.13

Gambar 6. Penghitungan AktivitasmIBG pada jantungA. Penghitungan nisbah metaiodo-benzylguanidine (MIBG) jantungterhadap mediastinum (heart-to-mediastinum ratio/HMR) dan lajubersihan pada citra anterior thoraks.Regions of interest (ROI) digambar diatas jantung dan mediastinum.B. Aktivitas normal MIBG di jantungpada pasien dengan HMR sebesar 1.80.C. Aktivitas MIBG yang sangatmenurun di jantung pada pasien denganHMR sebesar 1.10. (dari Carrio I, CowieMR, Yamazaki J, Udelzon J, Camici PG.J.Am. Coll. Cardiol. Img. 2010;3;92-100)

Dengan membandingkan aktivitas pada citra awal dan akhir, laju bersihan MIBG dapatdihitung, sehingga memberikan suatu parameter yang mencerminkan retensi norepinefrin oleh sarafsimpatis (Gambar ). Laju bersihan ini didefinisikan sebagai persentase kerapatan cacahan di jantungsetelah disubstraksi/dikurangi aktivitas latar di mediastinum, setelah koreksi peluruhan. Ogita dkk.(2001), lewat penelitiannya menentukan nilai normal laju bersihan ini pada subjek kontrol sebesar9,6% 8,5%. Pada penelitian tersebut, pada pasien gagal jantung dengan laju bersihan MIBG lebihdaripada 27% (>2 SD dari rerata normal) didapati mortalitasnya meningkat secara dramatis biladibandingkan dengan pasien dengan nilai laju bersihan MIBG yang lebih rendah.14

Penggunaan analisis citra SPECT I-123 MIBG makin terpakai. Ada simpulan yangmengatakan bahwa tampaknya denervasi regional bisa saja hanya merupakan suatu tanda utama daripenyakit jantung, namun juga bisa merupakan area kelistrikan yang supersensitif, yang dapat memicupotensi aritmia jantung yang letal.15 Contoh citra MIBG dapat dilihat pada Gambar 7.

22

Gambar 7. Contoh citra MIBG pasien dengan risiko rendah dan tinggi. (A) Citra MIBG pada pasien denganrisiko rendah, dengan nilai HMR 1,70. Perhatikan aktivitas MIBG jantung pada citra planar akhir dan distribusiregional yang normal pada citra SPECT (B) Citra MIBG pada pasien dengan risiko tinggi, dengan nilai HMR1,10. Perhatikan sangat rendahnya aktivitas di jantung pada citra planar maupun SPECT (dikutip dari Carrio I,Cowie MR, Yamasaki J, Udelson J, Camici PG. Cardiac Sympathetic Imaging with mIBG in Heart Failure, J.Am. Coll. Cardiol. Img. 2010; 3; 92-100)Radiofarmaka untuk Pemeriksaan Multiple Gated Equilibrium Blood Pool Imaging (MUGA)

Fungsi ventrikel jantung dapat dinilai dengan dua metode penggunaan radionuklida. Metodepertama adalah yang dikenal dengan angiokardiografi radionuklida lintas pertama (first-passradionuclide angiography) yang menilai transit awal radionuklida yang diberikan secara bolusintravena saat radionuklida (radiofarmaka) ini melintasi sirkulasi sentral (sekitar jantung). Metode inimenggunakan pengamatan hanya 15-30 detik pertama saat radiofarmaka mulai disuntikkan. Metodekedua, yang lebih luas dipakai dewasa ini, adalah equilibrium radionuclide angiocardiography(ERNA), yang disebut pula sebagai radionuclide angiography/RVG, MUGA (multiple gatedequilibrium blood pool imaging). Karena pemeriksaan lintas pertama menggunakan kamera gammaplanar, maka tidak akan dibahas dalam tulisan ini.16

Pemeriksaan fungsi ventrikel dengan MUGA dewasa ini biasanya menggunakanradiofarmaka dari pelabelan sel darah merah (RBC red blood cells) pasien sendiri dengan Tc-99m.Bentuk tereduksi technetium diperlukan untuk pelabelan ini, dan hal ini dapat dicapai denganpemberian ion stannous (stannous pyrophosphate). Perlu diingat bahwa dosis optimal stannous perludijaga, karena bila terlampau rendah akan menjadikan terlalu banyak Tc bebas, namun bila trelalutinggi akan membuat Tc-99m tereduksi sebelum masuk ke dalam eritrosit, menghasilkan kualitaspelabelan yang buruk. Ada tiga metode pelabelan RBC dengan Tc-99m:

23

Pelabelan in vivo: merupakan pelabelan yang paling sederhana dan paling lazim dipakai. Dalamteknik ini, injeksi stannous pirofosfat dimasukkan secara intravena sebanyak 10-20 g/kg BB(atau kira-kira 2-3 mg). Ion stannous akan berdifusi secara pasif melalui membran RBC. Setelah15-30 menit, 15-25 mCi Tc-99m pertechnetat disuntikkan secara intravena. Segera setelah masukke RBC, Tc-99m tereduksi akan terikat pada rantai beta hemoglobin. Efisiensi pelabelan dariteknik ini berkisar 85-95%.

Pelabelan in vivo yang dimodifikasi: merupakan kombinasi antara pelabelan in vivo dan in vitro.Caranya, stannous pirofosfat disuntikkan dahulu secara intravena. Lalu 30 menit kemudian 5 mLdarah diambil dengan siring/semprit berpelindung Pb, yang sebelumnya sudah diisi dengan 15-25mCiTc-99m pertechnetat dan 1 mL larutan dekstrosa-asam sitrat sebagai antikoagulan. Darah inidisuntikkan kembali ke dalam pembuluh vena pasien setelah diinkubasi selama 10 menit.Efisiensi pelabelan teknik ini berkisar 92-95%.

Pelabelan secara in vitro: merupakan pelabelan yang paling kompleks dari antara ketiga teknik.Caranya, 10-20 mL darah pasien diambil menggunakan syringe. Stannous sitrat ditambahkanuntuk memberikan ion stannous dan antikoagulan. Setelah digoyang-goyang perlahan selama 5menit, darah tersebut disentrifugasi. Cairan plasma (supernatan) dibuang, sedangkan RBCdicampur dengan 15-25 mCi Tc-99m pertechnetat. Sebelum diinjeksikan kembali ke tubuhpasien, pencampuran yang baik dikerjakan dengan kembali digoyang-goyang perlahan. Untukpelaksanaan, tentu saja teknik ini mengharuskan sterilitas alat dan cara. Efisiensi pelabelanteknik ini lebih dari 95%.16

Pencitraan jantung MUGA awalnya dilakukan dengan menggunakan kamera gamma planar,dan sejak tahun 1980-an dikembangkan pemeriksaan tomografik MUGA menggunakan kameraSPECT. Pemeriksaan tomografik ini memiliki keunggulan daripada yang planar dalamkemampuannya mengevaluasi gerakan dinding regional jantung tanpa adanya keterbatasan akibatgambaran ruang-ruang jantung yang saling tumpang-tindih.16

Akuisisi pencitraan idealnya menggunakan kamera gamma dengan medan pandang yangsempit (SFOV small field of view), yang akan menghasilkan citra beresolusi tinggi. Kamera gamma

24

dengan SFOV ini dapat diposisikan sangat dekat dengan dinding dada pasien. Kamera dengan largefield of view selain akan menghasilkan resolusi yang lebih rendah, juga memerlukan zoom.16

Sudut arah kamera dibuat agar sedapat mungkin kedua ventrikel tampak terpisah sempurna.Posisi ini disebut best septal view dan diperoleh biasanya dengan detektor ditempatkan pada sudut 30-60 oblik anterior kiri bagi kebanyakan pasien. Namun perlu diingat bahwa posisi jantung bervariasipada setiap orang sehingga untuk mendapatkan citra terbaik kadangkala perlu diambil data dari citrabeberapa proyeksi (multiple views) dengan beberapa posisi detektor, yaitu oblik anterior kanan,anterior, oblik anterior kiri, serta lateral kiri.16

Parameter utama yang didapat dan diharapkan dari pemeriksaan MUGA adalah fraksi ejeksiventrikel kiri. Fraksi ejeksi (FE) ini dapat diperkirakan dengan menggambar daerah batas-batas kolomventrikel kiri jantung pada saat akhir sistolik dan akhir diastolik. Dengan menggunakan perangkatlunak, komputer akan menghitung perbedaan cacahan dari tiap fase siklus jantung, lalu menghitungfraksi ejeksi ventrikel kiri dengan rumus umum seperti berikut:16

(Cacahan saat akhir diastolik cacahan saat akhir sistolik)FE ventrikel kiri = --------------------------------------------------------------------------------

Cacahan saat akhir diastolikAplikasi klinis pemeriksaan MUGA antara lain untuk membantu dan mendukung diagnosis

serta menentukan prognosis pasien dengan CAD, menentukan adanya gagal jantung kongestif sebagaikausa kardiak dari sesak nafas, membantu menentukan adanya kardiomiopati hipertrofik ataupunrestriktif, serta memonitor kardiotoksisitas obat tertentu, seperti doxorubicin (Adriamycin).16

Radiofarmaka SPECT untuk Deteksi Apoptosis dengan Tc-99m Annexin-V

Apoptosis (istilah dari bahasa Yunani, yang harafiah merujuk pada peristiwa gugurnyakelopak bunga atau daun dari pohonnya) merupakan proses penghancuran diri sel yang sangat tertata,yang memainkan peran dalam menjaga homeostasis jaringan pada suatu organisme. Banyak penelitiandewasa ini yang telah mengungkap bahwa apoptosis merupakan program bunuh diri yang utama padasebagian besar atau bahkan semua sel, dan bisa dipicu oleh berbagai sinyal baik ekstrinsik ataupunintrinsik.

25

Apoptosis diketahui terkait pada hilangnya kardiomiosit baik secara akut maupun kronikdalam infark miokard, penyakit jantung iskemik, cedera miokard saat reperfusi, berbagai bentukkardiomiopati, serta gagal jantung akut maupun kronik. Penelitian pada hewan maupun manusiamenunjukkan bahwa apoptosis terdeteksi pada area perbatasan otot miokard yang mengalami infark,hal ini mengkonfirmasi peran penting apoptosis pada hilangnya kardiomiosit secara akut pada saatinfark miokard.

Dalam kondisi gagal jantung, apoptosis berkontribusi pada penurunan fungsi ventrikel.Hilang atau matinya kardiomiosit dalam miokard akan mengakibatkan beban berlebih pada ototjantung, dan berakibat remodelling struktur jantung (digantikan oleh jaringan parut) dan penurunanfungsi jantung. Apoptosis sel otot jantung ini telah ditengarai sebagai satu proses inti dari progresikegagalan jantung. Karena apoptosis terdiri atas kaskade dari kejadian-kejadian yang terprogram, iadapat pada suatu tahap reversibel, dan intervensi yang tepat waktu seharusnya dapat menundaberkembangnya kardiomiopati.

Aktivasi caspase 3, suatu penanda apoptosis, akan mengubah jenis fosfolipid di dalam kedualapisan lipid sarkolema (membran sel), mengakibatkan eksternalisasi fosfatidilserin (PS: phosphatidylserine) ke permukaan luar membran sel (lihat gambar ). Eksternalisasi PS ini berhasil dideteksi secaranoninvasif dengan pencitraan radionuklida menggunakan annexin-A5 berlabel Tc-99m.

Gambar 7. Apoptosis mengakibatkan eksternalisasi fosfatidilserin (PS) yang nantinyadideteksi dengan protein yang berafinitas tinggi terhadapnya, mis. Annexin-V

Annexin-V merupakan protein manusia dengan berat molekul 36 kd, yang memiliki afinitastinggi terhadap membran sel yang mengikat PS. Secara in vitro telah dikembangkan metoda deteksi

25






25






26

apoptosis menggunakan annexin-V untuk sel-sel hematopoietik, neuron, fibroblas, endotel, otot polos,karsinoma, limfoma, dan lain-lain.

Leo Hofstra, dkk. (2000)17 meneliti pencitraan apoptosis dengan SPECT menggunakanradiofarmaka Tc-99m Annexin-V. Tujuh pasien dengan kejadian pertama kali infark miokard akut(diagnosis didasarkan dari gambaran khas infark pada EKG dan dikonfirmasi dengan kenaikan enzimjantung) yang dalam kurun 6 jam pertama serangan mulai menjalani reperfusi (enam pasien denganPTCA primer, satu pasien lain dengan PTCA setelah kegagalan trombolisis). Satu orang sehatdilibatkan sebagai subjek kontrol. Tc-99m Annexin-V dengan dosis sebesar 584 MBq diberikansecara intravena 2 jam setelah tindakan reperfusi selesai, lalu citra diambil sekitar 3 jam (citra awal)dan sekitar 20 jam (citra akhir) pasca-injeksi. Citra akhir ini diambil untuk menentukan intensitas danlokasi ambilan di jantung. Pada saat kontrol rutin setelah kepulangan pasien dari rumah sakit, enampasien menjalani pencitraan perfusi miokard dengan Tc-99m tetrofosmin atau sestamibi, dan padasaat yang berlainan dicitra lagi dengan Tc-99m Annexin-V seperti sebelumnya. Subjek kontrol jugamenjalani seluruh serial pencitraan. Hasilnya, pada seluruh pasien, citra perfusi miokard pasca-kepulangan pasien menunjukkan adanya defek yang sesuai dengan area ambilan Annexin-V yangmeningkat, sementara pada subjek kontrol tak tampak ambilan annexin pada area jantung dan citraperfusi miokard tampak normal (contoh citra dua orang pasien ditampilkan pada Gambar 8 dan 9).

Gambar 8 (atas) dan 9 (bawah). CitraSPECT Tc-99m Annexin-V beberapa jamsetelah reperfusi (gambar-gambar A)menunjukkan ambilan yang sesuai denganarea defek perfusi 6-8 minggu pasca-pulang rawat (gambar-gambar B)Dikutip dari: Leo Hofstra, et al.Visualisation of cell death in vivo inpatients with acute myocardial infarction.Lancet2000;356:209212

27

BAB IIIPENUTUP

Dewasa ini telah dikembangkan berbagai radiofarmaka untuk membantu memahami fisiologifungsi tubuh maupun patofisiologi berbagai penyakit. Pada bab sebelumnya telah diuraikan jenis-jenisradiofarmaka yang digunakan dalam pencitraan SPECT untuk menunjang pemahaman molekularmaupun klinis penyakit jantung. Dengan memahami sifat-sifat radiofarmaka, baik sifat fisik maupunperangai biologisnya, diharapkan penggunaannya dalam pencitraan kedokteran nuklir, khususnyadalam pencitraan SPECT, akan menuntun para klinisi agar dapat mendiagnosis dan menerapi pasiendengan kelainan jantung secara lebih baik.

28

DAFTAR PUSTAKA

1. Vallabhajosula S. Molecular Imaging in Cardiology. in Molecular Imaging -Radiopharmaceuticals for PET and SPECT. Springer 2009, Berlin Heidelberg. P.299-323

2. Machac J. Basis of Cardiac Imaging 2: Myocardial Perfusion, Metabolism, Infarction,and Receptor Imaging in Coronary Artery Disease and Congestive Heart Failure.in ThePathophysiologic Basis of Nuclear Medicine. Elgazzar A (ed.). 2006, Second Edition.P.352-366

3. Mahmood S. Pathophysiology of Coronary Artery Disease. in Integrating Cardiology forNuclear Medicine Physicians. Movahed A, Gnanasegaran G, Buscombe JR, Hall M(eds). 2009, Springer-Verlag Berlin Heidelberg. P.23-30

4. Athar H, Heller GV. Chapter 3 - Basic Principles of Flow Tracers. in Nuclear Cardiology Technical Applications. Heller GV, Mann A, Hendel RC (eds.). 2009, The MacGraw-Hills Companies, P.49-57

5. Pagnanelli RA, Basso DA. Myocardial Perfusion Imaging withThalium-201. J Nucl MedTechnol 2010; 38:13

6. GA Beller, and SR Bergmann. Myocardial Perfusion Imaging Agents: SPECT and PET.J Nucl Cardiol 2004;11:71-86

7. Baggish AL, Boucher CA. Radiopharmaceutical Agents for Myocardial PerfusionImaging. Circulation.2008;118:1668-1674

8. Hussain SS. Myocardial Perfusion Imaging Protocols: Is There an Ideal Protocol? J NuclMed Technol 2007; 35:39

9. Aras O, Dilsizian V. Targeting Memory Ischemic. Current Opinion inBiotechnology2007,18:4651

10. Gnanasegaran G, Ahmed A, Croasdale J, and Buscombe JR. Chapter 19 Planar andSPECT Radiopharmmaceuticals in Nuclear Cardiology: Current Status and Limitations.in Integrated Cardiology for Nuclear Medicine Physicians. Movahed A, GnanasegaranG, Buscombe JR, Hall M (eds). 2009, Springer-Verlag Berlin Heidelberg. P.221-9

11. Kawai Y, Tsukamoto E, Nozaki Y, Morita K, Sakurai M, Tamaki N. Significance ofReduced Uptake of Iodinated Fatty Acid Analogue for the Evaluation of Patients WithAcute Chest Pain. J Am Coll Cardiol 2002;38:188894

12. Kontos M, et al. Iodofiltic Acid I-123 (BMIPP) Fatty Acid Imaging Improves InitialDiagnosis in Emergency Department Patients With SuspectedAcute CoronarySyndromes A Multicenter Trial. J Am Coll Cardiol 2010;56:2909

13. Travin MI. Chapter 6 - Cardiac Neuronal Imaging withI-123-mIBG. in Nuclear CardiologyTechnical Application. Heller GV, Mann A, Hendel RC (eds.). 2009, The MacGraw-Hills Companies, P.85-93

14. Ogita H, Shimonagata T, Fukunami M, et al. Prognostic Significance of Cardiac I-123-metaiodobenzylguanidine Imaging for Mortality and Morbidity in Patients with ChronicHeart Failure: A Prospective Study. Heart2001;86:656660

29

15. Luisi AJ, Suzuki G, deKemp R, et al. Regional 11C-hydroxyephedrine Retention inHibernating Myocardium: Chronic inhomogeneity of sympathetic innervation in theabsence of infarction. J Nucl Med. 2005;46:13681374

16. Kumar R. Chapter 29 Multiple Gated Equilibrium Blood Pool Imaging (MUGA). inIntegrating Cardiology for Nuclear Medicine Physicians. Movahed A, Gnanasegaran G,Buscombe JR, Hall M (eds). 2009, Springer-Verlag Berlin Heidelberg. P.343-353

17. Leo Hofstra, et al. Visualisation of cell death in vivo in patients with acute myocardialinfarction. Lancet2000;356:209212

DAFTAR ISI .pdfPenyakit jantung koroner ed.pdfDAFTAR PUSTAKA.pdf

Referat II - Radiofarmaka Pencitraan Jantung Dengan SPECT - Andika Hananto Gunawan

Documents

Transcript of Referat II - Radiofarmaka Pencitraan Jantung Dengan SPECT - Andika Hananto Gunawan