Epidemiologi Di Indonesia terjadi kecenderungan peningkatan insiden kasus DBD sejak pertama kali dilaporkan pada tahun 1968. Namun, angka kematian menurun tajam dari 41,3% (1968) menjadi 3% (1994) dan sejak tahun 1991 stabil di bawah 3%. Sewaktu terjadi wabah, berbagai serotipe virus dengue berhasil diisolasi. Virus dengue tipe 1, 2, 3, dan 4 berhasil diisolasi dari penderita DBD di Indonesia, dengan virus Dengue tipe 2 dan 3 secara bergantian merupakan serotipe virus yang dominan, namun virus dengue tipe 3 sangat berkaitan dengan kasus DBD berat. Puncak kasus DBD diketahui pada musim hujan, yaitu dari bulan Desember sampai Maret. Tetapi untuk daerah perkotaan, puncak terjadi pada bulan Juni/Juli yaitu permulaan musim kemarau tiap tahun di beberapa kota seperti Jakarta, Bandung, Yogya, dan Surabaya. Penularan Virus Dengue Virus dengue ditularkan ke tubuh manusia melalui gigitan nyamuk Aedes yang terinfeksi, terutama Aedes aegypti. Nyamuk yang terinfeksi akan dapat menularkan virus ke inividu selama menggigit dan menghisap darah sepanjang hidupnya, yaitu sekitar 15-65 hari. Nyamuk betina terinfeksi juga dapat menurunkan virus ke generasi berikutnya secara transovarian, tetapi hal ini jarang terjadi dan diperkirakan tidak memperberat penularan secara signifikan terhadap manusia. Nyamuk mendapatkan virus ketika menggigit individu dalam keadaan viremik. Virus kemudian berkembang biak dalam kelenjar liur nyamuk selama 8-10 hari (disebut masa inkubasi ekstrinsik) sebelum dapat ditularkan pada manusia lain ketika menggigit dan menghisap darah. Virus Dengue Keempat serotipe virus dengue disebut DEN-1, DEN-2, DEN-3, DEN-4 dibedakan dengan metode serologis. Virus dengue adalah virus dari famili Flaviridae genus Flavivirus memiliki genom RNA rantai tunggal dikelilingi

nukleokapsid ikosahedral dan terbungkus selaput lipid dengan diameter virion sekitar 50 nm. Vektor Aedes aegypti adalah spesies nyamuk tropis dan subtropis, jarang ditemukan pada ketinggian lebih dari 1000 meter. Nyamuk ini sangat antropofilik, hidup sangat dekat dengan manusia dan sering berada di dalam rumah. Wabah dengue juga disertai Aedes albopictus, Aedes polynesiensis dan Aedes scutellaris, namun hal ini tergantung wilayah epidemik dan merupakan vektor yang kurang efisien dibanding Aedes aegypti. Perkembangan hidup nyamuk Aedes aegypti dari telur hingga dewasa memerlukan waktu sekitar 10-12 hari, hanya nyamuk betina yang menghisap darah manusia untuk mematangkan telurnya. Umur nyamuk Aedes aegypti betina berkisar antara 2 minggu sampai 3 bulan dengan rata-rata 1,5 bulan. Kemampuan terbangnya terdapat Pejamu Manusia adalah pejamu utama, walaupun jenis primata lain dapat terinfeksi virus dengue. Setelah memasuki tubuh pejamu, virus berinkubasi selama 314 hari, kemudian diikuti gejala demam akut selama 5-7 hari dengan perbaikan lengkap dalam 7-10 hari. Infeksi dengan 1 serotipe dengue memberikan kekebalan tubuh seumur hidup dari infeksi virus serotipe tersebut, namun hanya memberikan perlindungan parsial dan sementara dari serotipe virus dengue lainnya. Perkembangan Patogenesis Teori patogenesis DBD yang bermunculan belum mampu menerangkan secara lengkap fenomena klinik yang terjadi, namun demikian beberapa patogenesis yang telah diketahui dapat digunakan untuk kepentingan klinik. Menurut sejarah perkembangan patogenesis DBD, teori patogenesis dapat1

berkisar

antara

40-100 air

meter

dari

tempat

perkembang tempat

biakannya. Kepadatan nyamuk akan meningkat pada musim hujan karena banyak genangan bersih yang dapat menjadi berkembang biaknya nyamuk Aedes aegypti.

dibagi dua teori. Pertama, virus dengue mempunyai sifat tertentu, dan seseorang akan sakit jika terkena virulensi yang cukup kuat untuk mengalahkan pertahanan tubuh. Kedua, manusia yang terinfeksi akan mengalami suatu proses imunologi yang berakibat kebocoran plasma, perdarahan dan berbagai manifestasi klinik. Ada pula beberapa teori patogenesis yang merupakan campuran dari kedua teori tersebut. Penelitian pada tahun 20-an baru membuktikan bahwa virus dengue dapat membuat sakit. Teori ini berkembang menjadi teori virulensi virus. Namun demikian belum ada penanda virulensi yang tepat. Sejak tahun 50-an berkembang teori imunopatologi, yang banyak berpengaruh hingga saat ini. Dari penelitian muncul teori infeksi sekunder oleh virus serotipe lain, teori antigenantibodi dan aktivasi komplemen. Dari sini kemudian berkembang teori enhancing antibody, kemudian muncul peran endotoksemia dan peran sel limfosit T. teori trombosit-endotel, teori mediator dan teori apoptosis merupakan teori baru. Namun sejauh ini, belum ada teori yang dapat menjelaskan secara lengkap mengenai teori patogenesis demam berdarah dengue. Teori virulensi virus Teori virulensi virus didominasi pemikiran seseorang akan terkena infeksi virus dengue bila jumlah dan virulensi virus cukup kuat untuk mengalahkan pertahanan tubuh. Di antara serotipe dan diantara strain sendiri juga memiliki susunan protein yang berbeda. Data biologi molekuler, data klinik dan epidemiologi terus dikumpulkan untuk mencari bagian mana dari virus yang membuat seseorang menjadi sakit. Kelompok peneliti ini pada umumnya tidak membedakan dengan tegas antara demam dengue dengan DBD. Teori imunopatologi Respon imun terhadap infeksi virus dengue telah diteliti pada manusia. Reaksi imun tersebut mempunyai dua aspek, yaitu respon kekebalan atau justru menyebabkan sakit. Pada percobaan disimpulkan bahwa sesudah

mendapat infeksi virus dengue satu serotipe maka akan terjadi kekebalan terhadap virus ini dalam jangka lama, namun tidak mampu memberi pertahanan terhadap jenis virus yang lain. Teori ini kemudian disebut sebagai teori infeksi sekunder oleh virus heterolog yang berurutan. Jika seseorang mendapat infeksi primer oleh satu jenis virus, kemudian mendapat infeksi sekunder dengan jenis serotipe virus yang lain maka beresiko besar akan terjadi infeksi yang berat. Teori ini dikembangkan oleh Halstead dan hingga saat ini masih banyak penganutnya. Teori antigen-antibodi Virus dengue dianggap sebagai antigen yang akan bereaksi dengan antibodi, kemudian mengaktivasi komplemen, aktivasi ini akan menghasilkan anafilatoksin C3a dan C5a, yang merupakan mediator kuat peningkatan permeabilitas kapiler, kemudian terjadi kebocoran plasma. Teori infection enhancing antibody Teori infeksi sekunder ternyata sangat diminati oleh peneliti untuk dikembangkan. Teori infection enhancing antibody berdasar pada peran sel fagosit mononuklear dan terbentuknya antibodi non netralisasi. Virus mempunyai target serangan yaitu pada sel fagosit seperti makrofag, monosit, sel Kupfer. Menurut penelitian, antigen dengue lebih banyak didapat pada sel makrofag yang beredar dibanding dengan sel makrofag yang tinggal menetap di jaringan. Kemungkinan antibodi non netralisasi itu yang berperan, yaitu melingkupi sel makrofag yang beredar dan tidak melingkupi sel makrofag yang menetap di jaringan. Pada makrofag yang dilingkupi antibodi non netralisasi, antibodi tersebut akan bersifat opsonisasi, internalisasi dan akhirnya sel mudah terinfeksi. Lebih banyak sel makrofag terinfeksi lebih berat penyakitnya. Diduga, makrofag terinfeksi akan menjadi aktif dan mengeluarkan berbagai substansi inflamasi, sitokin, dan tromboplastin yang mempengaruhi permeabilitas kapiler dan akan mengaktivasi faktor koagulasi.2

interferon, IL-1, IL-6 IL-12, TNF diduga bertanggung jawab atas terjadinya demam, syok dan peningkatan permeabilitas kapiler.

Peran endotoksin Teori mediator Ada beberapa kejadian yang menyebabkan penelitian dilakukan terhadap peran mediator dalam terjadinya DBD. Pertama, melanjutkan teori infection enhancing antibody. Diperkirakan, makrofag yang terinfeksi akan mengeluarkan mediator atau sitokin (monokin). Sitokin dihasilkan oleh banyak sel terutama makrofag mononuklear, namun tidak terbentuk dalam keadaan normal sehingga tidak terdapat dalam serum. Kedua, keadaan kritis pada DBD berlangsung sangat singkat, 48-72 jam dan disusul masa perbaikan yang cepat dan praktis tanpa gejala sisa. Kejadian ini menimbulkan pemikiran bahwa hanya mediator dapat bersifat demikian. Ketiga, para ahli syok bakterial mengambil perbandingan bahwa syok sepsis banyak berhubungan dengan mediator. Fungsi dan mekanisme kerja sitokin adalah sebagai mediator pada imunitas alami yang disebabkan oleh rangsangan zat infeksius, sebagai regulator yang mengatur aktivasi, proliferasi, dan diferensiasi limfosit, sebagai aktivator sel inflamasi non spesifik, dan sebagai stimulator pertumbuhan dan diferensiasi leukosit matur. Mediator seperti Syok pada DBD menyebabkan iskemia pada usus dan jaringan lain. Saat iskemia usus terjadi translokasi bakteri dari lumen usus ke sirkulasi. Endotoksin akan mengaktivasi jalur sitokin, terutama TNF- dan IL-1. Peran limfosit Infeksi virus yang masuk makrofag akan mendapat tanggapan sel tersebut, peptida virus akan dibawa oleh MHC kelas I lalu dipajang pada permukaan virus. Pajanan peptida virus tersebut menyebabkan sel limfosit T CD8 mengenal bahwa di dalam makrofag tersebut ada virus. Sel limfosit akan teraktivasi, mengeluarkan limfokin, termasuk limfokin yang mengaktifkan makrofag dan mengaktifkan sel B. Teori trombosit endotel Dua komponen ini merupakan satu kesatuan fungsi homeostasis. Cedera pada salah satunya akan berakibat pada yang lain. Trombosit dapat dipandang sebagai sel sekretorik yang mempunyai granula-granula yang mengandung berbagai mediator. Endotel mempunyai macam-macam reseptor, dan mengeluarkan bahan-bahan vasoaktif kuat seperti prostasiklin,3

platelet activating factor (PAF), plasminogen, dan IL-1. Gangguan pada endotel akan menimbulkan agregasi trombosit serta aktivasi koagulasi. Teori apoptosis Apoptosis adalah proses kematian sel secara fisiologis. Proses ini terjadi dalam 2 tahap, kerusakan inti sel, kemudian perubahan bentuk sel dan perubahan permeabilitas membran sel. Marrianneau et al menyatakan virus dengue bereplikasi pada sel hepar yang kemudian mengaktivasi faktor NF-kB yang menginduksi kematian sel secara apoptosis. Perubahan Hematologi pada Infeksi Dengue Infeksi sekunder virus dengue menyebabkan terjadinya perubahan yang kompleks pada mekanisme homeostasis tubuh penderita. Kompleks virus (antigen) antibodi yang terbentuk akan dapat mengaktifkan faktor XII (Hageman) menjadi bentuk aktif (XIIa). Faktor XIIa ini kan mengaktifkan faktor koagulasi lain secara berurutan mengikuti suatu jalur sehingga akhirnya terbentuk fibrin. Di samping itu faktor XIIa juga mengaktifkan sistem fibrinolisis, sistem kinin dan sistem komplemen yang memberikan gambaran kompleksnya akibat dari infeksi virus dengue ini. Secara klinis dapat ditemukan gejala perdarahan akibat trombositopenia berat dan peningkatan produk pemecahan fibrin. Aktivasi sistem kinin akan menyebabkan peningkatan permeabilitas pembuluh darah dengan akibat kebocoran plasma. Terbentuknya bradikinin mengakibatkan pelebaran pembuluh darah yang dapat berlanjut dengan turunnya tekanan darah. Hematokrit Peningkatan hematokrit lebih dari 20% sebagai tanda hemokonsentrasi yang terjadi akibat kebocoran plasma ke ruang ekstravaskular disertai efusi serosa, melalui kapiler yang rusak. Akibat kebocoran ini volume plasma menjadi berkurang yang dapat mengakibatkan terjadinya syok hipovolemik dan

kegagalan sirkulasi. Tingkat hematokrit harus dimonitor tiap 3-4 jam pada kasus DBD berat atau DSS. Leukosit Leukopenia pada akhir masa demam. Limfositosis dengan limfosit atipikal sering ditemukan pada awal fase syok. Limfosit ini dapat ditemukan sebanyak 25-50% berinti satu dengan struktur kromatin inti halus dan agak padat, sitoplasma relatif lebar dan berwarna biru tua, sehingga disebut sebagai limfosit plasma biru, merupakan penunjang diagnosa DBD. Trombosit Penyebab dan trombositopenia trombosit adanya masih kontroversial. yang Sebagian peneliti lain yang menyatakan kemungkinan penyebabnya adalah trombopoiesis yang menurun destruksi dalam darah fungsi meningkat. Peneliti menemukan gangguan trombosit. Mekanisme

menyebabkan peningkatan destruksi dan gangguan fungsi trombosit belum diketahui dengan jelas. Ditemukannya kompleks imun pada permukaan trombosit diduga sebagai penyebab agregasi trombosit yang kemudian akan dimusnahkan oleh sistem retikuloendothelial khususnya limpa dan hati. Sistem Koagulasi Sistem koagulasi disusun oleh faktor-faktor koagulasi berupa protein inaktif yang beredar dalam darah. Apabila terjadi aktivasi normal maupun abnormal, faktor koagulasi akan diaktifkan secara berurutan, mengikuti suatu jalur yang diawali faktor XII menjadi faktor XIIa, kemudian terjadi amplifikasi sehingga terbaentuk fibrin. Kompleks virus-antibodi atai mediator dari fagosit yang terinfeksi virus pada DBD ternyata dapat juga mengaktivasi sistem koagulasi ini. Sistem Fibrinolisis Faktor XIIa selanjutnya mengaktifkan sistem fibrinolisis, ialah perubahan plasminogen menjadi plasmin melalui proses enzimatik. Plasmin mempunyadi proteolitik dengan sasaran khusus ialah fibrin. Fibrin polimer akan dipecah menjadi fragmen X dan Y. Selanjutnya fragmen Y dipecah menjadi fragmen penyusunyya 2 fragmen D dan 1 fragmen E yang dikenal sebagai D-dimer.4

Degradasi fibrin ini (FDP) mempunyai sifat sebagai anti koagulan, sehingga jumlah yang cukup banyak akan mengganggu homeostasis. Sistem Kinin Sistem kinin diaktifkan pula oleh faktor XIIa dengan mengubah prekalikrein (faktor Fletcher) menjadi kalikrein yang juga merupakan enzim proteolitik. Kalikrein akan mengubah kinin menjadi bradikinin, suatu zat yang antara lain berperan dalam proses peradangan yang menyebabkan pelebaran dan peningkatan permeabilitas pembuluh darah, dengan demkikian berpengaruh pada penurunan tekanan darah dan tidak menguntungkan serta memperberat proses penyakitnya. Sistem komplemen Komplemen ini terdiri dari sejumlah protein inaktif yang diaktifkan menurut ururtan yang tepat. Aktivasi ini juga dapat dilakukan oleh faktor XIIa. Sebagai hasil akhir aktivasi ini ialah terjadinya lisis dari sel-sel yang menjadi sasaran. Disamping itu, terbentuk pula anafilatoksin yang juga meningkatkan permeabilitas pembuluh darah serta berperan pada proses terjadinya syok. Sumsum Tulang Beberapa peneliti menyatakan pada awal masa demam penderita DBD terdapat hipoplasia sumsum tulang dengan hambatan pematangan semua sistem hemopoiesis, terutama megakariosit. Pada hari ke-5 hingga ke-8 penyakit terjadi peningkatan cepat eritropoiesei dan megakariosit muda. Pada awal masa konvalensi sumsum tulang menjadi hiper seluler terutama eritropoiesis dengan pembentukan trombosit yang sangat aktif.

memacu secara terus menerus sistem protrombotik hingga terjadi trombosis yang luas di organ-organ tubuh menimbulkan disfungsi organ multipel dan faktor-faktor koagulasi akan terpakai hingga terjadi defisiensi faktor-faktor tersebut dan dapat menimbulkan perdarahan. Diagnosa klinis Infeksi virus denue dapat asimptomatis atau menimbulkan demam tidak terdiferensiasi (sindrom viral), demam dengue (DF), demam berdarah engue (DHF) dengan rembesan plasma yang dapat menimbulkan syok (sindrom syok dengue, DSS). Demam Dengue Gambaran klinis sering tergantung usia. Bayi dan anak kecil dapat mengalammi demam tidak terdiferensiasi sering dengan ruam makulopapular. Anak yang lebih besar danm orang dewasa dapat mengalami sindrom demam atau penyakit klasik dengan onset mendadak demam tinggi dengan 2 puncak (saddleback fever), sakit kepala, nyeri oto, nyeri sendi, mual, muntah dan ruam. Petekie tidak umum terjadi. Bisa tampak leukopenia dan trombositopenia. Angka fartalitas dengan demam dengue adalah kurang dari 1%. Definisi kasus untuk demam dengue Klasifikasi yang diajukan: - Kemungkinan-penyakit demam akut dengan dua atau lebih manifestasi berikut:

Koagulasi intravaskular diseminata Faktor koagulasi II, V, VII fibrinogen dan trombosit dikonsumsi terus seiring dengan kejadian pembekuan di pembuluh darah. Pada hitung trombosit terjadi trombositopenia, dan aktivasi sistem fibrinolitik mengakibatkan peningkatan FDP. Karena adanya faktor-faktor etiologi tersebut maka terjadilah pelepasan bahan-bahan mediator, yaitu zat-zat yang dapat

-Sakit kepala -Nyeri retroorbital -Mialgia -Atralgia -Ruam -Manifestasi perdarahan5

-Leukopenia Dan -serologi pendukung Atau -Kejadian pada lokasi dan waktu yang sama seperti pada kasus demam dengue lainyang dikonfirmasi Confirmed kasus yang dikonfirmasi dengan kriteria laboratorium, berupa Isolasi virus dengue dari sampel serum atau autopsi; atau Perubahan titer antibodi resiprokal IgG atau IgM empat kali lipat atau lebih besar terhadap satu atau lebih antigen virus dengue dalam sampel serum berpasangan; atau Menunjukkan antigen virus dengue pada jaringan autopsi, sampel serum atau cairan serebrospinal dengan imunohistokimia, imunofluoresens, atau ELISA; atau

Definisi kasus untuk demam berdarah dengue Semua yang berikut ini harus ada: Demam, atau riwayat demam akut, berlangsung 2-7 hari kadang bifasik Kecenderungan perdarahan, dibuktikan dengan sedikitnya satu hal berikut: - Tes torniquet positif - Petekie, ekimosis, atau purpura - Perdarahan dari mukosa, saluran gastrointestinal, tempat injeksi atau lokasi lain. - hematemesis atau melena - Trombositopenia 100.000/m3 - Adanya rembesan plasma karena peningkatan permeabilitas vaskular, dimanifestasikan oleh sedikitnya hal berikut: Peningkatan hematokrit sama atau lebih besar dari 20% diatas ratarata usia, jenis kelamin, dan populasi. dengue pada sampel airan

Deteksi

urutan

genom

virus

-

Penurunan hematokrit setelah tindakan penggantian volume plasma sama atau lebih besar dari 20% data dasar Tanda-tanda rembesan plasma seperti efusi pleura, ascites, dan hipoproteinemia.

serebrospinal atau serum jaringan autopsi dengan reaksi PCR. Demam Berdarah Dengue Kasus khas DHF ditandai oleh 4 manifestasi klinis mayor; demam tinggi, fenomena hemoragis, hepatomegali, dan kegagalan sirkulasi.

Sindrom syok dengue Kondisi pasien yang menyimpang ke arah syok terjadi setelah pada waktu atau segera setelah penurunan suhu, yaitu pada haru ke 2-7. Kulit menjadi dingin, sianosis sirkumoral serng terjadi nadi menjadi cepat. Psien menjadi letargi dan gelisah. Tekanan darah menyempit atau hipotensi. Durasi syokk pendek dapat meninggal dalam 12-24 jam, atau dapat sembuh dengan cepat setelah pemberian penggantian volume plasma yang tepat. Definisi kasus untuk sindrom syok dengue6

Trombositopenia sedang sampai nyata dengan hemokonsentrasi adalah temuan laboratorium khusus dari DHF. Perubahan [atologis utama yang membedakan DF dan DHF adalah rembesan plasma, yang dimanifestasikan dengan peningkatan hematokrit, efusi serosa atau hipoproteinemia. Selain gejala klinis mirip DF, juga timbul keluhan nyeri epigastrik, nyeri tekan pada margin kosta kanan dan nyeri abdominal generalisata. Tanda kritis dari perjalanan penyakit dicapai pada akhir fase demam pada hari ke 2-7 penurunan suhu sering ditandai dengan tanda gangguan sirkulasi.

Keempat kriteria DBD diatas harus ada, ditambah dengan bukti gagal sirkulasi, dimanifestasikan oleh: Nadi lemah dan cepat Tekanan nadi menyempit ( 20 mmHg) Hipotensi untuk usia Kulit dingin dan lembab serta gelisah.

-

Fibrinogen rendah dan peningkatan produk degradasi fibrin sebagai tanda KID

-

- Penentuan golongan darah harus dilakukan pada kasus DHF/DSS karena mungkin akan membutuhkan transfusi. Dua metode dasar penegakkan diagnosa laboratorium infeksi dengue

-

Diagnosa Laboratorium Pada pemeriksaan laboratorium dapat ditemukan hal-hal yang mendukung diagnosa klinis DBD, antara lain; Pada pemeriksaan hitung darah dapat ditemukan:

adalah pendeteksian virus (mis; kultur) atau pendeteksian antibodi antidengue (serologi). Namun akhir-akhir ini diagnosa infeksi virus dengue dapat dilakukan dengan uji yang disebut reverse transcriptase polymerase chain reaction (RT-PCR). 1. Isolasi virus dengue Karena hampir semua infeksi virus dengue mempunyai periode viremia, tindakan mengisolasi virus dengue dari spesimen klinis sebagai tanda seringkali mungkin terjadi. Faktor-faktor yang menunjang keberhasilan isolasi virus adalah pengambilan spesimen lebih awal dalam perjalanan penyakit (biasanya 5 hari setelah awitan demam), penanganan yang tepat dalam pengiriman dan penyimpanan spesimen ke laboratorium. Keberhasilan isolasi virus ini sangat tergantung pada kualitas spesimen yang dipakai. Spesimen yang cocok untuk kultur dapat dilihat pada tabel di bawah ini. Tabel 2.1 Spesimen yang cocok untuk kultur Sumber Bahan Serum, plasma, leukosit dicuci untuk menghilangkan antibodi, cairan serebrospinal (yang secara klinis terindikasi) Janringan dari hepar, paru, limpa, timus, cairan serebrospinal, cairan pleura, plasma Nyamuk yang dikumpulkan di alam

-

Leukopenia pada akhir masa demam. Limfositosis dengan limfosit atipikal sering ditemukan pada awal fase syok. Peningkatan hematokrit lebih dari 20%

hemokonsentrasi. Trombositopenia < 100.000/m3 Pemeriksaan Metabolik dasar dapat terjadi: Hiponetremia pada kasus berat Asidosis metabolik, yang jika terdeteksi pada pasien dengan syok harus segera diatasi Peningkatan BUN pada syok Pemeriksaan fungsi hati dapat terjadi: Peningkatan ringan transaminase Hipoalbuminemia merupakan tanda hemokonsentrasi. Pemeriksaan koagulasi, dapat ditemukan: Protrombin time (PT) memanjang Activated partial thromboplastin time (APTT) memanjang

Pasien Autopsi Nyamuk vektor

Inokulasi spesimen klinis pada larva atau nyamuk dewasa adalah teknik kultur virus dengue yang paling sensitif. Infeksi dideteksi dengan adanya7

antigen pada kepala nyamuk yang dilihat dengan uji imunofluorosens spesifik-serotipe. Inokulasi juga dapat dilakukan pada jaringan mamalia atau sel serangga. Disini, pertumbuhan virus ditunjukkan dengan adanya antigen yang ditunjukkan dengan imunofluoresens atau adanya efek sitopathik pada biakan jaringan mamalia. 2. Tes Serologis c.

memastikan infeksi dengue pada pasien dengan sampel serum berpasangan yang diambil pada akhir infeksi. Uji netralisasi (Neutralization test = NT) Uji netralisasi adalah uji serologis yang paling spesifik dan sensitif untuk virus dengue. Biasanya uji ini menggunakan cara yang disebut plaque reduction neutralization test (PRNT) yaitu berdasarkan reduksi dari plak yang terjadi. Waktu antibodi netralisasi dapat terdeterksi dalam serum hampir sama dengan antibodi HI dan bertahan hingga > 48 tahun. Uji ini juga rumit dan memerlukan waktu cukup lama sehingga tidak digunakan secara rutin. d. IgM ELISA (Mac ELISA) Mac ELISA merupakan uji serologi yang banyak sekali dipakai. Hal-hal yang perlu diperhatikan antara lain; Pada perjalanan penyakit hari 4-5 infeksi virus dengue, akan timbul IgM yang kemudian diikuti dengan IgG

Pada dasanya, hasil uji serologis dibaca dengan melihat kenaikan titer antibodi fase konvalesen tehadap titer antibodi fase akut (naik empat kali kellipatan atau lebih). Dikenal 5 uji serologis yang biasa dipakai untuk menentukan adanya infeksi virus dengue, yaitu a. Uji hemaglutinasi inhibisi (Haemagglutination Inhibition Test = HI test) Uji HI digunakan sebagai baku emas pemeriksaan serologis. Uji ini sensitif tetapi tidak spesifik, artinya tidak dapat menunjukkan penelitian tipe virus yang menginfeksi. Untuk Antibodi HI bertahan hingga > 48 tahun, maka uji ini baik untuk sero-epidemiologi. diagnosa pasien, kenaikan titer konvalesen empat kali lipat dari titer serum akut atau titer tinggi (>1280) baik pada serum akut atau konvalesen dianggap sebagai diduga keras positif infeksi dengue yang baru terjadi.

Dengan mendeteksi IgM pada serum pasien, secara cepat dapat ditentukan diagnosa yang tepat.

Jika pada hari ke-6 IgM masih negatif, maka dilaporkan sebagai negatif IgM dapat bertahan dalam darah hingga 2-3 bulan setelah infeksi. Untuk memperjelas dapa pula dilakukan uji terhadap IgG. Maka dari itu IgM tidak bolah digunakan sebagi satu-satunya uji diagnostik dalam pengelolaan kasus.

b.

Uji fiksasi komplemen (Complement Fixation Test = CF test) Uji ini jarang dipergunakan secara rutin karena prosedurnya agak rumit dan memerlukan tenaga berpengalaman. Antibodi komplemen fiksasi hanya bertahan sekitar 2-3 tahun saja. Antibodi pemfiksasi komplemen secara khas timbul belakangan dibandingkan antibodi IgM atau HI dan biasanya lebih spesifik. Maka dari itu tes ini dapat bermanfaat dalam

Sensitifitas uji MAC-ELISA hanya sedikit di bawah uji HI dengan kelebihan hanya8

memerlukan satu serum akut saja dengan spesifitas yang sama dengan uji HI. Derajat penyakit Derajat penyakit DBD diklasifikasikan dalam 4 derajat: Derajat I Derajat II Derajat III : demam disertai gejala tidak khas dan satu-satunya menifestasi perdarahan adalah uji torniquet positif. : seperti derajat I, disertai perdarahan spontan di kulit dan : didapatkan kegagalan sirkulasi, yaitu nadi cepat dan lemah, atau perdarahan lain tekanan nadi menurun ( 20 mmHg) atau hipotensi, sianosis di sekitar 3. Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction Tes ini adalah cara diagnostik baru seiring dengan berkembangnya ilmu biologi molekuler hasilnya sangat sensitif dan spesifik terhadap serotipe tertentu, hasil cepat didapat dan dapat diulang dengan mudah. Cara ini mendeteksi virus RNA dari spesimen yang berasal dari darah, jaringan sama tubuh dengan manusia isolasi dan virus, nyamuk. PCR Meskipun terlalu Diagnosa banding - Pada awal perjalanann penyakit, diagnosa banding mencakup infeksi bakteri, virus, protozoa, seperti demam tifoid, campak influenza, hepatitis, demam chikungunya, leptospirosis dan malaria. Hal yang membedakan DBD dengan penyakit lain adalah adanya trombositopenia yang jelas dan hemokonsentrasi. - DBD harus dibedakan dengan demam chikungunya (DC). Pada DC biasanya seluruh keluarga terkena dan penularannya mirip dengan influenza. Bila dibandingkan dengan DBD, DC memperlihatkan serangan demam mendadak dengan masa demam lebih pendek, suhu lebih tinggi, hampir selalu disertai Pemeriksaan Radiologis Pada foto thoraks sering tampak efusi pleura , yaitu adanya cairan dalam rongga pleura. Foto dapat dibuat dengan posisi anteroposterior, yang akan menunjukkan gambaran dense (putih) pada hemithoraks yang terkena, atau dengan posisi lateral dekubitus kanan, yang akan memperlihatkan gambaran bagian lateral thoraks putih berbatas garis lengung yang tegas. ruam makulopapular, injeksi konjungtiva dan lebih sering dijumpai nyeri sendi. Proporsi uji torniquet positif, petekie dan epitaksis hampir sama dengan DBD. Pada DC tidak ditemukan perdarahan gastrointestinal dan syok. - Perdarahan seperti petekie dan ekimosis ditemukan pada beberapa penyakit infeksi, misalnya sepsis, meningitis dan meningokokus. Pada sepsis, anak sejak semula terlihat sakit berat, demam naik turun, dan ditemukan tanda-tanda infeksi. Disamping itu jelas terdapat leukositosis disertai9

e.

IgG ELISA Saat ini juga telah beredar uji IgG ELISA yang sebanding dengan uji HI, hanya sedikit lebih spesifik. Beberapa merek dagang kit uji untuk infeksi dengue seperti IgM/IgG dengue blot, dengue rapid IgM/IgG, IgM ELISA, IgG ELISA tel;ah beredar di pasaran.

mulut, kulit dingin dan lembab, dan anak tampak gelisah. Derajat IV dengan DD. : syok berat, nadi tidak teraba, tekanan darah tidak terukur. Adanya trombositopenia dan hemokonsentrasi membedakan DBD derajat I/II

sensitivitasnya

tidak

dipengaruhi oleh penganganan spesimen yang kurang baik. Antibodi dalam darah juga tidak mempengaruhi hasil dari PCR. Namun WHO masih menganggap cara ini sebagai pendekatan penyelidikan ; untuk aplikasi yang lebih sempurna memerlukan penerapan yang lebih luas, persiapan optimal spesimen dan penentuan urutan oligonukleotida primer yang mampu mendeteksi genotipe dengue dalam sirkulasi. semua atau sebagian besar

dominasi sel PMN. Pemeriksaan LED dapat dipergunakan untuk membedakan infeksi virus dan bakteri. Pada meningitis meningokokus jelas terdapat gejala rangsangan meningeal dan kelainan pada pemeriksaan cairan serebrospinalis. - Trombositopenia purpura idiopatik (ITP) sulit dibedakan dengan DBD derajat II, oleh karena didapatkan demam disertai perdarahan di bawah kulit. Pada hari-hari pertama, diagnosa ITP sulit dibedakan dengan DBD, tetapi demam pada ITP lebih cepat menghilang, tidak dijumpai hemokonsentrasi, dan pada DBD jumlah trombosit lebih cepat kembali normal daripada ITP. - Perdarahan dapat juga terjadi pada leukemia atau anemia aplastik. Pada leukemia, demam tidak teratur, kelenjar limfe dapat teraba, dan anak sangat anemis. Pemeriksaan darah tepi dan sumsum tulang akan memperjelas diagnosa leukemia. Pada anemia aplastik anak sangat anemik, demam timbul karena infeksi sekunder. Pada pemeriksaan darah ditemukan pansitopenia (leukosit, hemoglobin, dan trombosit menurun). Pada pasien dengan perdarahan hebat, pemeriksaan foto thoraks dan/atau kadar protein dapat ditemukan efusi pleura dan hipoproteinemia sebagai tanda perembesan plasma. PENATALAKSANAAN DEMAM BERDARAH DENGUE Pada dasarnya, pengobatan Demam Berdarah Dengue (DBD) bersifat suportif, yaitu mengatasi kehilangan cairan plasma sebagai akibat peningkatan permeabilitas kapiler dan sebagai akibat perdarahan. Pasien DBD dapat dirawat di ruang perawatan biasa, tetapi pada kasus DBD dengan komplikasi diperlukan perawatan intensif. Agar dapat merawat pasien DBD dengan baik, diperlukan dokter dan perawat yang terampil, sarana laboratorium yang memadai, cairan kristaloid dan koloid, serta bank darah yang senantiasa siap bila diperlukan. Diagnosis dini dan rawat dini apabila terdapat tanda renjatan merupakan hal penting untuk mengurangi angka kematian. Bagan 1. Tatalaksana Kasus Tersangka DBD Keterangan Bagan 110

Tanda/gejala DBD pada awal perjalanan penyakit tidak spesifik, oleh karena itu masyarakat/orang tua diharapkan waspada jika melihat tanda/gejala yang mungkin merupakan gejala awal DBD seperti tercantum pada awal bagan 1. Bila terdapat tanda/gejala yang mungkin merupakan gejala awal DBD, tentukan :

< 1 tahun 1-3 tahun 3-6 tahun 6-12 tahun

60 mg/dosis 60-120 mg/dosis 120 mg/dosis 240 mg/dosis

Bagan 2. Tatalaksana DBD Derajat I atau Derajat II tanpa Peningkatan Hematokrit

1.

Adakah tanda kedaruratan yaitu tanda renjatan (gelisah, nafas cepat,

bibir biru, kaki dan tangan dingin, kulit lembab, oliguri, nadi lemah, tekanan nadi menyempit 20 mmHg), muntah terus menerus, kejang, kesadaran menurun, muntah darah, berak hitam, maka pasien perlu dirawat.

2.

Bila tidak dijumpai tanda kedaruratan, periksa uji torniquet dan

hitung trombosit :

a. b.

Uji torniquet (+), trombosit 100.000/ul : pasien dirawat

untuk observasi. Uji torniquet (+) atau (-), trombosit 100.000/ul atau

normal : pasien boleh pulang, kontrol setiap hari sampai suhu turun. Nilai gejala klinis, lakukan pemeriksaan Hb, Ht, trombosit setiap kali masih demam. Pasien dianjurkan banyak minum dan diberikan obat antipiretik bila perlu. Bila keadaan klinis memburuk, segera ke RS. 3. Jika dalam 2 hari, demam tidak turun atau timbul tanda/gejala lanjut (perdarahan, muntah, gelisah, lemah), dianjurkan untuk segera dibawa berobat. Bila pasien hiperpireksia (>38,50C) atau mempunyai kecenderungan kejang demam, dapat diberikan obat antipiretik (Parasetamol) tiap 6 jam dengan regimen dosis : Umur Dosis11

Pasien dengan DBD derajat I (demam 2-7 hari, uji torniquet [+]) atau DBD derajat II (disertai perdarahan spontan tanpa peningkatan hematokrit) dapat dikelola seperti tertera pada bagan 2. Bila pasien masih dapat minum, berikan minum banyak 1-2 liter/hari atau 1 sendok makan setiap 5 menit. Jenis minuman yang dapat diberikan : air putih, teh manis, sirup, jus buah, susu, atau oralit. Bila suhu >38,50C, dapat diberikan obat antipiretik, sementara bila ada riwayat kejang, dapat diberikan obat anti konvulsif. Bila pasien tidak dapat minum, muntah terus menerus, Ht cenderung meningkat, sebaiknya diberikan infus NaCl 0,9% : Dekstrosa 5% (1:3), dipasang dengan tetesan rumatan sesuai berat badan, dengan kebutuhan : Inisial : 10 ml/kgBB untuk setiap kehilangan cairan 1 % dari BB normal Rumatan (Holliday Segar) Berat badan (kg) < 10 11-20 > 20 Volume rumatan (ml) untuk 24 jam 100 per kg BB 1000 + 50 x kg BB 1500 + 20 x kgBB

Pada tindak lanjut, perhatikan tanda syok, lakukan perabaan hati untuk mengetahui pembesarannya. Pembesaran hati yang disertai nyeri tekan berhubungan dengan perdarahan saluran cerna. Ukur diuresis tiap 24 jam, awasi perdarahan yang terjadi, dan periksa kadar Hb, Ht, dan trombosit tiap 6-12 jam. Bila pada tindak lanjut telah terjadi perbaikan klinis dan laboratoris, anak dapat dipulangkan; tetapi bila kadar Ht cenderung naik dan trombosit menurun, maka infus cairan ditukar dengan ringer laktat dan tetesan Keterangan Bagan 2 disesuaikan seperti pada bagan 3. Jenis cairan yang direkomendasikan WHO :12

Kristaloid Larutan ringer laktat (RL) atau dekstrosa 5 % dalam larutan Larutan ringer asetat (RA) atau dekstrosa 5 % dalam larutan Larutan NaCl 0,9% (garam fisiologis = GF) atau dekstrosa 5 % Bagan 3. Tatalaksana DBD Derajat II dengan Peningkatan Hematokrit 20% ringer laktat (D5/RL) ringer laktat (D5/RA) dalam larutan garam fisiologis (D5/GF)

Koloid Dekstran 40 Plasma

Kriteria memulangkan pasien : Tidak demam selama 24 jam tanpa pemakaian obat antipiretik. Nafsu makan membaik. Secara klinis tampak perbaikan. Hematokrit stabil. 3 hari setelah renjatan teratasi. Jumlah trombosit > 50.000/ul. Tidak dijumpai distres pernafasan (disebabkan oleh efusi

-

pleura/asidosis).

13

Keterangan Bagan 3 Pasien digolongkan sebagai DBD derajat II apabila dijumpai demam tinggi, terus menerus selama 7 hari tanpa sebab yang jelas, disertai tanda perdarahan spontan (tersering perdarahan pada kulit dan mukosa, yaitu petechiae dan mimisan), disertai penurunan jumlah trombosit 100.000/ul, dan peningkatan kadar hematokrit. Pada saat pasien datang, berikan cairan kristaloid ringer laktat/ringer asetat/NaCl 0,9% atau dekstrosa 5 % dalam larutan ringer laktat/NaCl 0,9% sebanyak 6-7 ml/kgBB/jam. Monitor tanda vital dan kadar hematokrit serta trombosit tiap 6 jam. Bagan 4. Tatalaksana Kasus SSD (Sindrom Syok Dengue) atau DBD Derajat III dan IV

1.

Bila selama observasi keadaan umum membaik (anak tampak

tenang, tekanan nadi kuat, tekanan darah stabil, diuresis cukup, kadar Ht cenderung turun minimal dalam 2 kali pemeriksaan berturut-turut), maka tetesan dikurangi menjadi 5 ml/kgBB/jam selanjutnya menjadi

3ml/kgBB/jam hingga akhirnya cairan dihentikan pada 24-48 jam bila tanda vital/Ht tetap stabil dan diuresis cukup.

2.

Sepertiga kasus dapat jatuh ke dalam renjatan, maka jika keadaan

klinis pasien tidak ada perbaikan (anak tampak gelisah, nafas cepat, frekuensi nadi meningkat, diuresis kurang, peningkatan Ht), maka tetesan dinaikkan menjadi 10 ml/kgBB/jam dinaikkan menjadi 15 ml/kgBB bila belum terjadi perbaikan klinis setelah 12 jam evaluasi 12 jam kemudian. Apabila distres pernafasan menjadi lebih berat, Ht naik, tekanan nadi 20 mmHg, maka berikan cairan koloid 20-30 ml/kgBB/jam. Tetapi jika Ht turun, berikan transfusi darah segar 10 ml/kgBB/jam.

14

Sindrom syok dengue (SSD) ialah DBD dengan gejala gelisah, nafas cepat, nadi teraba kecil, lembut, atau tak teraba, tekanan nadi menyempit ( 20 mmHg), sianosis perioral, akral dingin, dan tidak ada produksi urin.

1.

Segera beri infus kristaloid (ringer laktat, ringer asetat, NaCl 0,9%) 20

mg/kgBB secepatnya (diberikan secara bolus dalam waktu 30 menit) dan oksigen 2 L/menit. Untuk SSD berat (DBD derajat IV, nadi tidak teraba, tensi tidak terukur, diberikan ringer laktat 20 ml/kgBB dan koloid). Observasi tensi dan nadi tiap 15 menit, Ht dan trombosit tiap 4-6 jam. Periksa elektrolit dan gula darah.

2.

Bila renjatan belum teratasi dalam waktu 30 menit, lanjutkan tetesan

ringer laktat 20 ml/kgBB, ditambah plasma (fresh frozen plasma) atau koloid (dekstran 40) sebanyak 10-20 ml/kgBB, maksimal 30 ml/kgBB (koloid diberikan pada k\jalur infus yang sama dengan kristaloid diberikan secepatnya). Observasi keadaan umum, tekanan darah, keadaan nadi tiap 15 menit, dan periksa hematokrit tiap 4-6 jam. Lakukan koreksi asidosis, elektrolit, dan gula darah.

(a)

Bila

renjatan

teratasi

disertai

penurunan

kadar

Hb/Ht,

tekanan nadi > 20 mmHg, nadi kuat, maka tetesan cairan dikurangi menjadi 10 ml/kgBB/jam dipertahankan sampai 24 jam atau samapi klinis stabil dan Ht menurun < 40% diturunkan menjadi 7 ml/kgBB 5 ml/kgBB 3 ml/kgBB. Dianjurkan pemberian cairan tidak melebihi 48 jam setelah renjatan teratasi. Observasi klinis, tekanan darah, nadi, jumlah urin dilakukan tiap jam (usahakan urin 1 ml/kgBB/jam, BJ urin < 1,020) dan pemeriksaan Ht dan trombosit tiap 4-6 jam sampai keadaan umum baik.

(b)

Apabila

renjatan

belum

teratasi,

sedangkan

kadar

Ht

menurun tetapi masih > 40 vol%, berikan darah dalam volume kecil 10 ml/kgBB. Apabila tampak perdarahan masif, berikan darah segar Keterangan Bagan 4 20 ml/kgBB dan lanjutkan cairan kristaloid 10 ml/kgBB/jam.15

Pemasangan diperlukan.

CVP

(dipertahankan

5-8

cmH2O

kadang-kadang

2.

Mengubur/menyingkirkan Pemberantasan vektor

barang-barang

bekas

yang

dapat

menampung air hujan, seperti kaleng bekas, plastik dll.

Kriteria pemulangan pasien Kriteria berikut harus dipenuhi sebelum pasien yang pulih dari DHF/DSS dipulangkan: Tidak ada demam selama sedikitnya 24 jam tanpa penggunaan terapi antipiretik Kembalinya nafsu makan Perbaikan klinis dapat terlihat Pengeluaran urin baik Hematokrit stabil Melewati sedikitnya 2 hari setelah pemulihan dari syok Tidak ada distress pernafasan dari efusi pleura atau asites Jumlah trombosit lebih dari 50.000/mm3

Penyemprotan (fogging) difokuskan pada lokasi ditemukannya kasus Penyuluhan gerakan masyarakat Abatisasi selektif (sweeping jentik) di seluruh wilayah/kota Kerja bakti melakukan 3M

-

KOMPLIKASI DEMAM BERDARAH DENGUE Perdarahan Secara klinis dapat dijumpai gejala perdarahan yang disebabkan karena trombositopenia berat, masa perdarahan dan protrombin yang memanjang, penurunan kadar faktor pembekuan II, V, VII, VIII, IX, X, hipofibrinogenemia, dan peningkatan FDP (Fibrin Degradation Product) Syok Syok terjadi karena volume plasma menurun yang disebabkan karena adanya kebocoran plasma. Kebocoran plasma terjadi akibat peningkatan permeabilitas vaskular yang diperantarai oleh aktivasi sistem kinin dan komplemen. Patofisiologi syok pada pada gambar perdarahan di bawah ini : dan

Upaya Penanggulangan penyakit DBD Vaksin Karena belum tersedianya obat maupun vaksin pencegah DBD hingga saat ini, maka upaya pemberantasan penyakit DBD dititik beratkan pada pemberantasan nyamuk vektornya di samping kewaspadaan dini terhadap kasus DBD. Strategi program DBD meliputi; 1. Kewaspadaan dini penyakit DBD, guna mencegah dan membatasi terjadinya KLB/wabah penyakit dengan kegiatan 3M, yaitu Menguras tempat-tempat penampungan air secara teratur sekurangkurangnya seminggu sekali atau menaburkan bubuk abate ke dalamnya. Menutup rapat-rapat tempat penampungan air, dan

DBD dapat dilihat

16

Gambar 1. Patofisiologi infeksi dengue Gambar 3. Patofisiologi perdarahan pada DBD

Gambar Aktivasi sistem kompleks antibodi

2. berbagai oleh virus-

17

Gambar 4. Aktivasi sistem koagulasi

Gambar 7. Aktivasi sistem komplemen Gambar Aktivasi sistem fibrinolisis 5. KID (Koagulasi Intravaskular Diseminata) Terjadinya KID pada penderita DBD masih merupakan tanda tanya. Ada peneliti yang menyatakan DBD dengan syok dan asidosis berkepanjangan dapat mencetuskan KID. Patofisiologi KID pada DBD dapat diuraikan sebagai berikut: apabila sistem koagulasi diaktifkan oleh berbagai hal, misalnya tromboplastin yang dikeluarkan akibat kerusakan jaringan, maka trombin beredar dalam sirkulasi darah. Trombin akan memecah fibrinogen sehingga terbentuk fibrinopeptida A dan B serta fibrin monomer. Fibrin monomer mengalami polimerisasi membentuk fibrin yang beredar dalam sirkulasi yang akan membentuk trombus dalam mikrovaskular dan Gambar sistem 6. Aktivasi kinin makrovaskular. Trombus ini mengganggu aliran darah menyebabkan iskemi perifer dan berakhir dengan kerusakan organ. Karena fibrin dideposit di dalam mikrosirkulasi, trombosit terperangkap sehingga terjadi trombositopenia. Faktor koagulasi II, V, VII, fibrinogen dan trombosit dikonsumsi terus seiring dengan kejadian proses pembekuan di dalam pembuluh darah. Selain itu plasmin juga beredar dalam sirkulasi dan memecah ujung terminal karboksil fibrinogen menjadi FDP membentuk fragmen yang dikenal dengan X, Y, D, dan E.

18

merupakan parameter yang penting dan mudah dikerjakan untuk mengetahui apakah syok telah teratasi. Edema paru Edema paru adalah komplikasi yang mungkin terjadi sebagai akibat dari pemberian cairan yang berlebihan. Pemberian cairan pada hari sakit ke-3 sampai 5 sesuai panduan yang diberikan biasanya tidak akan menyebabkan edema paru. Tetapi pada saat terjadi reabsorbsi plasma dari ruang ekstravaskuler, apabila cairan diberikan berlebih (kesalahan terjadi bila hanya melihat penurunan hemoglobin dan hematokrit tanpa memperhatikan hari sakit), pasien akan mengalami distress pernapasan, disertai edema pada kelopak mata, dan ditunjang dengan gambaran edema paru pada foto rontgen dada. Gambar Mekanisme pencetus KID 4. Komplikasi yang tidak umum terjadi Ensefalopati dengue Pada umumnya ensefalopati terjadi sebagai komplikasi syok yang berkepanjangan dengan perdarahan, tetapi dapat juga terjadi pada DBD yang tidak disertai syok. Gangguan metabolik seperti hipoksemia, hiponatremia, atau perdarahan dapat menjadi penyebab terjadinya ensefalopati. Melihat ensefalopati DBD bersifat sementara, maka kemungkinan dapat juga disebabkan oleh trombosis pembuluh darah otak sementara sebagai akibat dari KID. Dikatakan pula bahwa keadaan ensefalopati berhubungan dengan kegagalan hati akut. Pada ensefalopati dengue, kesadaran pasien menurun menjadi apati atau somnolen, dapat disertai atau tanpa kejang. Kelainan ginjal Gagal ginjal akut pada umumnya terjadi pada fase terminal, sebagai akibat dari syok yang tidak teratasi dengan baik. Diuresis19

8.

a.

b.