Refer At

Referat | Kolestasis 1

Referat REFERAT

SMF/Bagian Ilmu Kesehatan Anak

RSUD Prof. Dr. W. Z. Johannes Kupang

Fakultas Kedokteran

Universitas Nusa Cendana

KOLESTASIS

Disusun Oleh

Tieta Angelin Putri Kerihi, S. Ked

(1108012015)

Pembimbing :

dr. Frans Taolin, Sp.A

dr. Hendrik Tokan, Sp.A

DIBAWAKAN DALAM RANGKA KEPANITERAAN KLINIK

SMF/BAGIAN ILMU KESEHATAN ANAK

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS NUSA CENDANA

RSUD PROF. DR. W. Z. JOHANNES

KUPANG

2015


PENDAHULUAN

Kolestasis merupakan akumulasi bahan-bahan dalam serum yang secara

normal diekskresikan ke dalam empedu seperti bilirubin, kolesterol, asam empedu

dan elemen renik. (1) Dengan demikian dapat diartikan bahwa telah terganggunya

aliran empedu bahkan sampai berhentinya aliran empedu tersebut. Secara klinis

dapat diketahui dengan adanya ikterus, tinja berwarna pucat atau akolik dan urin

yang berwarna kuning tua seperti teh. Apabila proses berjalan lama dapat muncul

berbagai manifestasi klinis lainnya misalnya pruritus, gagal tumbuh dan lainnya

akibat dari penumpukan zat-zat yang seharusnya diangkut oleh empedu untuk

dibuang melalui usus.(2,3)

Kolestasis pada bayi terjadi pada 1:25000 kelahiran hidup. Insiden

hepatitis neonatal 1:5000 kelahiran hidup, atresia bilier 1:10000-1:13000,

defisiensi -1 antitripsin 1:20000. Rasio atresia bilier pada anak perempuan dan

anak laki-laki adalah 2:1, sedangkan pada hepatitis neonatal, rasionya terbalik.(4)

Penyebab kolestasis neonatal sangat beragam. Diantaranya adalah

kolestasis ekstrahepatik, infeksi, metabolik, penyakit genetik, toksik, autoimun

dan lain-lain. Untuk membedakan kolestasis intrahepatik dan ekstrahepatik

diperlukan pendekatan diagnostik yang tepat, dapat dimulai dari anamnesis

dengan menyingkirkan riwayat kolestasis dalam keluarga ataupun penyakit-

penyakit infeksi ibu selama masa kehamilan, riwayat kelahiran bayi serta

pemeriksaan fisik yang mencakup berat badan, tinggi badan dan lingkar kepala,

selain pemeriksaan abdomen yang mencakup lingkar perut, keadaan hati, limpa

dan adanya massa atau asites. Pada pasien dengan kelainan metabolik dan

hepatitis neonatal umumnya badannya terlihat kecil dan seringkali gagal tumbuh

sedangkan pasien atresia bilier umumnya badannya berukuran seperti anak

normal.(5,6)

Pada kolestasis intrahepatik, keadaan umum pasien biasanya tampak

sakit berat dan mungkin disertai dengan kelainan non hepatik lain seperti katarak,

kalsifikasi intrakranial, wajah dismorfik, hipotoni atau gejala perinatal lainnya,


sedangkan pada pasien kolestasis ekstrahepatik biasanya keadaan umumnya

baik.(6)

Kolestasis intrahepatik dan ekstrahepatik dapat dibedakan dengan

memperhatikan empat kriteria klinis yang penting yaitu berat badan lahir, umur

penderita saat tinja mulai akolik, warna tinja dan keadaan hepar serta gambaran

histopatologi hepar. Menurut penelitian didapatkan bahwa 35% bayi dengan

kolestasis intrahepatik (hepatoseluler) lahir dengan berat badan < 2500 gram,

sedangkan bayi dengan kolestasis ekstrahepatik hanya 11% yang lahir prematur.

Hepatomegali pada kolestasis ekstrahepatik (khususnya atresia bilier) biasanya

berkonsistensi keras dan padat.(6)


TINJAUAN PUSTAKA

Definisi

Kolestasis adalah penghentian atau supresi aliran empedu. Kolestasis

dapat juga diistilahkan sebagai semua kondisi yang menyebabkan terganggunya

sekresi dan ekskresi empedu ke duodenum sehingga menyebabkan tertahannya

bahan-bahan atau substansi yang seharusnya dikeluarkan bersama empedu

tersebut di hepatosit. Secara klinis kolestasis ditandai dengan adanya ikterus, tinja

berwarna pucat atau akolik (sterkobilin feses negatif) dan urin berwarna kuning

tua seperti teh (bilirubin urin positif). Parameter yang digunakan adalah kadar

bilirubin direk serum > 2 mg/dl atau > 20% dari bilirubin total. Kolestasis dibagi

menjadi dua yaitu kolestasis ekstrahepatik dan intrahepatik. Kolestasis

ekstrahepatik adalah kolestasis yang terjadi di luar hati dan disebabkan oleh

penyumbatan saluran empedu; kolestasis ekstrahepatik dapat disebabkan oleh

tumor, striktur, batu empedu atau kerusakan di dalam saluran empedu,

pankreatitis atau sebab lainnya. Sedangkan kolestasis intrahepatik adalah

kolestasis yang disebabkan oleh keadaan tertentu di dalam hati seperti infeksi,

sepsis, sirosis, abses, tumor atau komplikasi akibat obat.(7,1,2,3)

Epidemiologi

Angka kejadian kolestasis yang dilaporkan dari berbagai sumber berkisar

antara 1 dalam 2500-9000 kelahiran hidup. Perkiraan insiden tersebut cukup

tinggi di Indonesia. Dengan jumlah penduduk sekitar 240 juta dan laju

pertambahan penduduk 1,49% per tahun, diperkirakan terdapat sekitar 1600-5800

kasus baru pada sekitar 4 juta kelahiran hidup di Indonesia per tahun. Angka

kejadian kolestasis pada bayi atau sindrom hepatitis neonatal dapat mencapai

1:25000 kelahiran hidup. Mieli-Vergani dkk, (dikutip dari Such) melaporkan,

kolestasis intrahepatik pada bayi sebanyak 675 (62%) dari 1086 bayi dengan

kolestasis yang dirujuk ke RS Kings College selama 20 tahun (1970-1990).

Hepatitis neonatal idiopatik merupakan penyebab tersering (49%) dengan

perkiraan angka kejadian sebanyak 1:5000 kelahiran hidup. Penyebab kedua

terbanyak adalah defisiensi -1-antitripsin (28%) yang memang banyak


dilaporkan pada ras kulit putih, dengan angka kejadian diperkirakan sebanyak

1:20000 kelahiran hidup. Asia dilaporkan oleh Chang, tidak ada satupun defisiensi

-1 antitripsin diantara 300 kolestasis pada bayi. Insiden atresia bilier 1:10000-

1:13000. Rasio atresia bilier pada anak perempuan dan anak laki-laki adalah 2:1,

sedangkan pada hepatitis neonatal, rasionya terbalik.(8,3,4)

Subdivisi Hepatologi Anak FKUI/RSCM, dalam kurun waktu 2 tahun

(2002-2003) telah dirawat sebanyak 119 (73,5%) kasus kolestasis intrahepatik

dari 162 kasus kolestasis pada bayi.(8,3,4)

Etiologi

Fokus utama adalah membedakan kolestasis intrahepatik (terutama

penyebab yang bisa dilakukan tindakan terapi) dan ekstrahepatik (terutama atresia

biliaris). Berbagai keadaan diantaranya infeksi, kelainan genetik, metabolik,

endokrin, imunologi dapat menyebabkan kolestasis intrahepatik untuk bayi dan

anak. Biasanya dalam klinik, sulit untuk membedakan bermacam-macam etiologi

kolestasis intrahepatik pada bayi atau sindrom hepatitis neonatal sehingga

akhirnya lebih dari setengahnya akan dilabel sebagai idiopatik. Penderita

kolestasis yang diklasifikasikan sebagai idiopatik ini makin berkurang dengan

kemajuan teknik pencitraan, bidang virologi serta pemeriksaan biokimia yang

canggih. Untuk infeksi di Asia tampaknya CMV dan infeksi traktus urinarius

merupakan penyebab yang paling sering.(3)

Kolestasis diklasifikasikan menjadi dua yaitu kolestasis intrahepatik dan

kolestasis ekstrahepatik. Penyebab tersering kolestasis ekstrahepatik adalah atresia

bilier. Atresia bilier merupakan inflamasi obliterasi pada sistem bilier

ekstrahepatik. Pengertian lain merupakan kelainan kolestasis pada neonatal yang

ditandai dengan fibrosis lengkap dan obliterasi seluruh atau sebagian lumen dari

duktus bilier ekstrahepatik dalam 3 bulan pertama kehidupan. Istilah atresia bilier

kurang tepat digunakan karena anatomi saluran empedu yang abnormal pada

pasien yang terkena sangat bervariasi. Terminologi yang lebih tepat untuk

mencerminkan patofisiologi yaitu cholangiopati obliteratif progresif.(3)

Penyebab atresia bilier sampai saat ini belum diketahui. Diduga adanya

infeksi intrauterin dengan reo virus type 3 dan infeksi sitomegalo dan rubela. Pada


anamnesis biasa didapatkan penderita ikterus dengan tinja yang berwarna dempul

dan urin yang berwarna gelap seperti air teh dan pada pemeriksaan fisik

ditemukan hati akan membesar dan akan teraba tumpul dan keras. Biasanya bayi

dengan atresia bilier lahir cukup bulan, keadaan normal saat lahir dan berkembang

dengan baik di awal perjalanan penyakit. Pada kasus atresia bilier harus dilakukan

USG abdomen sebagai gold standar dalam mendiagnosa.(3)

Beberapa etiologi lain kolestasis adalah : (3)

1. Infeksi

Infeksi kongenital Toksoplasmosis, rubella, sitomegalovirus, herpes

simpleks (TORCH) memberikan beberapa gambaran klinik yang serupa,

yaitu kuning, hepatosplenomegali, pneumonitis, petekie atau purpura dan

kecenderungan untuk prematur atau pertumbuhan intrauterin yang terhambat.

Toksoplasmosis kongenital jarang terjadi. Gambaran klinik lainnya

adalah kelainan yang nyata dari sistem saraf pusat berupa hidrosefalus,

mikrosefalus, kalsifikasi intrakranial, kejang, nistagmus dan tanda tekanan

intrakranial yang meningkat serta kelainan mata berupa korioretinitis.

Gambaran biopsi hati menunjukkan hepatitis nonspesifik atau fibrosis portal

dengan proliferasi duktulus biliaris. Terapi spiramisin dapat mencegah

progresivitas kelainan hati dan susunan saraf pusat. Prognosis tergantung dari

luasnya kelainan mata dan neurologis yang terjadi.

Infeksi kongenital rubella saat ini jarang terjadi karena ada imunisasi

untuk penyakit ini. Gejala klinik lainnya adalah anemia, trombositopenia,

kelainan jantung (PDA atau stenosis arteri pulmonal), katarak, korioretinitis,

retardasi mental dan tuli neurosensorik. Gambaran histologis hati

menunjukkan hepatitis giant cells yang tipikal. Penyakit ini mungkin self

limited atau berlanjut menjadi sirosis.

Sitomegalovirus adalah penyebab infeksi kongenital yang paling banyak

dan terjadi pada 1%-2% neonatus, tetapi sebagian besar asimptomatik, yang

bergejala, selain gejala yang dicantumkan di atas mungkin pula ada asites

tetapi jarang menimbulkan gagal hati akut. Gejala lainnya adalah gejala

susunan saraf sentral berupa mikrosefali, kalsifikasi intrakranial dan


korioretinitis. Tuli neurosensorik yang progresif serta cerebral palsy mungkin

baru terlihat kemudian. Diagnosis pasti memerlukan pemeriksaan kultur virus

dalam waktu 4 minggu pertama. Pemeriksaan serologis dan klinis dapat

menunjang adanya infeksi sitomegalovirus tetapi tidak dapat membedakan

antara infeksi kongenital dan infeksi post natal dini. Pada sebagian besar anak

yang terinfeksi sitomegalovirus, gejalanya ringan dan sembuh sempurna

tetapi pernah dilaporkan terjadinya fibrosis, sirosis dan hipertensi portal

nonsirotik. Problem menetap biasanya adalah kelainan perkembangan

neurologis yang mungkin atau sudah terjadi.

Pada neonatus, infeksi virus herpes simpleks (tipe 1 atau 2 terutama tipe

2) dapat menimbulkan kelainan multisistem yang sangat berat termasuk

gejala ensefalitis, hepatitis berat atau gagal hati fulminan. Pada biopsi hati

dapat dilihat area nekrosis dengan inklusi virus dalam sel hepatosit yang

masih utuh. Pada kerokan lesi vesikel ditemukan virus herpes simpleks tetapi

pada neonatus mungkin tidak ditemukan lesi herpes yang khas pada kulit,

mulut, maupun mata.

Sifilis kongenital saat ini jarang terjadi di negara maju. Gejala yang

timbul juga mengenai multisistem termasuk retardasi perkembangan

intrauterin dan selanjutnya gagal tumbuh, anemia berat dan trombositopenia,

sindrom nefrotik, periostitis, nasal discharge, rash pada kulit, limfadenopati

difus dan hepatomegali. Kuning mungkin sudah terlihat dalam 24 jam

pertama. Pada beberapa bayi mungkin sama sekali tidak kuning tetapi ada

rash yang khas pada telapak tangan dan kaki atau hanya ada demam dengan

hepatomegali yang menyolok. Gejala susunan saraf pusat terjadi sampai 30%

kasus. Pemeriksaan histologis hati memperlihatkan treponema pada jaringan

hati. Diagnosis ditegakkan dengan pemeriksaan serologis termasuk tes VDRL

dan antibodi antitreponema. Pemeriksaan radiologis tulang panjang mungkin

memperlihatkan kelainan radiologis yang khas dalam 24 jam pertama dan

menolong membuat diagnosis secepatnya.(3)

Varisela mungkin terjadi pada neonatus bila ibu terinfeksi dalam 2

minggu sebelum melahirkan. Gejalanya cenderung lebih berat pada bayi


prematur dan ringan pada bayi cukup bulan yang berumur lebih dari 10 hari.

Manifestasi yang timbul dini serta infeksi yang terjadi selama masa

kehamilan dapat berakibat fatal. Gejala klinisnya dapat berupa kuning,

kelainan kulit yang luas dan keterlibatan multisistem terutama pneumonia

dan kelainan parenkim hati pada kasus yang fatal.(3)

Sepsis virus enterik (Echovirus, Coxsackie virus, Adenovirus) dapat

mengakibatkan infeksi virus sistemik pada neonatus dengan gambaran klinis

yang mencolok berupa hepatitis berat dengan gagal hati akut. Transmisi

vertikal yang terjadi sesaat sebelum lahir, mengakibatkan gejala yang lebih

berat pada bayi. Sebagian besar sepsis virus enterik terjadi pada umur 1-5

minggu. Bayi menjadi letargi dan kuning disertai kadar aminotransferase

yang sangat tinggi, koagulopati hebat dan biasanya juga disertai meningitis.

Selain Echovirus dan virus Coxsackie A atau B, Adenovirus juga dapat

menimbulkan gejala klinik yang serupa, hanya miokarditis dan gagal jantung

lebih condong akibat infeksi virus Coxsackie.(3)

Gejala kuning dan meningkatnya kadar bilirubin direk darah mungkin

terjadi pula pada infeksi lokal di luar hepar misalnya infeksi traktus urinarius

atau sepsis (streptokokus, stafilokokus atau kuman gram negatif).

ISK dapat menyebabkan kolestasis intrahepatik. Infeksi maupun non-

infeksi yang menyebakan aktivasi sitokin proinflamasi dapat menyebabkan

peradangan atau inflamasi yang dapat menyebabkan kolestasis hepatoseluler.

Inflamasi yang menyebabkan kolestasis tidak tergantung pada penyebabnya,

dimediasi oleh efek endotoksin misalnya lipopolisakarida (LPS) pada

membran luar bakteri gram negatif. LPS inilah yang meransang sitokin

proinflamasi seperti TNF- dan berbagai interleukin. Sitokin proinflamasi

adalah inhibitor yang poten untuk ekspresi gen transpoter hepatobilier yang

menyebabkan gangguan fungsi transpor empedu dan menyebabkan

hiperbilirubinemia atau kolestasis.(13)

Tuberkulosis kongenital jarang terjadi, tetapi pada beberapa tahun

terakhir akibat meningkatnya prevalensi tuberkulosis pada ibu usia subur,

maka tuberkulosis pada bayi menjadi lebih sering terjadi. Neonatus mungkin


terinfeksi melalui cairan amnion atau sekret serviks yang terinfeksi pada saat

lahir. Diagnosis tuberkulosis pada neonatus dibuat bila ada salah satu gejala

berikut : lesi pada minggu pertama kehidupan, kompleks hepatik primer atau

granuloma kaseosa di hati, infeksi tuberkulosis pada plasenta atau genitalia

ibu dan tidak ada infeksi post natal. Hepatomegali sering ditemukan, tetapi

kuning jarang terjadi dan bila ada merupakan tanda beratnya penyakit. Gejala

lainnya yang sering adalah distress pernapasan, kesukaran minum dan

demam. Mortalitas mencapai 30%.(3)

2. Hepatitis neonatal idiopatik

Etiologi kolestasis pada bayi yang terjadi dalam 3 bulan pertama tidak

dapat ditemukan pada 25% kasus dan kelompok bayi ini disebut hepatitis

neonatal idiopatik yang cenderung merupakan bayi prematur atau kecil untuk

masa kehamilan yang mungkin merefleksikan kelainan genetik atau infeksi

intrauterin. Pada 5%-15% kasus, lebih dari 1 anak dalam keluarga menderita

penyakit yang sama. Pada biopsi hati dapat ditemukan giant cell

transformation luas dengan inflamasi, tetapi duktus bilier biasanya normal.(3)

3. Sindrom Alagille (bile duct paucity syndrome)

Sindrom Alagille (syndromic duct paucity, sindrom Watson-Miller,

displasia arteriohepatik) adalah suatu kelainan genetik dengan transmisi

dominan autosom, tetapi dengan manifestasi klinis yang sangat bervariasi.

Sindrom ini dihubungkan dengan mutasi yang terjadi pada gen Jagged-1

(JAG 1) pada kromosom 20p. Mutasi ditemukan pada 70% kasus dan

diturunkan pada 30%-50% kasus. Gambaran klinis utamanya adalah : (3)

a. Kolestasis yang sangat hebat hingga mengakibatkan tinja berwarna

dempul dan disertai pruritus.

b. Raut muka khas berupa kening yang lebar, mata dalam, hipertelorism

ringan dan dagu yang lancip. Raut muka ini mungkin belum terlihat pada

bulan pertama.

c. Kelainan tulang berupa bentuk tulang belakang yang seperti butterfly

akibat kegagalan fusi bagian anterior vertebra. Mungkin pula terlihat


jarak interpendikular pada daerah lumbal yang berkurang, ada spina

bifida okultas, falangs distal melengkung dan ulna yang pendek.

d. Kelainan mata yang terjadi dapat sangat beragam. Yang paling sering

dan memerlukan pemeriksaan dengan slit-light adalah embriotokson

posterior dan Schwalbes line yang abnormal.

e. Kelainan jantung dapat berupa stenosis arteri pulmonal, tetralogi fallot,

stenosis katup pulmonal, stenosis aorta dan ASD. Beratnya kelainan

jantung bervariasi.

f. Gagal tumbuh yang dihubungkan dengan retardasi intrauterin.

g. Malnutrisi berat ditemukan pada 50% penderita yang mungkin

merupakan bagian dari sindrom Alagille atau sekunder terjadi akibat

malabsorbsi atau refluks gastroesofageal.

4. Progressive familial intrahepatic cholestasis

Penyakit Byler (PFIC-1 : progressive familial intrahepatic cholestasis

type 1) terjadi peningkatan kadar bilirubin direk yang beragam pada 3-6

bulan pertama disertai hepatomegali, retardasi pertumbuhan, diare persisten,

pankreatitis dan tanda defisiensi berat vitamin yang larut dalam lemak

termasuk ricketsia. Pruritus merupakan salah satu problem yang mencolok

dan refrakter terhadap sebagian besar pengobatan. Pada pemeriksaan

laboratorium didapatkan nilai GGT dan kolesterol normal tetapi konsentrasi

total asam empedu serum meningkat. Biopsi hati memperlihatkan inflamasi

ringan dengan bile plug di kanalikulus biliaris dengan pemeriksaan rutin serta

gambaran granular yang khas dengan mikroskop elektron. Mungkin pula

ditemukan small duct paucity. Pada penyakit Byler ini terdapat mutasi di

kromosom 18q21-22.(3)

Pada PFIC-2 ini, mutasi terjadi pada kromosom 2q24. Gejalanya sama

dengan PFIC-1 hanya tidak ada diare serta pankreatitis.(3)

PFIC-3 adalah jenis lain dari PFIC yang mempunyai kadar GGT yang

meningkat. Kuning kurang mencolok dibandingkan pruritus dan sistem

biliaris dalam batas normal pada pemeriksaan pencitraan. Pada semua tipe


PFIC, diversi biliaris dapat menghilangkan pruritus bila dikerjakan sebelum

terjadi fibrosis hati yang bermakna.(3)

5. Injuri (jejas) toksik

Penyebab injuri toksik yang paling sering menimbulkan kolestasis pada bayi

adalah nutrisi parenteral total. Kolestasis progresif yang terjadi pada bayi

yang mendapat nutrisi parenteral total timbul terutama pada bayi dalam

keadaan kritis dan lebih sering pada bayi prematur karena mekanisme

pembentukan empedunya masih belum berkembang. Tergantung dari umur

kehamilan, profil asam empedu fetal mungkin menetap yaitu lebih banyaknya

asam empedu litokolat yang dibentuk daripada bayi yang lebih besar. Asam

litokolat bersifat toksik. Keadaan puasa akan mengganggu sirkulasi

enterohepatik, mengurangi sekresi hormon-hormon intestinal yang diperlukan

untuk fungsi normal hepatobiliaris dan mempermudah berkembangnya

bakteri tumbuh lampau di usus halus yang berpotensi membentuk endotoksin

atau mengubah asam empedu menjadi lebih toksik. Mungkin pula terjadi

translokasi bakteri. Semua mekanisme ini dipersulit lagi oleh faktor sistemik

seperti hipoksia atau hipoperfusi, infeksi lokal atau sistemik dan obat-obat

yang digunakan. Defisiensi nutrisi spesifik mungkin pula berpengaruh,

misalnya : tidak adanya taurin asam lemak esensial, karnitin dan antioksidan

seperti vitamin E, selenium dan glutation. Kolestasis yang terjadi mungkin

sangat hebat sehingga menyerupai obstruksi traktus biliaris ekstrahepatik

dengan tinja berwarna dempul dan GGT serta aminotransferase yang

meningkat. Pada biopsi hati didapatkan kolestasis dengan nekrosis

hepatoselular, lipofusin yang berlebihan, infiltrasi lemak, transformasi giant

cells ringan, infiltrasi inflamasi daerah portal, beberapa proliferasi duktulus

biliaris dengan atau tanpa fibrosis porta. Dengan mikroskop elektron, dapat

diperlihatkan kristal kolesterol dalam sel hepatosit.(3)

6. Keadaan Hipotiroid

Kolestasis dapat disebabkan oleh berbagai faktor, salah satunya karena

kekurangan hormon tiroid (hipotiroid). Kondisi hipotiroid yang berkaitan

dengan kejadian kolestasis antara lain penurunan aktivitas enzim glukoronil


transferase, peningkatan rasio kolesterol-fosfolipid membran sel hepatosit

dan hipotonia kandung empedu. Enzim glukoronil transferase merupakan

enzim yang mengkatalis proses konjugasi bilirubin di dalam hepatosit. Pada

hipotiroid aktivitas enzim ini menurun sehingga terjadi penurunan ekskresi

bilirubin terkonjugasi dari hepatosit ke dalam usus. Hal ini menimbulkan

peningkatan kadar bilirubin tak terkonjugasi.

Peningkatan rasio kolesterol-fosfolipid pada membran hepatosit dapat

mengakibatkan terjadi gangguan pada proses pengambilan bilirubin tak

terkonjugasi oleh hepatosit. Gangguan karena peningkatan ratio kolesterol-

fosfolipid ini mengganggu kelarutan bahan-bahan yang akan memasuki sel

hepatosit, salah satunya bilirubin tak terkonjugasi yang berasal dari siklus

enterohepatik. Selain itu terjadi juga gangguan kerja dari enzim Na+, K+-

ATPase yang merupakan enzim yang berperan dalam proses up take bilirubin

oleh hati yang terjadi melalui suatu proses transpor aktif.

Hipotonia kandung empedu menyebabkan terhambatnya ekskresi

bilirubin terkonjugasi ke dalam usus. Akibat stasis ini maka bilirubin

terkonjugasi akan menumpuk di saluran empedu baik di sinus hati maupun di

duktus biliaris ekstrahepatik. Keadaan ini menyebabkan bilirubin yang

terkonjugasi akan kembali ke sirkulasi darah dan menyebabkan terjadinya

gejala-gejala kolestasis dengan peningkatan bilirubin terkonjugasi. Selain itu

stasis ini juga meningkatkan kejadian batu kolesterol saluran empedu.

Faktor Predisposisi

Bayi baru lahir mengalami suatu periode kolestasis relatif (disebut juga

kolestasis fisiologis) tanpa menderita sesuatu penyakit. Keadaan ini terjadi antara

lain karena pada periode tersebut ukuran pool asam empedu masih kecil, ambilan

serta transportasi asam empedu belum efisien sehingga bayi tersebut lebih rentan

untuk menderita kolestasis akibat berbagai keadaan/penyakit.(3)


Tabel 1. Faktor predisposisi neonatus untuk menderita kolestasis

Konsentrasi asam empedu serum basal tinggi

Ambilan asam empedu oleh hepatosit serta transportasinya belum efisien

Konjugasi, sulfatisasi serta glukuronidasi asam empedu masih sedikit

Adanya asam empedu abnormal (atipik)

Ukuran bile acid pool kecil

Sekresi asam empedu berkurang

Konsentrasi asam empedu di lumen usus masih rendah

Reabsorbsi asam empedu di ileum masih sedikit Sumber : Buku Ajar Gastroenterohepatologi jilid 1 IDAI 2012

Klasifikasi

Secara garis besar, kolestasis dapat diklasifikasikan menjadi dua yaitu : (8,9)

1. Kolestasis Intrahepatik

a. Saluran empedu

Digolongkan dalam dua bentuk yaitu paucity saluran empedu dan

disgenesis saluran empedu. Paucity saluran empedu intrahepatik lebih

sering ditemukan pada saat neonatal dibanding disgenesis, dibagi

menjadi sindromik dan nonsindromik. Dinamakan paucity apabila

didapatkan < 0,5 saluran empedu per portal tract. Contoh dari sindromik

adalah sindrom Alagille, suatu kelainan autosomal dominan disebabkan

haploinsufisiensi pada gene JAGGED 1, sedangkan nonsindromik adalah

paucity saluran empedu tanpa disertai gejala organ lain. Kelainan saluran

empedu intrahepatik lainnya adalah sklerosing kolangitis neonatal,

sindroma hiper IgM, sindroma imunodefisiensi yang menyebabkan

kerusakan saluran empedu.

b. Kelainan hepatosit

Kelainan primer terjadi pada hepatosit menyebabkan gangguan

pembentukan dan aliran empedu. Hepatosit neonatus mempunyai

cadangan asam empedu yang sedikit, fungsi transpor masih prematur dan

kemampuan sintesis asam empedu yang rendah sehingga mudah terjadi

kolestasis. Infeksi merupakan penyebab utama yakni virus, bakteri dan

parasit. Pada sepsis misalnya kolestasis merupakan akibat dari respon

hepatosit terhadap sitokin yang dihasilkan pada sepsis.


Hepatitis neonatal adalah suatu deskripsi dari variasi yang luas dari

neonatal hepatopati, suatu inflamasi nonspesifik yang disebabkan oleh

kelainan genetik, endokrin, metabolik dan infeksi intrauterin.

Mempunyai gambaran histologis yang serupa yaitu adanya pembentukan

multinucleated giant cell dengan gangguan lobuler dan serbukan sel

radang disertai timbunan trombus empedu pada hepatosit dan kanalikuli.

Diagnosa hepatitis neonatal sebaiknya tidak dipakai sebagai diagnosa

akhir, hanya dipakai apabila penyebab virus, bakteri, parasit, gangguan

metabolik tidak dapat ditemukan.

2. Kolestasis Ekstrahepatik

Secara umum kelainan ini disebabkan lesi kongenital atau didapat.

Kelainan ini merupakan kelainan nekroinflamatori yang menyebabkan

kerusakan dan akhirnya pembuntuan saluran empedu ekstrahepatik, diikuti

kerusakan saluran empedu intrahepatik. Penyebab utama yang pernah

dilaporkan adalah proses imunologis, infeksi virus terutama CMV dan reo

virus tipe 3, asam empedu yang toksik, iskemia dan kelainan genetik.

Biasanya penderita terkesan sehat saat lahir dengan berat badan lahir,

aktivitas dan minum normal. Ikterus baru terlihat setelah berumur lebih dari 1

minggu. 10-20% penderita disertai kelainan kongenital yang lain seperti

asplenia, malrotasi dan gangguan kardiovaskuler. Deteksi dini dari

kemungkinan adanya atresia bilier sangat penting sebab efikasi pembedahan

hepatik-portoenterostomi (Kasai) akan menurun apabila dilakukan setelah

umur 2 bulan. Pada pemeriksaan ultrasound terlihat kandung empedu kecil

dan atretik disebabkan adanya proses obliterasi, tidak jelas adanya pelebaran

saluran empedu intrahepatik. Gambaran ini tidak spesifik, kandung empedu

yang normal mungkin dijumpai pada penderita obstruksi saluran empedu

ekstrahepatal sehingga tidak menyingkirkan kemungkinan adanya atresia

bilier.

Kolestasis ekstrahepatik disebabkan oleh batu empedu, karsinoma

pankreas dan ampula, striktur saluran empedu, cholangiocarsinoma,

sklerosing cholangitis primer atau sekunder.


Patofisiologi

Empedu adalah cairan yang disekresikan terus-menerus oleh hepar

masuk ke dalam duktus biliaris yang kecil dalam hati. Duktus biliaris yang kecil

bersatu dan membentuk dua saluran yang lebih besar yang keluar dari permukaan

bawah hati sebagai duktus hepatikus kanan dan kiri yang segera bersatu menjadi

duktus hepatikus komunis. Duktus hepatikus komunis bergabung dengan duktus

sistikus menjadi duktus kholedokus yang akan bersatu dengan duktus

pankreatikus membentuk ampula vateri yang bermuara di duodenum.(9,10,11,12)

Penimbunan pigmen empedu dalam tubuh dapat menyebabkan warna

kuning sampai kehijauan pada jaringan yang disebut ikterus dan ini merupakan

tanda penting dari penyakit hati, saluran empedu dan penyakit darah.(9,10,11)

Mekanisme terjadinya ikterus adalah mengenai pengertian pembentukan,

transpor, metabolisme dan ekskresi bilirubin.(9,10,11,12)

Terdapat empat mekanisme di mana hiperbilirubinemia dan ikterus dapat

terjadi : (9,10,11,12)

1. Pembentukan bilirubin berlebihan

2. Gangguan pengambilan bilirubin tak terkonjungasi oleh hati

3. Gangguan konjugasi bilirubin

4. Pengurangan ekskresi bilirubin terkonjungasi dalam empedu akibat faktor

intrahepatik dan ekstrahepatik yang bersifat obstruktif fungsional/mekanik.

Penyebab ikterus kolestasis bisa intrahepatik maupun ekstrahepatik.

Penyebab intrahepatik adalah inflamasi, batu, tumor, kelainan kongenital duktus

biliaris. Kerusakan dari sel parenkim hati menyebabkan gangguan aliran darah

dari garam bilirubin dalam hati akibatnya bilirubin tidak sempurna dikeluarkan ke

dalam duktus hepatikus karena terjadinya retensi dan regurgitasi. Jadi akan

terlihat peninggian bilirubin tak terkonjungasi dalam serum. Penyumbatan duktus

biliaris yang kecil intrahepatal sudah cukup menyebabkan ikterus, kadang-kadang

kolestasis intrahepatik disertai dengan obstruksi mekanis di daerah

ekstrahepatik.(9,10,11,12)

Obstruksi mekanik dari aliran empedu intrahepatik yang disebabkan oleh

batu/hepatolith biasanya menyebabkan fokal kolestasis, keadaan ini biasanya


tidak terjadi hiperbilirubinemia karena dikompensasi oleh hepar yang masih baik.

Kolangitis supuratif yang biasanya disertai pembentukan abses dan ini biasanya

yang menyebabkan ikterus. Infeksi sistemik dapat mengenai vena porta akan

menyebabkan invasi ke dinding kandung empedu dan traktus biliaris. Pada

intrahepatik kolestasis biasanya terjadi kombinasi antara kerusakan sel hepar dan

gangguan metabolisme (kolestasis dan hepatitis).(9,10,11,12)

Ekstrahepatik kolestasis disebabkan oleh gangguan aliran empedu ke

dalam usus halus sehingga akibatnya terjadi peninggian bilirubin terkonjugasi

dalam darah. Penyebab yang paling sering dari ekstrahepatik kolestasis adalah

batu di duktus koledokus dan duktus sistikus, tumor duktus koledokus, kista

duktus koledokus, tumor kaput pankreas, sklerosing kolangitis.(9,10,11,12)

Manifestasi Klinik

Mekanisme terjadinya gejala klinik serta kelainan pemeriksaan

laboratorium pada kolestasis adalah keadaan sebagai berikut : (3)

1) Berkurangnya garam empedu yang masuk ke usus sehingga mengakibatkan

malabsorbsi lemak dan vitamin yang larut di dalamnya, dan juga diare.

Warna tinja menjadi lebih pucat sampai dempul dan urobilinogen urin

berkurang atau tidak ada. Perubahan warna tinja serta urobilinogen urin ini,

sejalan dengan jenis dan beratnya hambatan empedu tersebut dan berkorelasi

pula dengan lamanya kolestasis yang berlangsung serta luasnya kerusakan

hati yang sudah terjadi. Pada kolestasis kronis, anak akan menderita

malnutrisi dan retardasi pertumbuhan serta gejala defisiensi vitamin yang

larut dalam lemak yaitu defisiensi vitamin A berupa kulit menebal dan rabun

senja. Defisiensi vitamin A ini terjadi pada 35%-69% kolestasis kronis.

Defisiensi vitamin D yang berupa osteopenia ditemukan pada 66% kolestasis

kronis bila tidak mendapatkan suplementasi vitamin D. Defisiensi vitamin E

yang berupa degenerasi neuromuskular dan anemia hemolitik ditemukan pada

49%-77% bila tidak mendapat suplementasi vitamin tersebut. Defisiensi

vitamin K dapat terjadi pada 25% kasus yang tidak mendapat suplementasi

dan dapat mengakibatkan hipoprotrombinemia yang mungkin menunjukkan

gejala perdarahan.


2) Penumpukan komponen empedu dalam darah yang mengakibatkan terjadinya

ikterus, pruritus, xantomatosis dan hiperkolesterolemia. Kerusakan sel hati

terjadi akibat penumpukan komponen empedu terutama empedu primer dan

sekunder serta mineral, misalnya cuprum (Cu/Tembaga), yang bersifat

hepatotoksik. Pada kolestasis kronik, kelainan hati menjadi progresif dan

selanjutnya terjadi sirosis biliaris dengan berbagai komplikasinya.

Beberapa gejala klinik lain yang dapat memberikan petunjuk penyebab

kolestasis pada bayi adalah : (3)

Tabel 2. Gejala Klinik pada beberapa penyebab kolestasis

Penyebab Gejala Klinik

Infeksi CMV

Infeksi

Toksoplasma

Infeksi Rubella

Infeksi Herpes

Infeksi Sifilis

Galaktosemia

Trisomi 21, 18, 13

Sindrom Alagille

Mikrosefali, kalsifikasi ventrikuler, tuli saraf,

korioretinitis, ventrikulomegali

Hidrosefalus, mikrosefali, kalsifikasi intrakranial,

korioretinitis, retardasi psikomotor, katarak, petekie, tuli

saraf, mikrosefali, kelainan jantung, korioretinitis

Rash, keratokonjungtivitis, ensefalitis

Rinitis, rash, kelainan tulang

Muntah, FTT, perdarahan kulit, sepsis, katarak

Anomali kongenital multipel

Dismorfik, embriotokson, kelainan jantung, vertebra

Sumber : Buku Ajar Gastroenterohepatologi jilid 1 IDAI 2012


Di bawah ini bagan yang menunjukkan konsekuensi akibat terjadinya kolestasis.

Gambar 1. Mekanisme dan Konsekuensi Kolestasis

Sumber: Teks dan Atlas Berwarna Patofisiologi Silbernagl, 2007.

Penegakan Diagnosis

Tujuan utama evaluasi bayi dengan kolestasis adalah membedakan antara

kolestasis intrahepatik dan ekstrahepatik sedini mungkin. Diagnosis dini obstruksi

bilier ekstrahepatik akan meningkatkan keberhasilan operasi. Kolestasis

intrahepatik seperti sepsis, galaktosemia atau endrokinopati dapat diatasi dengan

medikamentosa. Pendekatan diagnosis yang sebaiknya diperhatikan mulai dari

anamnesis sampai pemeriksaan invasif adalah sebagai berikut : (2,3)

a. Anamnesis

1) Penegakan kolestasis : perlu ditanyakan warna feses dan urin. Adanya

ikterus pada bayi usia lebih dari 14 hari, tinja akolis yang persisten harus

dicurigai adanya penyakit hati atau saluran bilier. Pada hepatitis neonatal


sering terjadi pada anak laki-laki, lahir prematur atau berat badan lahir

rendah. Sedangkan pada atresia bilier sering terjadi pada anak

perempuan dengan berat badan lahir normal dan memberi gejala ikterus

serta tinja akolis lebih awal. Gejala muntah dan riwayat hipoglikemia,

mungkin ada apabila penyebabnya sepsis, galaktosemia, intoleransi

fruktosa atau tirosinemia.

2) Pelacakan etiologi :

a) Riwayat kehamilan dan kelahiran : riwayat obstetri ibu (infeksi

TORCH), berat badan lahir (pada hepatitis neonatal biasanya bayi

lahir dengan Kecil Masa Kehamilan dan pada atresia biliaris

biasanya didapatkan Sesuai Masa Kehamilan), infeksi intrapartum,

pemberian nutrisi parenteral, transfusi.

b) Riwayat keluarga : ibu pengidap hepatitis B (bayi yang tertular

secara vertikal dari ibu dengan hepatitis B hanya 5-10% yang

bermanifestasi hepatitis akut), hemokromatosis, perkawinan antar

keluarga, adanya saudara kandung yang menderita penyakit serupa

menunjukkan besar kemungkinannya suatu kelainan

genetik/metabolik. Adanya riwayat keluarga menderita kolestasis,

maka kemungkinan besar merupakan suatu kelainan

genetik/metabolik (fibrokistik atau defisiensi 1-antitripsin).

c) Paparan terhadap toksin/obat-obatan hepatotoksik.

b. Pemeriksaan Fisis

Pada umumnya gejala ikterik pada neonatus baru akan terlihat bila kadar

bilirubin sekitar 7 mg/dl. Secara klinis mulai terlihat pada bulan pertama.

Warna kehijauan bila kadar bilirubin tinggi karena oksidasi bilirubin menjadi

biliverdin, jaringan sklera mengandung banyak elastin yang mempunyai

afinitas tinggi terhadap bilirubin, sehingga pemeriksaan sklera lebih sensitif.

Fasies dismorfik : pada sindroma Alagille

1) Mata : dikonsulkan ke ahli mata apakah ada katarak atau chorioretinitis

(pada infeksi TORCH) atau posterior embryotoxon (pada sindrom

alagille)


2) Kulit : ikterus dan dicari tanda-tanda komplikasi sirosis seperti spider

angiomata, eritema palmaris, edema

3) Dada : bising jantung (pada sindrom alagille, atresia biliaris)

4) Abdomen

a) Hepar : ukuran lebih besar atau lebih kecil dari normal, konsistensi

hati normal atau keras, permukaan hati licin/berbenjol-

benjol/bernodul, nyeri tekan pada saat palpasi hati diperkirakan

adanya distensi kapsul Glisson karena edema

b) Lien : splenomegali

c) Vena : kolateral, ascites (ascites menandakan adanya peningkatan

tekanan vena portal dan fungsi hati yang memburuk)

5) Lain-lain : jari-jari tabuh, asteriksis, foetor hepatikum, fimosis

(kemungkinan ISK)

c. Pemeriksaan Penunjang

Secara garis besar, pemeriksaan dapat dibagi menjadi 3 kelompok, yaitu

pemeriksaan

1. Pemeriksaan Laboratorium

Pemeriksaan rutin dan pemeriksaan khusus

a) Darah tepi : leukosit (pada ISK kemungkinan jumlah leukosit

meningkat)

b) Biokimia hati :

Kadar bilirubin direk darah meningkat 2 mg/dl tanpa

peningkatan kadar bilirubin indirek atau peningkatan 20%

bilirubin total. Dalam urin ditemukan bilirubin.

Aminotransferase serum seringkali meningkat 2-4x nilai normal;

bila lebih tinggi memberi petunjuk adanya proses infeksi. ALT

dan AST merupakan tes yang paling sering dilakukan untuk

mengetahui adanya kerusakan hepatoseluler karena tes ini spesifik

untuk mendeteksi adanya nekrosis hepatosit, akan tetapi tidak

spesifik. Dibandingkan dengan ALT, AST lebih spesifik untuk


mendeteksi adanya penyakit hati karena kadar di jaringan lain

relatif lebih rendah dibandingkan kadar di hati.

Fosfatase alkali mungkin normal atau agak meningkat. Bila

kadarnya lebih tinggi, lebih mengarah pada atresia biliaris atau

ricketsia. Peningkatan abnormal enzim ini tidak dapat

membedakan kolestasis ekstrahepatik dengan intrahepatik.

Gamma-glutamyl transpeptidase (GGT) mungkin meningkat.

GGT merupakan enzim yang dapat ditemukan pada epitel duktuli

biliaris dan hepatosit hati. Aktivitasnya dapat ditemukan pada

pankreas, lien, otak, mammae dan intestinum dengan kadar

tertinggi pada tubulus renal. Enzim ini dapat ditemukan pada

banyak jaringan, peningkatannya tidak spesisfik mengindikasikan

adanya penyakit hati. Bila fosfatase alkali tinggi dan GGT rendah

(< 100 U/l), mungkin suatu kolestasis familial progresif Byler

atau gangguan sintesis garam empedu.

Albumin biasanya masih normal pada awal perjalanan penyakit,

tetapi akan menjadi rendah bila kelainan hati sudah berlanjut atau

pada penyakit prenatal yang berat. Albumin merupakan protein

utama serum yang hanya disintesis di retikulum endoplasma

hepatosit dengan half life dalam serum sekitar 20 hari. Fungsi

utamanya adalah untuk mempertahankan tekanan koloid osmotik

intravaskular dan sebagai pembawa (carrier) berbagai komponen

dalam serum, termasuk bilirubin, ion-ion inorganik (contohnya

kalsium) serta obat-obatan. Penurunan kadar albumin serum dapat

disebabkan karena penurunan produksi akibat penyakit parenkim

hati. Kadar albumin serum sering digunakan sebagai indikator

utama kapasitas sintesis yang masih tersisa pada penyakit hati.

Albumin memiliki half life yang panjang, kadar albumin serum

yang rendah sering digunakan sebagai indikator adanya penyakit

hati kronis.


Masa protrombin biasanya normal tetapi mungkin memanjang

yang dapat dikoreksi dengan vitamin K parenteral, kecuali bila

terjadi gagal hati.

Kolesterol biasanya masih dalam batas normal pada 4 bulan

pertama. Hati merupakan tempat sintesis dan metabolisme utama

lipid dan lipoprotein sehingga apabila terdapat gangguan pada hati

akan terjadi abnormalitas kadar lipid dan lipoprotein serum serta

munculnya lipoprotein yang normalnya tidak ada pada individu

sehat (contohnya Lipoprotein X).

Bila ditemukan hipoglikemia harus dicurigai adanya kelainan

metabolik, endokrin atau kelainan hati lanjut.

Dengan pemeriksaan khusus yaitu spektrometri terhadap urin

penderita, dapat dideteksi kelainan metabolisme asam empedu

seperti defisiensi 3--hidroksisteroid dehidrogenase/isomerase

yang bermanifestasi sebagai penyakit hati yang berat.

Urin rutin (leukosit urin, bilirubin, urobilinogen, reduksi) biakan

urin.

Tinja 3 porsi (dilihat feses akolik pada 3 periode dalam sehari).

Pemeriksaan khusus serologis untuk etiologi yaitu untuk

mendeteksi infeksi TORCH, hepatitis B (pemeriksaan pada bayi

dan ibu), kultur darah dan urin serta kadar -1-antitripsin dan

fenotipenya sebaiknya dikerjakan.

Untuk pemeriksaan khusus lainnya seperti hormon tiroid, asam

amino dalam serum dan urin, zat reduktor di urin, galaktose-1

fosfat uridil trasferase, uji klorida keringat dan pemeriksaan

kromosom dilakukan atas indikasi, yaitu bila ada gejala klinik

lainnya yang mendukung ke arah penyakit-penyakit tersebut.

Kelainan oftamologis yang berupa korioretinitis mungkin

ditemukan pada infeksi CMV, toksoplasmosis dan rubella,

embriotokson posterior pada sindrom Alagille dna katarak pada

galaktosemia atau cherryed spot pada lipid storage disease.


2. Pencitraan

Ultrasonografi (USG) : dilakukan setelah penderita dipuasakan

minimal 4 jam dan diulang kembali setelah bayi minum (sebaiknya

dikerjakan pada semua penderita kolestasis, karena tekniknya

sederhana, relatif tidak mahal, non invasif serta tanpa sedasi). Pada

kolestasis intrahepatik, kandung empedu terlihat waktu puasa dan

mengecil pada ulangan pemeriksaan sesudah bayi minum. Akurasi

diagnostik pemeriksaan USG ini untuk kasus kolestasis hanya 80%.

USG dapat menunjukkan ukuran dan keadaan hati serta kandung

empedu, mendeteksi adanya obstruksi pada sistem bilier oleh batu

maupun endapan, ascites dan menentukan adanya dilatasi obstruktif

atau kistik pada sistem bilier. Pada saat puasa, kandung empedu bayi

normal pada umumnya akan terisi cairan empedu sehingga akan

dengan mudah dilihat dengan USG. Setelah diberi minum, kandung

empedu akan berkontraksi sehingga ukuran empedu akan mengecil.

Pada atresia biliaris, saat puasa kandung empedu tidak terlihat. Hal ini

kemungkinan disebabkan adanya gangguan patensi duktus hepatikus

dan duktus hepatis komunis sehingga terjadi gangguan aliran empedu

dari hati ke saluran empedu ekstrahepatik. Pada keadaan ini, USG

setelah minum tidak diperlukan lagi.

Skintigrafi pada kolestasis intrahepatik (hepatoselular) menunjukkan

ambilan kontras oleh hati yang terlambat tetapi ada ekskresi ke dalam

usus. Dua hal yang harus dicatat pada pemeriksaan skintigrafi adalah

realibilitas yang berkurang bila kadar bilirubin direk sangat tinggi (>20

mg/dl) dan false positive dan negatifnya sebesar 10%. pemeriksaan ini

membutuhkan waktu yang cukup lama sehingga jarang digunakan

pada evaluasi diagnostik kolestasis.

3. Biopsi hati

Biopsi hati dianggap sebagai cara yang paling dapat dipercaya untuk

membuat diagnosis bayi dengan kolestasis. Akurasi diagnosis

mencapai 95%-96%. Pada hasil biopsi yang representatif, paling


sedikit harus diperlihatkan 5 portal tracts. Gambaran histopatologis

hepatitis neonatal adalah perubahan arsitektur lobulus yang mencolok,

nekrosis hepatoselular fokal, pembentukan pseudoroset, ada giant cells

dengan balloning pada sitoplasma. Di samping itu, pada kolestasis

intrahepatik lebih banyak fokus hematopoesis ekstramoduler, deposit

hemosiderin pada sel hati dan sel kupffer, inflamasi intralobular dan

hiperplasia sel kupffer. Selanjutnya dapat pula menentukan apakah ada

penyakit Wilson, glycogen storage disease, neonatal iron storage

disease, fibrosis hati kongenital maupun defisiensi -1-antitripsin.

Adakalanya diperlukan biopsi ulang untuk mendapatkan informasi

mengenai dinamika penyakitnya yang dapat menolong memastikan

diagnosis.

Tabel 2. Kriteria klinis untuk membedakan kolestasis intrahepatik dan ekstrahepatik

Data klinis Kolestasis

Ekstrahepatik

Kolestasis

Intrahepatik

Kemaknaan

(P)

Warna tinja selama dirawat

- Pucat - Kuning

79%

21%

26%

74%

0.001

Berat lahir (gr) 3226 45* 2678 55* 0.001

Usia tinja akolik (hari) 16 1.5* 30 2 * 0.001

Gambaran klinis hati

- Normal - Hepatomegali** Konsistensi normal

Konsistensi padat

Konsistensi keras

13

12

63

24

47

35

47

6

Biopsi hati ***

- Fibrosis porta - Proliferasi duktuler - Trombus empedu

intraportal

94%

86%

63%

47%

30%

1%

*MeanSD; ** Jumlah pasien, *** Modifikasi Moyer (Dikutip dari Alagille D. Cholestasis in the newborn and infant. In: Alagille D, Odievre

M. Liver and biliary tract disease in children. Paris: Flammarion. 1992:426-38)

Tata Laksana

Tujuan tata laksana kolestasis adalah memperbaiki aliran empedu dengan

operasi maupun medikamentosa, menjaga tumbuh kembang bayi seoptimal


mungkin dengan pemberian nutrisi dan terapi komplikasi yang sudah terjadi.

Keberhasilan pengobatan ikterus obstruktif jangka pendek adalah berhasilnya

mengalirkan empedu dari hati ke usus. Pengobatan dan rekonstruksi saluran

empedu pada bayi harus dilakukan sebelum kerusakan sel hati menjadi

ireversibel. Secara umum patokan yang masih dipakai untuk operasi (operasi

Kasai) yang terbaik adalah sebelum usia 8 minggu.(2,3)

Penatalaksanaan yang dianjurkan dalam menangani bayi dengan ikterus

obstruktif yaitu pada setiap bayi dengan ikterus yang memanjang dan feses akolis,

harus dipirkan kemungkinan menderita ikterus obstruktif. Pemeriksaan yang perlu

dilakukan adalah pemeriksaan uji fungsi hati (bilirubin serum, protein total,

fosfatase alkali, SGOT dan SGPT). Bila bilirubin direk dan fosfatase alkali jelas

meninggi, tindakan selanjutnya adalah memeriksa adanya bilirubin dalam cairan

duodenum (AD). Bila ditemukan bilirubin dalam cairan duodenum maka tidak

ada indikasi untuk tindakan operasi, tetapi bila telah diulang beberapa kali

bilirubin tetap negatif, maka penderita dipersiapkan untuk tindakan operasi,

kolangiografi dan biopsi hati intraoperatif.(2,3)

Dasar terapi kolestasis adalah : (3)

1. Memperbaiki aliran empedu dengan cara :

a. Mengobati etiologi kolestasis dengan medikamentosa pada kolestasis

intrahepatik dan operatif pada kolestasis ekstrahepatik.

b. Menstimulasi aliran empedu dengan :

1) Fenobarbital : bermanfaat sebagai antipruritus dan dapat

mengurangi kuning. Mekanisme kerjanya yaitu meningkatkan

aliran empedu dengan cara menginduksi enzim UDP-glukuronil

transferase, sitokrom P-450 dan Na+K+ATP-ase. Tetapi pada bayi

jarang dipakai karena efek sedasinya dan mengganggu

metabolisme beberapa obat diantaranya vitamin D, sehingga dapat

mengeksaserbasi ricketsia.

2) Asam ursodeoksilat : asam empedu tersier yang mempunyai sifat

lebih hidrofilik serta tidak hepatotoksik bila dibandingkan dengan

asam empedu primer serta sekunder sehingga merupakan


competitive binding terhadap asam empedu toksik. Selain itu asam

ursodeoksikolat ini merupakan suplemen empedu untuk absorbsi

lemak. Khasiat lainnya adalah sebagai hepatoprotektor karena

antara lain dapat menstabilkan dan melindungi membran sel hati

serta sebagai bile flow inducer karena meningkatkan regulasi

sintesis dan aktivitas transporter pada membran sel hati.

Dosis : 10-20 mg/kgBB/hari. Efek samping : diare, hepatotoksik.

3) Kolestiramin : dapat menyerap asam empedu yang toksik

sehingga juga akan menghilangkan gatal. Kolestiramin dapat

mengikat asam empedu di lumen usus sehingga dapat

menghalangi sirkulasi enterohepatik asam empedu serta

meningkatkan ekskresinya. Selain itu, kolestiramin dapat

menurunkan umpan balik negatif ke hati, memacu konversi

kolesterol menjadi bile acids like cholic acid yang berperan

sebagai koleretik. Kolestiramin biasanya digunakan pada

manajemen jangka panjang kolestasis intrahepatal dan

hiperkolesterolemia.

Dosis : 0,2-0,5 g/kgBB/hari. Efek samping : konstipasi,

steatorrhea, asidosis metabolik hiperkloremik.

4) Rifampisin : dapat meningkatkan aktivitas mikrosom serta

menghambat ambilan asam empedu oleh sel hati dan mengubah

metabolismenya, sehingga dapat menghilangkan gatal pada 50%

kasus. Efek sampingnya adalah trombositopenia dan

hepatotoksisitas yang terjadi pada 5%-10% kasus.


Tabel 3. Tata Laksana Kolestasis

Penyebab Tata laksana spesifik

Infeksi

a. Toksoplasma b. Sitomegalovirus c. Herpes simpleks d. Sifilis e. Sepsis/infeksi bakteri lain f. Tuberkulosis

a. Spiramisin b. Gancyclovir, bila berat c. Acyclovir d. Penicillin e. Antibiotik yang sesuai f. OAT (4 jenis tanpa ethambutol)

Toksik

Nutrisi parenteral total

Asupan oral, metronidazol,

ursodeoksikolat Sumber : Buku Ajar Gastroenterohepatologi jilid 1 IDAI 2012

2. Terapi suportif (terapi nutrisi, berupa pemberian vitamin A, D, E, K)

Kekurangan Energi Protein (KEP) sering terjadi akibat dari kolestasis (terjadi

pada lebih dari 60% pasien). Steatorrhea sering terjadi pada bayi dengan

kolestasis. Penurunan ekskresi asam empedu menyebabkan gangguan pada

lipolisis intraluminal, solubilisasi dan absorbsi trigliserid rantai panjang.

Maka pada bayi dengan kolestasis diperlukan kalori yang lebih tinggi

dibanding bayi normal untuk mengejar pertumbuhan. Oleh karena itu, untuk

menjaga tumbuh kembang bayi seoptimal mungkin dengan terapi nutrisi

digunakan formula spesial dengan jumlah kalori 120%-150% dari kebutuhan

normal serta vitamin, mineral dan trace element :

a. Formula MCT (Median Chain Triglyceride) karena relatif lebih larut

dalam air sehingga tidak memerlukan garam empedu untuk absorbsi dan

menghindarkan makanan yang banyak mengandung cuprum (tembaga).

b. Kebutuhan kalori umumnya dapat mencapai 125% kebutuhan bayi

normal sesuai dengan berat ideal. Kebutuhan protein : 2-3 gr/kgBB/hari.

c. Vitamin yang larut dalam lemak :

A : 5000-25000 U/hari

D3 : Calcitriol : 0,05-0,2 g/kgBB/hari

E : 25-50 IU/kgBB/hari

K : K1 2,5-5 mg/2-7x/minggu

d. Mineral dan trace element : Ca, P, Mn, Zn, Selenium, Fe.


3. Terapi komplikasi yang sudah terjadi misalnya hiperlipidemia/xantelasma

dengan kolestipol dan pada gagal hati serta pruritus yang tidak teratasi adalah

transplantasi hati.

4. Dukungan psikologis dan edukasi keluarga terutama untuk penderita dengan

kelainan hati yang progresif yang memerlukan transplantasi hati.

Tata Laksana Kolestasis Kronis

Pada setiap bentuk kolestasis neonatus, apakah penyakit primer hepatitis

neonatus idiopatik, hipoplasia duktus biliaris intrahepatik, atau atresia biliaris,

penderita yang terkena merupakan risiko tinggi untuk komplikasi kronis. Keadaan

ini menggambarkan berbagai tingkat sisa kapasitas fungsional hati dan disebabkan

oleh mengurangnya aliran empedu langsung atau tidak langsung : (1,12)

1. Setiap substansi yang secara normal diekskresi ke dalam empedu ditahan di

hati, dengan penumpukan selanjutnya dalam jaringan dan dalam serum.

Substansi yang terlibat adalah asam empedu, bilirubin, kolesterol dan elemen.

2. Penghantaran asam empedu ke proksimal usus yang menurun menyebabkan

tidak adekuatnya pencernaan dan absorbsi diet trigliserida rantai-panjang dan

vitamin larut-lemak.

3. Gangguan fungsi metabolik hati bisa mengubah keseimbangan hormonal dan

penggunaan nutrien.

4. Kerusakan hati progresif bisa menyebabkan sirosis biliaris, hipertensi porta

dan gagal hati.

Manajemen penderita demikian adalah empiris dan pedoman yang

terbaik adalah pemantauan yang cermat. Sekarang, tidak ada terapi yang diketahui

efektif dalam menekan penjelekan kolestasis atau mencegah kerusakan

hepatoseluler dan sirosis lebih lanjut.(1,12)

Perhatian pokok adalah gagal tumbuh, yang terkait sebagian dengan

malabsorbsi dan malnutrisi akibat dari tidak efektifnya pencernaan dan absorbsi

diet lemak. Pemakaian formula mengandung trigliserida rantai-menengah bisa

memperbaiki keseimbangan kalori.(1,12)

Pada kolestasis kronis dan yang bertahan hidup lama, anak dengan

penyakit hepatobiliaris bisa mengalami defisiensi vitamin yang larut dalam lemak


(A, D, E, dan K). Absorbsi lemak dan vitamin larut lemak yang tidak adekuat

mungkin diperjelek dengan pemberian asam empedu pengikat kolestiramin.

Penyakit metabolik tulang sering ada.(1,12)

Sindrom neuromuskular degeneratif ditemukan pada kolestasis kronis

yang disebabkan oleh malabsorbsi dan karenanya defisiensi vitamin E, anak yang

terkena mengalami arefleksia progresif, ataksia serebelum, ofthalmoplegia dan

penurunan sensasi getaran. Lesi morfologi spesifik telah ditemukan pada sistem

saraf sentarl (SSS), saraf tepi dan otot-otot. Lesi ini menyerupai lesi yang

ditemukan pada binatang dengan defisiensi vitamin E dan secara potensial

reversible pada anak kecil (muda) yaitu umur < 3-4 tahun. Defisiensi ini bisa

dicegah dengan pemberian oral dosis besar vitamin E (sampai lebih dari 1000

IU/hari); penderita yang tidak mampu mengabsorbsi sejumlah yang cukup

mungkin memerlukan pemberian D-tokoferol polietilen glikol-1000 suksinat per

oral. Kadar serum dapat dipantau sebagai pedoman kemanjuran; anak yang

terkena akan mempunyai kadar vitamin E serum rendah, peningkatan hemolisis

hidrogen peroksidase dan rasio vitamin E serum dengan total lipid serum rendah

(< 6,0 mg/g untuk anak lebih muda dari 12 tahun dan < 8,0 m/g untuk penderita

yang lebih tua).(1,12)

Kadar vitamin A serum biasanya dapat dipertahankan pada kadar normal

pada penderita dengan kolestasis kronis yang mendapat tambahan ester vitamin A

oral adalah sangat penting memonitor keadaan vitamin A pada penderita

demikian.(1,12)

Gatal-gatal merupakan komplikasi kolestasis kronis yang menyusahkan,

sering dengan munculnya xantomata. Kedua gambaran agaknya terkait dengan

penumpukan kolesterol dan asam empedu dalam serum dan jaringan. Pelenyapan

senyawa yang tertahan ini sulit apabila ada obstruksi duktus biliaris, tetapi jika

ada patensi duktus biliaris, pemberian asam ursodeoksikolat dan kolestiramin bisa

meningkatkan aliran empedu atau mengganggu sirkulasi enterohepatik asam

empedu dan dengan demikian menurunkan xantomata dan memperbaiki gatalnya.

Kolestiramin resin tidak terasa enak dan bisa memberi efek samping seperti

konstipasi, hiperkloremia dan eksaserbasi defisiensi vitamin larut lemak. Tetapi


asam ursodeosikolat bisa juga menurunkan kadar kolesterol dalam serum. Dosis

yang dianjurkan 15 mg/kg/24 jam.(1,12)

Pada penderita dengan hipertensi portal, sering ada perdarahan varises

dan terjadi hipersplenisme. Namun, episode perdarahan saluran cerna pada

penderita yang menderita penyakit hati kronis, mungkin bukan disebabkan oleh

karena varises esofagus tetapi karena gastritis atau tukak lambung, karena

manajemen berbagai komplikasi ini berbeda, mungkin diperlukan diferensiasi

dengan endoskopi sebelum pengobatan dimulai.(1,12)

Pada penderita dengan asites, manajemen awal meliputi pembatasan diet

garam, pembatasan masukan natrium sampai 0,5 g (-1,2 mEq/kg/hari) adalah

tidak perlu membatasi masukan cairan pada penderita dengan keluaran (output)

ginjal yang adekuat. Diuresis dapat dirumat dengan memakai agen, seperti

furosemid, tunggal atau kombinasi dengan spironolakton (3-5 mg/kg/hari dalam 4

dosis). Penderita dengan asites tetapi tanpa edema perifer, berisiko untuk

dikurangi volume plasma dan diturunkan keluaran urine pasca pengobatan

diuretik. Asites tegang mengganggu aliran darah ginjal dan hemodinamik

sistemik. Parasintesis dan infus albumin intravena bisa memperbaiki

hemodinamik, perfusi ginjal, dan gejalanya. Pemantauan meliputi nasihat diet dan

pemantauan kadar elektrolit urine dan serum.(1,12)

Pada penderita dengan penyakit hati yang lanjut, transplantasi hati

mempunyai angka keberhasilan lebih besar dari 85%. Jika operasi secara teknik

bisa dikerjakan, transplantasi ini akan memperpanjang hidup dan dapat

mengoreksi kesalahan metabolik pada penyakit seperti defisiensi 1-antitripsin,

tirosinemia atau penyakit wilson. Keberhasilan tergantung pada perawatan

adekuat selama operasi, sebelum operasi, dan setelah operasi dan pada

penggunaan agen imunosupresif yang hati-hati. Langkahnya donor hati yang kecil

sangat membatasi pemakaian trasnplantasi hati pada bayi dan anak. Namun,

transplantasi menggunakan ukuran yang lebih kecil meningkatkan kemampuan

untuk mengobati anak kecil secara berhasil.(1,12)


Tabel 4. Manajemen Medis Kolestasis Menetap

Gangguan Klinis Manajemen

Malnutrisi akibat dari malabsorbsi diet

trigliserida rantai-panjang

Malabsorbsi vitamin larut-lemak

Defisiensi vitamin A (buta senja, kulit

tebal)

Defisiensi vitamin E (degenarasi

neuromuskular)

Defisiensi vitamin D (penyakit

metabolik tulang)

Defisiensi vitamin K

(hipoprotrombinemia)

Defisiensi mikronutrien

Defisiensi vitamin larut-air

Retensi unsur empedu seperti asam

empedu dan koleterol (gatal atau

xantomata)

Penyakit hati progresif

Hipertensi porta (perdarahan varises,

asites, hipersplenisme)

Penyakit hati stadium akhir (gagal hati)

Penggantian dengan diet formula atau

menambahkan trigliserida rantai-sedang

Penggantian dengan 10000-15000

IU/hari sebagai Aquasol A

Penggantian dengan 50-400 IU/hari -tokoferol oral atau TGPS

Penggantian dengan 5000-8000 IU/hari

D2 atau 3,5 g/kg/hari 25-

hidroksikalsiferol

Penggantian dengan 2,5-5,0 mg selang

sehari sebagai derivat menadion larut-

air

Penambahan kalsium, fosfat, atau seng

Penambahan dua kali dosis harian yang

dianjurkan

Pemberian koleretik (asam

ursodeoksikolat, 15-20 mg/kg/hari) atau

pengikat asam empedu (kolestiramin 8-

16 gr/hari)

Manajemen sementara (pengendalian

perdarahan, mengurangi garam;

spironolakton)

Transplantasi

Sumber : Nelson Ilmu Kesehatan Anak 2000

Prognosis

Tergantung penyakit dasar, prognosis umumnya baik yaitu 60% sembuh

pada kasus sindrom hepatitis neonatal yang sporadik, sementara pada kasus yang

bersifat familial, prognosisnya buruk (60% meninggal). Prognosis pada bayi

dengan atresia biliaris umumnya buruk. Kematian akibat kegagalan hepar

biasanya terjadi setelah 2 tahun. Untuk penderita dengan hepatitis neonatus


idiopatik berbagai prognosis bisa menggambarkan heterogenesitas penyakitnya.

Prognosis hepatitis neonatal idiopatik biasanya baik dengan mortalitas sebesar

13%-25%. Prediktor untuk prognosis yang buruk adalah kuning hebat yang

berlangsung lebih dari 6 bulan, tinja dempul, riwayat penyakit dalam keluarga,

hepatomegali persisten dan terdapatnya inflamasi hebat pada hasil biopsi hati.

Pada kasus sporadis, 60-70% akan membaik tanpa tanda gangguan struktural atau

fungsional hati. Sekitar 5-10% akan menderita fibrosis atau radang menetap dan

sebagian yang lebih kecil akan menderita penyakit hati yang lebih berat, seperti

sirosis. Kematian bayi biasanya terjadi dini pada perjalanan penyakitnya, karena

perdarahan atau sepsis, dari bayi dengan hepatitis neonatus idiopatik varietas

familial hanya 20-30% akan membaik, 10-15% akan menjadi penyakit hati kronis

dengan sirosis. Transplantasi hati mungkin diperlukan. (2,3)

Pemantauan

1. Terapi

Keberhasilan terapi dilihat dari : (2)

a. Progresivitas secara klinis seperti keadaan ikterus (berkurang, tetap, makin

kuning), besarnya hati, limpa, asites, vena kolateral.

b. Pemeriksaan laboratorium seperti kadar bilirubin direk dan indirek, ALT,

AST, SGOT, SGPT, albumin dan uji koagulasi dilakukan setidaknya

setiap bulan.

c. Pencitraan langsung kadang-kadang diperlukan untuk memantau adanya

perbaikan atau perburukan.

2. Tumbuh kembang

Pasien dengan kolestasis perlu dipantau pertumbuhannya dengan

membuat kurva pertumbuhan berat badan dan tinggi badan bayi dan anak.

Pertumbuhan pasien dengan kolestasis intrahepatik menunjukkan perlambatan

sejak awal. Pasien dengan kolestasis ekstrahepatik umumnya akan tumbuh dengan

baik pada awalnya, tetapi kemudian akan mengalami gangguan pertumbuhan

sesuai dengan progresivitas penyakitnya. (2)


PENUTUP

Kolestasis merupakan penyakit yang jarang ditemukan dengan insiden

1:25000 kelahiran hidup, namun penyakit ini cukup serius, progresif dan dapat

menyebabkan kematian pada bayi dan anak. Secara klinis dapat diketahui dengan

adanya ikterus, tinja berwarna pucat atau akolik dan urin yang berwarna kuning

tua seperti teh. Apabila proses berjalan lama dapat muncul berbagai manifestasi

klinis lainnya misalnya pruritus, gagal tumbuh dan lainnya akibat dari

penumpukan zat-zat yang seharusnya diangkut oleh empedu untuk dibuang

melalui usus. Pada umumnya prognosisnya tergantung penyebab dasarnya, namun

hampir sebagian besar buruk sehingga perlu diperhatikan diagnosis dini dan

penanganan segera untuk dapat memperlambat perlangsungan penyakit,

menunjang pertumbuhan dan perkembangan optimal serta menurunkan risiko

kematian pada bayi dan anak.


DAFTAR PUSTAKA

1. Balistreri WF. Cholestasis. In Kliegman R, Behrman RE, Arvin AM, ed.

Nelson Ilmu Kesehatan Anak Volume 2 Edisi 15. Jakarta: Penerbit Buku

Kedokteran EGC, 2000. h. 1392-7

2. Anonim. Kolestasis. Dalam: Pudjiadi, AH, et al, ed. Pedoman Pelayanan

Medis Ikatan Dokter Anak Indonesia Jilid 1. Jakarta: IDAI. 2010. h. 172

3. Bisanto Julfina. Kolestasis Intrahepatik Pada Bayi Dan Anak. In Juffrie M,

et al. Buku Ajar Gastroenterologi-Hepatologi Jilid 1. IDAI. 2012. h. 365

4. Sulaiman Ali. Pendekatan Klinis pada Pasien Ikterus. Dalam: Aru W

Sudoyo et al. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid I Edisi IV. Jakarta:

Penerbit IPD FKUI, 2009. h. 420-3

5. Oswari H. Pendekatan Diagnosis Kolestasis pada Bayi. Dalam: Trihono

PP, Djer MM, Sjakti HA, Hendrarto TW, Prawitasari T, penyunting. Best

Practices in Pediatrics. Jakarta: Ikatan Dokter Anak Indonesia Cabang

DKI Jakarta, 2013. h. 108-15

6. Oswari, H. Kuning Berlanjut pada Bayi: Pikirkan Kemungkinan

Kolestasis. Dalam: Gunardi H, Tehuteru ES, Kurniati N, Advani N,

Setyanto DB, Wulandari HF, Handryastuti S, penyunting. Kumpulan Tips

Pediatri. Jakarta: Penerbit IDAI, 2011. h. 61-3

7. Newman WA. Kamus Kedokteran DORLAND Edisi 31. Jakarta: Penerbit

EGC, 2010.

8. Wibowo S, Santoso NB. Karakteristik Klinik dan Laboratorik Kolestasis

Intrahepatal dan Ekstrahepatal di Bangsal Perawatan Anak RSU dr. Saiful

Anwar Malang. Jurnal Kedokteran Media Medika Indonesia, Volume 46,

Nomor 2, Tahun 2012.

9. Chaerani D. Kolestasis pada Anak di RSUD Budhi Asih. Makalah

Fakultas Kedokteran Universitas Trisakti. Jakarta: Mei 2014

10. Sylvia Anderson Price. Patofisiologi Konsep Klinis Proses-Proses

Penyakit Volume 2, Edisi 6. Jakarta: Penerbit EGC, 2005.

11. Silbernagl Stefani. Teks dan Atlas Berwarna Patofisiologi Edisi 1. Jakarta:

Penerbit EGC, 2007.

12. Rudolph et all. Buku Ajar Pediatri Edisi 20. Jakarta: Penerbit EGC, 2007.

13. Oswari Hanifah et all. Infeksi Saluran Kemih Sebagai Penyebab Kolestasis

Intrahepatik. Volume 6. Nomor 4. Sari Pediatri, Maret 2005, h 166-171.

Refer At

Documents

Transcript of Refer At