Produk Steril1) Produk steril hendaklah dibuat dengan pengawasan khusus dan memperhatikan hal-hal terinci dengan tujuan untuk menghilangkan pencemaran mikroba dan partikel lain. Hal ini banyak tergantung pada keterampilan, latihan dan sikap dari orang yang terjibat. Dibandingkan dengan pembuatan obat jenis lain pembuatan obat steril memerlukan perhatian yang lebih besar. Pengawasan dalam proses dalam pembuatan produk steril merupakan hal yang sangat penting.2) Menurut cara produksi, produk steril dapat digolongkan dalam dua kategori utama yaitu yang harus diproses dengan cara aseptik pada semua tahap, dan yang disterilkan dalam wadah akhir yang disebut juga sterilisasi akhir. Bilamungkin, produk steril hendaklah disterilisasi akhir.3) Semuaproduk steril hendaklah dibuat pada kondisi yang terkendali dan dipantau dengan teliti. Pelaksanaan proses akhir atau pengujian akhir tidak dapat dijadikan sebagai satu-satunya andalan untuk menjamin mutu produk akhir dalam hal kandungan mikroba dan partikel.4) Untuk mendapat keyakinan terhadap sterilisasi produk steril yang dibuat secara aseptik tanpa sterilisasi akhir diperlukan tindakan khusus.5) Untukmembuat produk steril diperlukan suatu ruangan terpisah yang khusus dirancang. Memasuki ruangan ini hendaklah melalui suatu ruang penyangga udara atau jalan terusan lain yang sesuai. Ruangan hendaklah selalu bebas debu dan dialiri udara yang melewati saringan bakteri. Tekanan udara dalam ruangan hendaklah lebih tinggi dari ruangan di sebelah. Saringan yang digunakan ini hendaklah diperiksa pada waktu pemasangan dan secara berkala. Semua permukaan dalam daerah pengolahan hendaklah dirancang dengan tepat sehingga memudahkan kebersihan dan pembasmihamaan. Penghitungan rutin mikroba dalam ruangan hendaklah dilakukan sebelum dan selama proses pengolahan. Hasil perhitungan hendaklah dibandingkan dengan standar yang telah ditetapkan. Data perhitungan mikroba hendaklah didokumentasikan.6) Pembuatan produk steril memerlukan tiga kualitas ruangan yang berbeda: Ruang ganti pakaian dimana di satu daerah pakaian kerja pabrik ditanggalkan dan di daerah sebelahnya yang bersih pakaian pelindung steril dikenakan. Ruang bersih yang digunakan untuk kegiatan bersih namun tidak harus kegiatan steril. Ruang ini digunakan juga untuk persiapan komponeft dan pembuatan larutan. Produk yang akan disterilisasi akhir dapat diproses di ruang ini. Ruang ini, dalam pedoman disebut Ruang Kelas HI, tidak boleh mengandung lebih dari 3.500.000 partikel berukuran 0,5 mikron atau lebih, 20.000 partikel berukuran 5 mikron atau lebih, serta tidak lebih dari 500 mikroba viabel setiap meter kubik udara. Ruang steril digunakan untuk kegiatan steril. Petugas masuk ke ruang ini melalui suatu ruang penyangga udara atau cara lain yang sesuai. Ruang ini, dalam pedoman disebut Ruang Kelas II, tidak boleh mengandung lebih dari dari 350.000 partikel berukuran 0,5 mikron atau lebih, 2000 partikel berukuran 5 mikron atau lebih, serta tidak lebih dari 100 mikroba viabel setiap meter kubik udara. Setiap meter kubik udara di bawah aliran udara laminer dalam ruang steril tidak boleh mengandung lebih dari 3.500 partikel berukuran 0,5 mikron atau lebih dan tidak boleh mengandung partikel berukuran 5 mikron atau lebih serta kandungan mikroba viabel harus kurang dari satu. Dalam pedoman. daerah di bawah aliran udara laminer disebut Ruang Kelas I.7) Penting diperhatikan bahwa kontaminasi mikroba di ruangan bersih dan ruangan steril tidak melebihi nilai batas yang ditentukan. Daerah ini hendaklah dipantau terhadap kontaminasi mikroba.Sterilisasi Cara Panas1) Semua siklus sterilisasi cara panas hendaklah dicatat pada suatu grafik suhu-waktu atau dengan cara otomatik lain yang sesuai. Catatan suhu-waktu hendaklah merupakan bagian dari catatan bets. Indikator kimia dan biologi dapat digunakan sebagai tambahan tetapi tidak menggantikan peran pengawasan fisik.2) Pada periode pendinginan setelah mencapai fase suhu tertinggi hendaklah dicegah kemungkinan kontaminasi terhadap muatan yang sudah steril oleh udara tidak steril yang masuk ke otoklaf pada saat pendinginan tersebut berlangsung.Sterilisasi Panas Basah1) Cara ini cocok untuk larutan air dan bahan yang dapat dibasahi air. Bahan jenis lain hendaklah disterilkan dengan cara lain.2) Sterilisasi panas basah dicapai dengan menggunakan uap airjenuh yang bertekanan dalam rongga sterilisasi yang sesuai. Dalam kondisidemikian. terdapat hubungan yang pasti antara suhu dan tekanan uap air. tetapi tekanan digunakan hanya untuk mencapai suhu yang dikehendaki dan tidak berperan dalam sterilisasi. Waktu, suhu dan tekanan digunakan untuk mengawasi dan memantau proses.3) Barang yang akan disterilkan. selain dari produk berair dalam wadah tertutup rapat. hendaklah dibungkus dalam suatu bahan yang memungkinkan penghilangan udara danpenetrasi uap air. dan yang dalam keadaan normal tidak akan mengakibatkan pencemaran balik oleh mikroba setelah sterilisasi.4) Hendaklah diperhatikan agar uap air yang digunakan pada sterilisasi mempunyai mutu yang tepat dan tida mengandung bahan tambahan dalam kadar yang dapat mencemari produk atau peralatan.Sterilisasi Panas Kering1) Pemanasan kering cocok untuk sterilisasi peralatan, larutan bukan air dan bahan lain yang tahan terhadap suhu sterilisasi yang dikehendaki.2) Pemanasan hendaklah dilakukan di dalam suatu lemari sterilisasi atau peralatan lain yang dapat mencapai kondisi sterilisasi pada seluruh muatan. Sistem penyalur udara dan penghisap udara pada lemari sterilisasi hendaklah dilengkapi saringan yang tepat.Sterilisasi Cara Saring1) Cara sterilisasi dengan penyaringan sebaiknya tidak dipakai bila sterilisasi carapanas masih memungkinkan.2) Larutan atau cairan dapat disterilkan dengan penyaringan dengan ukuran nominal pori 0,22 mikron atau yang sama kemampuannya menahan mikroba. Hasil saringan ditampung di dalam wadah yang sudah disterilkan.3) Keutuhan perangkat saringan hendaklah diperiksa dengan metode yang tepat misalnya uji tekanan titik-gelembung atau uji tekanan aliran-maju yang dilakukan segera sebelum dan sesudah pemakaian saringan. Hasil pemeriksaan dicatatpada catatan bets.4) Saringan tidakboleh menimbulkan akibat yang merugikan pada larutan, misalnya menyerap bahan berkhasiat dari larutan atau melepas zat ke dalam larutan.5) Karena sterilisasi cara saring mengandung risiko yang lebih besar dibandingkan cara sterilisasi lain dianjurkan melakukan penyaringan ulang melalui saringan bakteri steril segera sebelum pengisian.6) Masa pakai saringan steril hendaklah dibatasi untuk memastikan tidak terjadinya pertumbuhan mikroba di dalam saringan tersebut.Sterilisasi dengan Gas Etilen Oksida1. Efektifitas gas etilen oksida sebagai bahan sterilisasi tergantung pada konsentrasi, suhu, kelembaban, lamanya persentuhan dengan bahan dan tingkat kontaminasi mikroba. Bilamana dimungkinkan hendaklah digunakan cara sterilisasi lain sebagai pilihan daripada sterilisasi dengan gas etilen oksida.2. Seluruh siklus sterilisasi hendaklah dipantau dengan indikator biologi yang tepat yang ditempatkan pada seluruh muatan Catatan hasil pemantauan merupakan bagian dari catatan bets.3. Setelah sterilisasi selesai bahan hendaklah diletakkan dalam ruangan yang berventilasi baik untuk menghilangkan sisa etilen oksida serta produk hasil reaksinya. Hendaklah diambil langkah untuk mencegah pencemaran balik bahan yang sudah steril. Hendaklah dibuat catatan pemeriksaan bahwa semua indikator biologi telah disingkirkan dari produk.4. Selama siklus sterilisasi hendaklah dicatat waktu untuk menyelesaikan satu siklus, tekanan, suhu, konsentrasi gas dan kelembaban dalam rongga sterilisasi.5. Tekanan, suhu dan kelembaban nisbi selama satu siklus hendaklah diawasi dan dicatat dalam suatu grafik atau dengan cara otomatik lain yang sesuai. Catatan ini merupakan bagian dari catatan bets.Sterilisasi Cara Radiasi1. Sterilisasi dengan cara radiasi dipakai terutama untuk mensterilkan bahan dan produk yang peka terhadap panas. Cara ini hanya dipakai bila telah terbukti bahwa tidak ada efek yang merugikan produk.2. Radiasi yang digunakan dapat berupa sinar gamma dari radio isotop (misalnya Cobalt-60) atau elektron berenergi tinggi yang berasal dari suatu akselerator elektron.3. Radiasi dapat dilakukan oleh pabrik pembuat produk atau oleh seorang petugas di perusahaan penerima kontrak yang memiliki fasilitas radiasi. Dalam hal ini kedua belah pihak harus memiliki otorisasi yang diperlukan untuk pekerjaan tersebut.4. Pabrik pembuat produk bertanggungjawab atas kualitas produk termasuk pencapaian tujuan dari produk yang diradiasikan.5. Selama sterilisasi dosis radiasi hendaklahrdipantau. Untuk tujuan ini hendaklah ada prosedur pengukuran dosis yang menentukan jumlah atau ukuran dosis yang diterimaoleh produk. Indikator biologi hendaklah dipakai hanya sebagai tambahan. Catatan hasil pemantauan merupakan bagian dari catatan bets.6. Hendaklah diberikan penandaan yang jelas untuk membedakan bahan yang sudah dan yang belum diradiasi. Rancang bangun sarana radiasi dan penggunaan pelat peka radiasi dapat membantu memberikan kepastian hal ini.7. Jumlah wadah yang diterima, diradiasi dan dikirim keluar hendaklah direkonsiliasi satu dengan yang lain dan didokumentasikan. Setiap penyimpangan hendaklah dilaporkan dan dituntaskan.8. Rentang dosis sterilisasi yang diperoleh setiap wadah dalam satu bets atau satu pengiriman hendaklah dinyatakan secara tertulis oleh petugas radiasi. Dosis minimum sterilisasi yang biasa adalah 2,5 megarad.9. Catatan proses dan pengawasan masing-masing bets yang diradiasi hendaklah diteliti dan ditanda-tangani oleh petugas yang ditunjuk dan kemudian disimpan. Metode dan tempat penyimpanan catatan hendaklah disetujui bersama oleh pihak perusahaan radiasi dan pabrik pembuat produk yang diradiasi.10. Pabrik pembuat produk bertanggung jawab atas pemantauan mikrobiologi. Kegiatan ini mencakup pemantauan lingkungan dimana produk dibuat dan pemantauan produk segera sebelum diradiasi sesuai yang ditetapkan dalam registrasi produk.

Syarat-syarat sediaan steril, yaitu :a.Menurut Lachman, hal.13001)Zat AntibakteriZat antibakteri dalam konsentrasi bakteriostatik harus dimasukkan dalam formulasi . produk yang dikemas dalam vial dosis ganda, dan seringkali dimasukkan dalam formulasi yang akan disterilkan dengan proses marginal atau dibuat secara aseptis. Persyaratan aktifitas, kestabilan, dan keefektifan zat antibakteri dalam preparat paranteral telah diulas dalam kertas kerja yang telah dipublikasi.2)AntioksidanAntioksidan dimasukkan dalam banyak formulasi untuk melindungi suatu zat terapeutis yang mudah mengalami oksidasi, terutama pada kondisi dipercepat dengan sterilisasi panas, dan bisa berfungsi paling tidak dengan 2 cara, yakni (1) dengan oksidasi secara istimewa (zat pereduksi) dan dengan demikian digunakan perlahanlahan, atau (2) dengan memblokir suatu reaksi rantai oksidatif dimana zat-zat tersebut biasanya tidak dikonsumsi. Disamping itu, senyawa- senyawa tertentu beraksi smergts, meningkatkan keefektifan antioksidan, terutama anti oksidan yang memblokir reaksi oksidasi. Empat golongan senyawa berguna dalam hal ini, karena membentuk kompleks dengan katalis yang jika tidak diikat akan mempercepat reaki oksidasi. Karena ada perbedaan dalam cara kerjanya, kadang-kadang digunakan kombinasi dari zat ini.3)Steril (Lachman, hal. 1292 )Sediaan ini merupakan sediaan yang unik diantara bentuk obat-obat yang terbagi karena sediaan ini disuntikkan melalui kulit atau membran mukosa kedalam bagian tubuh yang paling efisien, yakni membuat kulit dan mukosa sediaan tersebut harus bebas dari kontaminasi mikroba dan dari komponen toksis dan harus mempunyai tingkat kemurnian tinggi atau luar biasa.b.Menurut PTM,hal.123Karena ini bersifat suatu tuntutan sediaan paranteral harus disiapkan dengan hati-hati pada kondisi lingkungan yang terkontrol dan juga dikemas pada keadaan tadi, untuk point yang digunakan produk harus.1)Bebas dari mikroorganisme, steril atau penyiapan dari bahan bahan steril dibawah kondisi yang meminimalkan terkontaminasi dengan mikroorganisme ( proses aseptis).2)Secara khusus bebas dari bakteri endotoksin dan bahan pirogen lainnya.3)Harus bebas dari bahan eksitioreus atau bahan asing yang tidak larut.c.Menurut SDF, hal.371)SterilitasSemua bentuk sediaan yang diberikan secara paranteral, larutan optalmic dan beberapa alat medis yang digunakan dalam hubungannya dengan pemberian bahan yang harus steril, bebas dari semua mikroorganisme hidup. Kebebasan dari mikroorganisme dijamin pada awalnya dan pembuatan prod uk dengan proses sterilisasi yang kemudian pengemasan prod uk dalam suatu bentuk yang meyakinkan penyimpanan dari sifat ini, istilahsteriladalah mutlak dan seharusnya tidak pemah digunakan atau betul-betul dipertimbangkan dalam suatu relatif baik sebagian, atau hampir steril. Juga diharapkan bahwa dalam penanganan berikutnya dari produk selama pemberian, tehnik aseptik dari manipulator akan menjamin pengeluaran berlanjut dari mikroorganisme hidup. Tehnik aseptik yang tepat untuk penyiapan dan pemberian larutan steril.2)Bebas dari bahan partikulatBahan partikulat mengacu pada bahan yang bergerak, tidak larut dan kehadirannya tanpa sengaja ada dalam sediaan paranteral. Adanya bahan partikulat dalam larutan paranteral harus diperhatikan sejak adanya gambaran rute pemberian walaupun rute paranteral dapat memberikan keamanan, kenyamanan dan metode efektif dari pemberian namun dipercaya bahwa bahan-bahan dari luar yang tidak disengaja dapat berbahaya. Komposisi dari bahan partikulat yang tidak diinginkan bervariasi. Dalam beberapa hal komposisi ini berasal dari berbagai materi mengingat yang lain meliputi sumber khusus tersendiri. Bahan dari luar yang ditemukan pada sediaan paranteral meliputi selulosa, serat buatan, gelas, karet, logam, partikel plastik, bahan kimia yang tidak larut, koral, diatom, ketombe dan sejenisnya Secara teoritis mungkin meliputi bahan dari lingkungan dimana produk tersebut dipasarkan.3)Pengaruh BiologisKejernihan, atau ketidakhadiran bahan partikel yang tampak selalu dipertimbangkan sebagai penyesuaian untuk produk paranteral bagaimanapun, awalnya konsep utama alasan psikologi, misalnya pengaruh larutan terhadap bahan yang tampak terhadap pasien yang menerima injeksi atau memberi gambaran kesimpulan injeksi yang beredar dipasaran dengan bahan-bahan yang mengapung pada larutan. Walaupun bukti yang dikumpulkan saat ini langsung pengukurannya yang menggunakan larutan produk harus menghilangkan partikel didalamnya. Mungkin saja bahwa bahan partikel dalam larutan intravena tidak berbahaya, khususnya untuk pasien usia lanjut yang menerima infus volume besar dan untuk pasien dirumah sakit.4)Tidak mengandung bahan bakteriostatik (SDF hal.163 )Karena pemberian cairan infus dalam volume besar bahan bakteriostatik tidak pernah terkandung untuk mencegah toksisitas yang ditimbulkan akibat dari jumlah bahan bakteriostatik yang diberikan.d.MenurutScoville's,hal.152 dan 1541)IsotonisLarutan yang mempunyai tekanan osmotik yang sarna dengan cairan dikatakan bahwa yang isotonik dengan yang lainnya jika suatu larutan yang digunakan berkontak dengan sel air akan masuk kedalam sel karena perbedaan osmotik dari larutan disekitamya. Demonstrasi dengan tekanan osmotik menunjukkan bahwa kedua larutan dengan tonisitas yang tidak sarna yang dipisahkan oleh suatu larutan semi permeabel, cairan atau pelarut yang digunakan dari larutan yang mempunyai tonisitas yang mudah ditarik melewati membran menjadi kelarutan yang mempunyai konsentrasi yang lebih tinggi jadi meningkatkan volume larutan akhir (berkonsentrasi tinggi). Dalarn sistem dengan larutan dengan konsentrasi rendah disebut hipotonik dibanding larutan yang konsentrasinya lebih kuat dan cairan yang pekat dibuat menjadi hipertonik dibandingkan dengan yang lain. Ketika dua larutan memiliki tekanan osmotik yang sarna tidak akan terjadi sesuatu pada alat-alat eksperimen, menunjukkan bahwa daya tanggap untuk transpor cairan dalam keadaan awal telah diabaikan. Setiap larutan dikatakan menjadi isotonis yaitu jika mempunyai tonisitas yang sarna.2)Larutan Hipotonik dan HipertonikJika larutan hipotonik mengalami kontak dengan sel maka cairan akan masuk kedalam sel karena perbedaan tekanan larutan. Pada sisi lain membran plasma sel merupakan unit yang tertutup sehingga pemasukan air banyak kedalam sel akan menghasilkan pembengkakan dan selanjutnya hal ini menimbulkan rasa sakit. Sebagai tambahan hal ini sangat mungkin menghasilkan atau menyebabkan terjadinya pemisahan sel (hemolisis) yang menyebabkan kerusakan perman en jika larutan hipertonik digunakan cairan akan tertarik dari sel dan sel menjadi berkerut atau keriput dan tidak berfungsi secara normal. Ketika menimbulkan rasa nyeri, kerusakannya tidak permanen sel akan kembali normal dengan segera setelah larutan hipertonis masuk kedalam cairan tubuh.

e.Menurut R. Voight, hal.4621)Persesuaian dari kandungan bahan obat yang dinyatakan yang nyata-nyata terdapat, tidak ada penurunan kerja selama penyimpanan melalui perusakan secara kimia dari obat dan sebagainya.2)Penggunaan wadah yang cocok, yang tidak hanya menginginkan suatu pengambilan steril, melainkan juga menolak interaksi bahan obat, materi bimbing.3)Tersatukan tanpa reaksi. Untuk itu yang bertanggung jawab terutama : bebas kuman, bebas pirogen bahan pelarut yang netral secara fisiologis, isotonis, isohidris dan bebas bahan terapung.4)Bebas pirogenOleh karena pirogenitas dalam persyaratan yang tetap masih menunjukkan ketahanan yang tinggi, maka pembuatan larutan yang bebas pirogen tidak perlu dirumitkan tetapi diperhatikan terutama pengotoran yang menyebabkan pirogen, maupun dalam air destillasi yang telah tersirnpan lama dalam bahan obat dan bahan penolong, tangki untuk pembuatan larutan paranteral (injeksi) atau tempat yang diperuntukkan untuk penyimpanan dan akhirnya timbul pada alat semprot, kanul (pipa) dan selang infus. Akibatnya timbul pengaturan yang ketat. Oleh karena itu hendaklah dijaga, bahwa suatu pembuatan injeksi atau larutan infus harus bebas pirogen dan harus pasti, bahwa apirogenitas untuk pemakaian dipersyaratkan. Hanya apabila dari sudut Farmasi dan Kedokteran, syarat apirogenitas tidak perlu ditambahkan maka pembuatan bebas pirogen dikesampingkan, tetapi bila pada penggunaan paranteral pada pasien menimbulkan hipertermi ( panas/menggigil) dan sensasi maka perlu dapat dihentikan dan diganti yang bebas pirogen.f.Menurut RPS1)Bebas bahan partikulatBahan partikel berbahaya jika mengandung partikel tidak larut karena dapat menghambat aliran kapiler (RPS,hal.1545). Walaupun bahan tarnbahan tidak lebih dari 50 partikelImlyang sama atau lebih besar dari 10 mm dan tidak lebih dari 5 partikel/ml yang sarna atau lebih besar dari25/mldalam ukuran yang seimbang (RPS, hal.1570).2)Bebas pirogen

Walaupun sediaan telah steril, walaupun sediaan telah steril tetapi tetap harus bebas pirogen karena pirogen dapat timbul dari produksi pertumbuhan mikroorganisme yang telah mati yang tahan terhadap panas dan jika tidak didepirogenesasikan dapat menyebabkan reaksi demam pada manusia ( RPS,hal. 1550 )

Tujuan Suatu Obat Dibuat SterilTujuan obat dibuat steril (seperti obat suntik) karena berhubungan langsung dengan darah atau cairan tubuh dan jaringan tubuh yang lain dimana pertahanan terhadap zat asing tidak selengkap yang berada di saluran cerna /gastrointestinal, misalnya hati yang dapat berfungsi untuk menetralisir / menawarkan racun (detoksikasi=detoksifikasi).Diharapkan dengan steril dapat dihindari adanya infeksi sekunder. Dalam hal ini tidak berlaku relatif steril atau setengah steril, hanya ada dua pilihan yaitu steril dan tidak steril.Sediaan farmasi yang perlu disterilkan adalah obat suntik / injeksi, tablet implant, tablet hipodermik dan sediaan untuk mata seperti tetes mata /Guttae Ophth, cuci mata /Collyriumdan salep mata /Oculenta.