PRINSIP KEMOTERAPI KANKER

8/6/2019 PRINSIP KEMOTERAPI KANKER

http://slidepdf.com/reader/full/prinsip-kemoterapi-kanker 1/5

PRINSIP KEMOTERAPI KANKER (I)

Filed under: Bedah,med papers ² ningrum @ 7:19 pm

I. Siklus sel dan aktivitas obat

1. Siklus sel digambarkan dalam Gambar 1.1 dan didiskusikan dalam Bab 1, BiologiKanker dan Onkogen: Primer, bagian I.A.1. Kebanyakan sel harus melalui siklus sel

untuk bisa dibunuh oleh kemoterapi dan terapi radiasi. Banyak agen-agen sitotoksik bekerja pada lebih dari satu fase siklus sel, termasuk yang diklasifikasikan sebagai fase

spesifik . Contoh obat yang aktif dalam fase spesifik siklus sel adalah sebagai berikut1. Fase G0 : glukokortikoid untuk limfosit matur

2. Fase G1 : L-asparaginase3. Fase S : procarbazine dan antimetabolit

4. Fase G2 : bleomycin dan alkaloid tumbuhan5. Fase M : alkaloid tumbuhan

2. Kategori obat. Agen-agen sitotoksik secara garis besar dikategorikan berdasarkanaktivitas mereka sehubungan dengan siklus perkembangan sel.

1. Fase non-spesifik 1. Obat-obat non-spesifik siklus membunuh sel yang tidak membelah (misal

hormon steroid, antibiotik antitumor selain bleomycin)2. Spesifik siklus, obat nonspesifik-fase efektif hanya jika sel melalui siklus

generasi, namun mereka dapat menimbulkan cedera pada titik manapundari siklus (misal agen alkilasi)

3. Farmakokinetik. Nonspesifik siklus dan spesifik siklus, obat-obat fasenonspesifik umumnya memiliki kurva respon-dosis linier: semakin banyak

jumlah obat yang diberikan, semakin besar fraksi sel yang dibunuh.

2.

Fase spesifik 1. Spesifik siklus, obat fase-spesifik efektif hanya jika muncul selama fasekhusus siklus sel.

2. Farmakokinetik. Spesifik-siklus, obat-obat fase spesifik mencapai batasandalam kemampuan membunuh-sel, namun efeknya merupakan fungsi

kedua waktu dan konsentrasi (Gambar 4.1). Diatas level dosis tertentu, peningkatan berikutnya pada dosis obat tidak menyebabkan lebih banyak

sel yang mati. Jika konsentrasi obat dipertahankan selama beberapa waktu,lebih banyak sel memasuki fase letal spesifik dari siklus dan mati.

3. Populasi kinetik. Pertumbuhan tumor bergantung pada ukuran pool proliferasi sel dan jumlah sel yang mati secara spontan. Semakin besar massa tumor, semakin besar

persentase sel yang tidak membelah dan yang mati dan semakin lama waktu bagi rata-rata sel untuk membelah. Gambar 4.2 memperlihatkan kurva perumbuhan tumor teoritik

( gompertzian). Beberapa ciri kurva berbentuk-sigmoid pada koordinat logaritma adalahsebagai berikut:

1. Angka pertumbuhan (waktu ganda) adalah cepat selama stadium pertumbuhan

awal dan eksponensial. Ketika tumor kecil dan tumbuh dengan cepat, sebuah proporsi sel relatif tinggi mengalami pembelahan; yaitu, fraksi pertumbuhan

(rasio pembelahan terhadap sel total) adalah tinggi.



2. Fraksi pertumbuhan menurun seiring tumor bertambah besar dan rupanya harusmeningkat setelah terapi yang mengurangi volume tumor. Angka pertumbuhan

secara nyata stabil karena restriksi ruang, availabilitas nutrisi, dan suplai darah.3. 1 x 109 sel mewakili 1 g jaringan dan jumlah terkecil sel tumor menuntut dapat

dideteksi secara klinis (ekuivalen terhadap massa berdiameter 1 cm yang

ditemukan pada film sinar-X atau pada pemeriksaan payudara). Tumor dengan1012 dan 1013 sel (sekitar 2 ± 20 lb kanker) biasanya menyebabkan kerusakanorgan vital dan kematian pasien.

4. 50% reduksi massa tumor mewakili hanya 1/3 log pengurangan volume tumor.Sebagai contoh, sebuah massa tumor pada film sinar-X terdiri dari 8 x 10

10sel

yang berkurang setengah volumenya dengan kemoterapi masih terdiri dari 4 x10

10sel.

II. Karakteristik biologis sel kanker dapat dieksploitasi untuk menjadikan mereka rentan

terhadap terapi obat. Meskipun proliferasi sel maligna terjadi dalam ketiadaan kontrol pertumbuhan internal dan eksternal yang normal, sel-sel kanker bergantung pada mekanisme

yang sama seperti pembelahan sel yang ditemukan pada sel normal. Gangguan pada mekanismetersebut mengarah pada kematian sel didalam kedua jaringan normal dan maligna.

1. Eksploitasi apoptosis pada kanker (lihat Bab I, Biologi Kanker dan Onkogen: Primer,

bagian II.A). Sel-sel kanker dengan mekanisme utuh untuk apoptosis dapat dipaksamengalami apoptosis dengan kerusakan ireversibel pada DNA mereka. Terapi radiasi dan

kebanyakan agen antineoplastik sitotoksik membunuh sel kanker dengan dengan merusak sel dan memicu apoptosis. Normalnya, ketika sel induk kanker dirusak, ³template´

selular untuk produksi fenotip maligna hilang atau rusak; karenanya, sel-sel ini tidak akandigantikan oleh jenis mereka lagi. Hilangnya sel jaringan normal sebagai akibat dari

kerusakan DNA memicu proliferasi sel jaringan normal dan penggantian sel yang hilangdalam perilaku membatasi-diri.

2. Eksploitasi pada proliferasi faktor kontrol pada kanker. Pengubah respon biologitelah digunakan terutama untuk merangsang sistem imun sel terpilih, yang kemudian

memperlihatkan aktivitas antikanker. Pengubah ini termasuk, interferon, interleukin, dan beberapa faktor pertumbuhan.

3. Ekslpoitasi maturasi abnormal pada sel kanker 1. Langsung bertindak faktor-faktor maturasi menekan sel yang belum lengkap

berdiferensiasi menjadi matang sepenuhnya. Teknik ini dicontohkan oleh asamtrans retinoat untuk pengobatan leukemia promielositik akut. Agen lainnya seperti

vitamin D dan cytocine arabinoside, dapat memicu maturasi beberapa tipe selinduk leukemik secara in vitro.

2. Pemusnahan sel induk dapat meninggalkan populasi sel matur, yang kemudian

melengkapi diferensiasinya menjadi jaringan non-maligna matur. Fenoma initampak pada temuan sisa massa tumor sel-sel teratoma benigna setelah

berhasilnya pengobatan tumor sel germinal.4. Hambatan angiogenesis: eksploitasi ketergantungan sel-sel kanker untuk memicu

pembentukan suplai darah mereka sendiri untuk berproliferasi (lihat Bab 1, BiologiKanker dan Onkogen: Primer, bagian II.D). Hambatan angiogenesis sedang aktif dikejar

sebagai alat untuk pengobatan kanker.



1. Hambatan angiogenesis memiliki potensi dalam mengontrol pertumbuhan tumor dengan membatasi suplai darah tumor, dengan hanya efek terbatas pada

revaskularisasi normal.2. Penetralan efek antiapoptosis faktor pertumbuhan endotel vaskular dapat

mencegah akumulasi cacat genetik yang dapat menjadikan kanker lebih agresif

seiring berjalannya waktu.3. Banyak penghambat angiogenesis yang telah diketahui. Beberapa dari agen-agenini bermanfaat dalam terapi kanker, termasuk pentostatin, interferon,

glukokortikoid, dan suramin. Ekstrak kartilago, heparin, dan vitamin D adalah penghambat angiogenesis tumor dalam sistem eksperimental; tak satupun dari

agen-agen ini yang terlihat memiliki efektivitas klinis

Prinsip Kemoterapi Kanker (II)

Filed under: Bedah,med papers ² ningrum @ 1:00 am

III. Mekanisme Resistensi Obat

1. Heterogenitas sel tumor. Mutasi gen spontan terjadi dalam subpopulasi sel-sel kanker

sebelum mereka terpapar kemoterapi. Beberapa dari subpopulasi ini tahan terhadap obatdan tumbuh menjadi tipe sel pendahulu setelah kemoterapi mengeliminasi batas sel

sensitif. Hipotesis Goldie-Coldman mengindikasikan bahwa probabilitas populasi tumor yang terdiri atas sel-sel resisten adalah sebuah fungsi dari jumlah total kemunculan sel.

Hipotesis ini menegaskan kemungkinan tinggi akan adanya mutan resisten-obat pada saat presentasi klinis.

2. Resistensi obat tunggal 1. Enzim katabolik. Pemaparan terhadap obat dapat memicu pembentukan enzim

katabolik yang menyebabkan resistensi obat. Obat dikatabolisme lebih cepatdidalam sel dengan amplifikasi gen oleh DNA pada enzim katabolik spesifik.

Contohnya termasuk meningkatnya dihidrofolat reduktase, yang memetabolismemetotreksat; deaminase, yang menonaktifkan cytarabine; dan glutathione (GSH),

yang menonaktifkan agen-agen alkilasi.2. GSH penting untuk sintesis prekursor DNA. Meningkatnya level enzim GSH

telah ditemukan pada berbagai kanker dan bukan pada jaringan normal yangmengelilinginya. GSH dan enzimnya mengeruk radikal bebas dan tampaknya

memainkan beberapa peranan dalam menonaktifkan agen-agen alkilasi melaluiikatan langsung, peningkatan metabolisme, detoksifikasi, atau perbaikan

kerusakan DNA.

3.

Resistensi terhadap penghambat topoisomerase dapat berkembang dengan berkurangnya akses obat ke enzim, perubahan struktur atau aktivitas enzim,menningkatnya angka perbaikan DNA, dan sebagai akibat dari aksi protein

resistensi multi-obat (lihat bagian C berikut).4. Protein transpor. Pemaparan terhadap obat dapat memicu produksi transpor

protein yang mengarah pada resistensi obat. Sebagai akibatnya, sejumlah kecilobat memasuki sel atau sejumlah besar dibawa keluar sel karena perubahan



adaptif dalam transpor membran sel. Contohnya adalah transpor metotreksat dangen resisten-multiobat.

3. Resistensi multi-obat. Resistensi pada banyak agen, khususnya antimetabolit, dapatdiakibatkan perubahan mutasional unik pada agen tersebut. Dalam kasus lainnya,

perubahan mutasional tunggal setelah pemaparan terhadap obat tunggal dapat

menyebabkan resistensi yang tampaknya tidak berhubungan dengan agenkemoterapeutik.1. Gen P-170 dan mdr-I . Proses resistensi multiobat tampaknya terjadi sebagai

akibat induksi atau amplifikasi gen mdr-I . Produk gen adalah membranglikoprotein 170-dalton (P-170), yang berfungsi sebagai pompa dan dengan cepat

mengekspor kimia hidrofobik keluar dari sel. P-170 adalah produk sel normaldengan resistensi menetap terhadap kemoterapi, termasuk sel-sel ginjal, kolon,

dan adrenal. Membran glikoprotein P-170 dapat diinduksi dan menengahi penghabisan alkaloid vinka, antrasiklin, aktinomisin D, epipodofilotoksin, dan

kolkisin. Ketika terpapar oleh salah satu obat-obat ini, sel menjadi resistenterhadap obat lainnya namun tetap sensitif terhadap obat dari kelas lainnya (misal

agen alkilasi atau antimetabolit. CCB (misal verapamil), amiodarone, kuinidin,siklosporin, fenotiazin, dan agen-agen lainnya telah dipelajari untuk kemampuan

mereka membalik atau menghambat efek P-170.2. Hilangnyan apoptosis sebagai mekanisme resistensi obat. Semua sel, termasuk sel

kanker, harus memiliki mekanisme utuh untuk replikasi dan perbaikan untuk mencegah hilangnya informasi yang penting untuk kelangsungan hidup. Pada

ketiadaan apoptosis utuh, sel-sel kanker dapat terus melalui pembelahan selsekuensial dan mengakumulasi nukleotida yang tidak-cocok dan mutasi DNA

progresif. Hilangnya apoptosis dimanifestasi dengan meningkatnya aneuploidiyang selalu dilihat sebagai kanker yang menjadi lebih agresif dan dengan

frekuensi mutasi yang sangat tinggi pada gen supresor p53.

a. p53 adalah protein supresor tumor dan merupakan penginduksi apoptosis poten didalam selyang kerusakan DNA-nya telah terjadi. Agen perusak-DNA menyebabkan peningkatan level p53

didalam sel normal. Ketika sel terpapar oleh agen yang merusak DNA, p53 menyebabkantahanan siklus sel dalam fase diam (G1 dan G2), mencegah progresi ke fase sintetik DNA (S).

Fungsi p53 ini diduga penting dalam melestarikan integritas genom selular.

p53 tipe-liar menekan penyelenggara gen mdr-I , sementara mutan protein p53 dapat merangsang penyelenggaranya. Mutasi pada gen p53 terjadi pada lebih dari 50% tumor manusia. Berbagai

tumor yang mengekspresikan mutan p53 atau menghapus p53 resisten terhadap jangakauan luasagen-agen antikanker. Disregulasi jalur p53 bisa jadi sebuah mekanisme mencolok resistensiobat akibat produksi berlebihan produk gen yang bertanggung jawab memasuki fase-S dan

pertumbuhan sel cepat.

b. Bcl-2 merupakan supresor poten kematian sel apoptotik. Permutasi ekspresi Bcl-2 (atau genyang berhubungan) dapat menyebabkan baik represi ataupun promosi apoptosis yang dipicu oleh

sinar-g atau agen-agen kemoterapi. Mekanisme proliferasi abnormal lain pada sel-sel kanker dapat menyebabkan cacat genetik yang menyebabkan mutasi dan hilangnya fungsi gen yang

bertanggungjawab untuk apoptosis.



c. Aktivasi NF-kB (faktor nuklear-kappa B) mengakibatkan supresi poten dari apoptotik potensial sejumlah stimuli eksternal, termasuk berbagai sitokin, TNF-a, kemoterapi, sinar-X dan

sinar-g (dan sebaliknya). Hubungan antara status p53 , NF-kB, Bcl-2, dan sensitivitas kemoterapiadalah kompleks.

PRINSIP KEMOTERAPI KANKER

Documents

Transcript of PRINSIP KEMOTERAPI KANKER