PRINSIP DASAR KANKER

TUGAS SUBBAGIAN ONKOLOGI

Universitas Andalas

Oleh:

IMELDA FITRIA BOER

Peserta PPDS OBGYN

Pembimbing :

Dr. H. PELSI SULAINI, SpOG-KDr. ANDI FRIADI SpOG-K

Dr. SYAMEL MUHAMMAD Sp.OG

BAGIAN/SMF OBSTETRI DAN GINEKOLOGIFAKULTAS KEDOKTERAN UNAND

RSUP DR. M. DJAMIL PADANG2014

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALISLABORATORIUM OBSTETRI & GINEKOLOGI

FK. UNAND/ RS. DR. M. DJAMILPADANG

LEMBAR PENGESAHAN

Nama : IMELDA FITRIA BOER

Semester : VII PPDS OBGYN

Telah menyelesaikan Sinopsis subbagian ONKOLOGI

Pembimbing Peserta PPDS

dr. H. Pelsi Sulaini , Sp.OG-K dr. Imelda Fitria Boer

PRINSIP DASAR KANKER

A. DEFINISIOnkogenesis merupakan degenerasi keganasan yang disebabkan oleh

mutasi protoonkogen menjadi onkogen. Onkogen adalah suatu gen abnormal yang

terbentuk karena adanya mutasi proto-onkogen. Onkogen yang menghasilkan

onkoprotein menyebabkan rangsangan pertumbuhan dan proliferasi atau siklus sel

yang meningkat. Protoonkogen merupakan suatu gen yang berperan pada fungsi

sel yang normal dan bila gen tersebut mengalami mutasi akan menyebabkan

terjadinya aktivitas sel.

Konsep awal onkogen berasal dari penemuan susunan gen virus yang

ekspresinya mengakibatkan sel terinfeksi virus tersebut berubah (transformasi)

menjadi ganas. Penelitian dengan menggunakan metode gene transfer

memperlihatkan sekuen DNA bersangkutan memberikan kontribusi untuk

perkembangan sel ganas. Dalam sel normal ekspresi proto-onkogen ini diperlukan

untuk perkembangan dan pertumbuhan sel normal dan tidak mengakibatkan

keganasan karena aktivitasnya dikontrol secara ketat.

Aktivasi protoonkogen menjadi onkogen dapat terjadi melalui perubahan

struktural dalam gen, translokasi kromosom, amplifikasi gen atau mutasi dalam

berbagai elemen yang dalam keadaan normal berfungsi mengontrol ekspresi gen

bersangkutan. Mutasi proto-onkogen terjadi dalam sel yang berproliferasi aktif,

namun perubahan ke arah ganas dapat dicegah dengan bantuan ekspresi berbagai

gen supresor (tumor suppressor genes) yang berperan menginduksi terhentinya

siklus sel atau menginduksi proses apoptosis.

Onkogen terjadi melalui mutasi proto-onkogen (tidak memiliki kemampuan

transformasi) yang memegang peran kunci pada proses pertumbuhan dan

diferensiasi sel. Apabila fungsi terganggu akibat mutasi atau hilang (deletion), sel

bersangkutan menjadi rentan terhadap transformasi ganas. Namun demikian,

terbukti pula bahwa kanker terjadi melalui proses bertahap dalam jangka waktu

panjang, sehingga diduga bahwa keganasan terjadi apabila ada akumulasi kelainan

berbagai gen yang saling melengkapi dan satu dengan lain berinteraksi untuk

menghasilkan fenotip ganas. Banyak fungsi seluler didasarkan atas fungsi transmisi

sinyal pertumbuhan yang diinduksi oleh faktor pertumbuhan dengan berikatan pada

reseptornya pada membran sel. Sinyal tersebut diteruskan, melalui proses kaskade

fosforilasi dan defosforilasi protein dalam sitoplasma, ke nukleus. Karena itu

perhatian penelitian tentang onkogen difokuskan kepada berbagai gen yang terlibat

dalam transduksi sinyal tersebut sebagai onkogen potensial. Dari berbagai

penelitian itu terungkap bahwa onkogen ini menyandi berbagai faktor pertumbuhan,

hormon dan reseptornya, serta berbagai faktor transkripsi.

B. PROTO ONKOGEN DAN ONKOGEN Proto-onkogen yang bermutasi disebut sebagai onkogen. Proto-onkogen

adalah gen yang berperan pada fungsi sel yang normal. Bila proto-onkogen

mengalami mutasi maka akan terjadilah peningkatan aktivitas sel. Protein yang

dihasilkan oleh proto-onkogen disebut sebagai wild-type protein, sedangkan protein

yang dihasilkan oleh onkogen disebut onkoprotein. Onkoprotein dapat mempunyai

struktur yang sama dengan wild-type protein tetapi dapat pula mempunyai

perubahan struktur protein, perubahan struktur dapat berupa penambahan asam

amino atau pengurangan asam amino.

Protoonkogen akan berikatan dengan dengan reseptor, ikatan dengan

reseptor menghasilkan sinyal transduksi. Produk dari onkogen mempunyai peranan

sebagai faktor pertumbuhan, reseptor faktor pertumbuhan, pengantar dari

permukaan sel ke inti sel serta faktor pengatur gen transkripsi. Beberapa onkogen

yang paling dikenal antara lain faktor-faktor pertumbuhan, reseptor faktor-faktor

pertumbuhan, faktor transduksi sinyal, faktor-faktor transkripsi tirosine kinase, dan

faktor penghambat apoptosis. Perubahan proto-onkogen menjadi onkogen

dipengaruhi paparan radiasi, kontaminasi zat kimia yang kimia karsinogenik, virus

dan faktor lainnya. Adanya lesi onkogenik (myc, E2F) akan mengaktivasi proses

proliferasi abnormal. Lesi onkogenik ini akan menghambat diferensiasi dan

apoptosis. Bila DNA sel mengalami kerusakan, maka gen p53 akan mengaktifkan

sinyal melalui p21 yang akan menghentikan proses fosforilasi CDK, pRB tidak

mengalami fosforilasi sehingga berhenti siklusnya, dan terjadi upaya perbaikan DNA

yang rusak. Bila DNA yang rusak tidak berhasil diperbaiki, maka gen p53 akan

mempromosikan apoptosis dengan mengaktifkan bax. Pada sel yang mengalami

kerusakan p53 karena radiasi atau zat kimia karsinogenik juga akan menyebabkan

kerusakan pRb dan akan terjadi ekspresi myc.

C. MEKANISME AKTIVASI PROTOONKOGEN-ONKOGENOnkogen adalah suatu gen abnormal yang terbentuk karena adanya mutasi

proto-onkogen. Onkogen bekerja mengaktivasi protein, peningkatan onkogen

merupakan suatu patologi yang menyebabkan terjadinya aktivasi protein terutama

protein Terjadinya perubahan proto-onkogen menjadi onkogen melalui mekanisme

yakni : mutasi noktah (point mutation), translokasi kromosom, amplifikasi, insersi

dan delesi. Sel yang mengalami mutasi akan diupayakan untuk diperbaiki dengan

berbagai mekanisme mengoreksi DNA yang mengalami mutasi tersebut. Proto-

onkogen akan berikatan dengan reseptor, ikatan dengan reseptor menghasilkan

sinyal transduksi.

1. Mutasi Noktah (point mutation)

Mutasi noktah adalah mutasi pada satu basa, mutasi ini akan

menyebabkan perubahan susunan basa pada RNA sehingga perubahan ini akan

menyebabkan perubahan protein yang dibuat. Bila protein ini bersifat onkogenik,

maka onkoprotein akan diproduksi oleh RNA mutant tersebut. Banyak tumor

pada manusia mengandung gen Ras yang mengalami point mutation yang

mengubah satu residu asam amino. Gen yang dapat mengalami mutasi noktah

dan menyebabkan terjadinya degenerasi keganasan.

Mutasi pada gen Ras menyebabkan perubahan proto-onkogen Ras

menjadi onkogen Ras, onkogen ini menyebabkan aktivasi meningkat. Ras

menyandi reseptor permukaan yang memiliki domain intrasitoplasmik dan

domain ekstraseluler. Domain intrasitoplasmik reseptor ini merupakan protein

kinase yang dapat diaktifkan dengan pengikatan domain ekstrasel oleh ligand-

nya. Mutasi gen ras mengakibatkan fungsi domain ekstrasel hilang dan domain

intrasel berada dalam keadaan aktif terus menerus. Contoh lain adalah sickle cell

hemoglobin membentuk point mutation thimin mengalami mutasi ke adenosin.

2. Translokasi

Translokasi adalah proses mutasi akibat putusnya segmen salah satu

kromosom dan berpindah ke kromosom yang lain. Contoh mutasi translokasi,

antara lain kromosom philadelphia pada chronic myeloid leucemia (CML),

merupakan translokasi antara kromosom 9 dan 22. Proto-onkogen c-abl dari

kromosom 9 berpindah ke bcr kromosom 22 sehingga terjadi kromosom hybrid c-

abl-cbr yang mengkode protein dengan sifat berbeda. Potongan-potongan gen

yang berpindah tempat melakukan fusi dan menghasilkan protein hibrid, mirip

dengan pembentukan hibrid potongan gen seluler.

Terjadinya kromosom Philadelphia merupakan contoh kelainan yang

terjadi dengan cara translokasi, proto-onkogen abl melakukan fusi dengan bcr

dan membentuk onkogen bcr-abl (gambar 2), sehingga dalam hal ini translokasi

mengakibatkan perubahan struktur gen dan pembentukan protein abnormal.

3. Amplifikasi gen

Amplifikasi adalah proses peningkatan atau penambahan jumlah gen

yang menyebabkan peningkatan transkripsi RNA, dengan peningkatan

transkripsi ini menyebabkan terjadi peningkatan produksi protein. Protein yang

diproduksi tidak mengalami perubahan tetapi yang terjadi adalah peningkatan

produksi. Amplifikasi proto-onkogen meningkatkan jumlah template yang

diperlukan untuk transkripsi mRNA. sehingga dengan demikian meningkatkan

jumlah produk yang dihasilkan oleh sel. Di samping itu, beberapa alel yang

diamplifikasi biasanya mengalami mutasi sebelum terjadi amplifikasi, sehingga

mutasi tersebut juga turut diamplifikasi. Amplifikasi gen semacam ini sering

dijumpai pada berbagai jenis kanker. Contohnya antara lain amplifikasi c-erb

pada kanker payudara dan amplifikasi gen c-myc pada karsinoma ovarium.

sekitar 30%-40% pada kedua kasus tumor di atas, dan menunjukkan prognosa

yang buruk.

4. Insersi atau penyisipan (insertional mutagenesis)

Insersi atau penyisipan yaitu proses mutasi berupa masuknya bagian

kromosom lain ke dalam suatu kromosom. Karsinogen virus umumya

menyebabkan terjadinya proses insersi, proses insersi ini akan menyebabkan

pembentukan onkogen dari proto-onkogen. HPV (human papiloma virus )

merupakan salah satu virus karsinogen. Salah satu protein virus yang

merupakan bagian dari HPV yaitu protein E6 dan E7 yang merupakan

onkoprotein penyebab kanker serviks. Masuknya protein E6 ke dalam host

menyebabkan tidak aktifnya p53, karena p53 akan terikat oleh protein E6.

Akibatnya ikatan cyclin-cdk tidak terganggu, ikatam cyclin ini akan menjadi aktif,

dan sel terus berproliferasi tanpa mekanisme kontrol. Protein E7 dari virus HPV

menyebabkan terurainya pRb (protein retinoblastoma) yang semula terikat

dengan faktor transkripsi E2F. Dengan terikatnya pRb oleh protein E7

menyebabkan protein E2F terlepas dan aktif merangsang onkogen c-myc dan

dengan rangsangan ini maka akan terjadi peningkatan aktivitas siklus sel.

Peningkatan aktivitas cmyc juga dapat terjadi akibat penyisipan DNA

virus, misalnya dalam contoh DNA-ALV. Penyisipan dan transduksi

menyebabkan perubahan fungsi proto-onkogen (dalam contoh ini c-myc)

sehingga menjadi onkogenik.

Mutagenesis akibat penyisipan virus ini mengubah proto-onkogen menjadi

onkogen terutama karena onkogen itu dikendalikan oleh genom virus yang

memiliki kemampuan kuat untuk mengekspresikan gen bersangkutan. Hasilnya

adalah bahwa gen yang semula “silent” menjadi aktif atau diekspresikan secara

berlebihan. Dengan kata lain, penyisipan DNA virus dapat menyebabkan

peningkatan produksi RNA dan protein oleh proto-onkogen secara berlebihan.

Pada umumnya penyisipan genom virus juga menyebabkan kerusakan pada

domain sandi (template) sehingga menghasilkan produk protein yang abnormal.

Myc hasil mutasi merupakan contoh bagaimana proto-onkogen dikonversi

menjadi onkogen. Fungsi transkripsi onkogen myc berada di bawah kendali

virus, mengalami fusi dengan gen struktural virus membentuk hibrid yang

menghasilkan protein hibrid yang abnormal, dan mengalami mutasi pada domain

sandi. Semua perubahan ini dapat meningkatkan tumorigenesis. Insersi terjadi

biasanya pada pengikatan materi genetik virus RNA oleh DNA sel.

D. PROTEIN YANG DIHASILKAN ONKOGENOnkogen akan menyandi pembentukan protein dan kemudian dihasilkan

onkoprotein. Sifat onkoprotein yaitu, tidak ada elemen regulator dan tidak tergantung

pada faktor pertumbuhan, maupun sinyal transduksi lainnya.

1. Growth Faktor

Dapat menyebabkan rangsangan autokrin. Pada banyak kasus, growth

factor itu sendiri tidak berubah atau mutasi, tetapi produk onkogen yang lain,

seperti ras menyebabkan overekspresi growth factor. Kemudian memaksakan

sel untuk mensekresikan sejumlah besar growth factor seperti Transforming

growth factor α (TGF α). Growth factor ini berhubungan dengan Epidermal

growth factor (EGF) dan menginduksi proliferasi sel dengan berikatan dengan

reseptor EGF.

2. Growth Factor Receptors

Protein reseptor yang bermutasi (mutans reseptor protein) mengirim sinyal

mitogenik secara terus menerus ke sel, walaupun tanpa faktor pertumbuhan di

lingkungannya. Reseptor ini bekerja sebagai reseptor pengikat faktor

pertumbuhan, yang terdiri dari bidang (domain) ikatan ligand ekstraseluler,

bidang trans membran tunggal, dan daerah intraseluler yang berhubungan

dengan bidang katalisis tirosin kinase. Bidang katalitik tersusun oleh suatu

daerah ikatan amino-terminal ATP dan suatu bidang karboksi-terminal

phospotransferase yang dalam beberapa RTKs dipisahkan oleh sebuah daerah

dengan sekuens yang berbeda yang disebut kinase insert. Reseptor dengan

protipe di atas meliputi reseptor EGF, PDGF,, FGFs.

Sekali teraktivasi, reseptor akan mentransfer grup phospat dari ATP ke

sisi tertentu dari rantai tirosin. Ikatan protein dibidang ekstraseluler dari reseptor

tirosine kinase dapat mengaktivasi bidang katalitik di sisi lain reseptor yaitu sisi

membran plasma. Ikatan ligand menyebabkan reseptor berkumpul membentuk

dimers (pasangan), memungkinkan kedua bidang sitoplasma saling

menyeberangkan fosforilasinya ke berbagai residu tirosin. Kebanyakan residu

tersebut berada di luar bidang katalitik.

Penyebaran fosforilasi dikenal sebagai autofosforilasi karena terjadi di

dalam reseptor dimer. Terjadinya autofosforilasi tirosin sebagai pencetus

berkumpulnya kompleks sinyal intraseluler, yang nantinya sinyal tersebut akan

disampaikan ke sel interior.

3. Disregulasi Sinyal Transduksi

Komponen gen-gen penyandi sinyal normal yang disebut proto-onkogen,

mempunyai kemampuan menjadi mediator proses onkogenesis jika terjadi

disregulasi. Umumnya, jenis kanker pada manusia berbasis disregulasi

pertumbuhan secara genetik. Pembelahan sel normalnya terjadi bila dirangsang

faktor pertumbuhan yang disekresikan oleh sel lain dan bekerja setelah berikatan

dengan reseptor tirosin kinase. Terakumulasinya mutasi, memungkinkan sel

membelah tanpa perlu rangsangan dari sel lain dan inilah yang menerangkan

terjadinya proliferasi sel kanker yang berlebihan/ tidak terkendali

Sifat mutasi yang dihubungkan dengan aktivasi onkogen mendorong

terjadinnya transformasi sel, secara umum lebih menyebabkan modifikasi fungsi

dibandingkan kehilangan fungsi. Beberapa mutasi menyebabkan diproduksinya

protein aktif yang abnormal, yang pesannya juga akan disampaikan ke nukleus

sehingga mendorong proliferasi sel sekalipun tanpa adanya sinyal ekstraseluler.

Onkogen ras, penyandi protein ras yang abnormal, yaitu kehilangan

kemampuan menghidrolisa GTP, sehingga ikatan ras-GTP dalam bentuk aktif

terus menerus, akibatnya meningkatkan proliferasi sel. Onkogen erbB,

mempunyai bidang tirosin kinase intraseluler yang aktif secara kontinyu,

sehingga sel mengekspresikan kelakuan onkogen ini sebagai sel yang terus

menerus mendapat sinyal dari faktor pertumbuhan untuk berproliferasi.

Gangguan jalur mitogenik dapat terjadi akibat hilangnya kontrol pertumbuhan

dan menjadi karakteistik bagi sel yang mengalami transformasi maligna.

4. Nuclear Transcription Factor

Myc, jun, fos adalah transkripsi faktor nukleus. Gen yang paling sering

terlibat pada tumor manusia yakni gen myc. Myc berikatan dengan DNA, akan

mengaktivasi transkripsi, termasuk cyclin D1 kemudian sel akan memasuki siklus

sel. Normalnya kadar myc akan turn ke level basal bila siklus sel dimulai. Apabila

terjadi mutasi maka terjadi ekspresi yang menetap atau overekspresi yang

menyebabkan proliferasi terus menerus.

5. Cyclins dan Cyclin-Dependent Kinases

Tujuan akhir perangsangan pertumbuhan adalah menyebabkan sel yang

tidak bergerak (quiscent) menjadi masuk ke dalam siklus sel. Check point yang

paling penting adalah dari G1 ke S dijaga oleh protein retinoblastoma.

Phosphorilasi pRb menyebabkan CDKs berhasil mengatasi rintangan G1 ke S

dan membuat sel memasuki DNA fase sintesis. Mutasi akan menyebabkan

disregulasi ekspresi D cyclins, selanjutnya sel akan langsung masuk ke fase S.

Gen cyclin D diamplifikasi dan overekspresi pada karsinoma mammae dan

squamosa.

E. TUMOR SUPRESSOR GENTumor supressor gen (TSG) adalah gen yang bekerja menghentikan siklus

sel atau gen yang bekerja menghentikan atau menghambat mekanisme aktivasi

siklus sel. TSG pada keadaan tidak bermutasi berfungsi menghambat proses fungsi

sel, sedangkan bila bermutasi gen tersebut akan kehilangan fungsi sehingga disebut

sebagai tumor supresor gen. Dengan demikian tumor supressor gen memberi sinyal

untuk menghambat pertumbuhan, sinyal ini melalui kaskade sinyal. Sinyal tersebut

disampaikan ke responder protein. Bila protein supressor hilang atau tidak berfungsi

akibat adanya mutasi maka sinyal penghambat pertumbuhan tersebut akan hilang.

Knudson yang melakukan pengamatan terhadap retinoblastoma mengajukan suatu

hipotesis yang dikenal sebagai “Knudson's two-hit hypothesis” , hipotesis ini

menyatakan adanya dugaan bahwa didalam sel normal terdapat suatu gen yang

mengatur siklus sel melalui suatu mekanisme penghambatan terhadap pertumbuhan

atau perkembangan sel. Sehingga bila faktor atau gen supresi tersebut hilang, akan

menimbulkan percepatan siklus sel. Konsep tersebut merupakan salah satu

hipotesis pada proses karsinogenesis.

Gambar 1. Knudson teori

Melalui berbagai penelitian telah dapat diidentifikasi beberapa gen yang

berperan sebagai tumor supressor gen. Tumor supresssor gen merupakan gen yang

resesif, inaktivasi fungsi gen akan terjadi bila dua sel gen mengalami inaktivasi karena

mutasi.

Tabel 1 : Karakteristik TSG dan onkogen

Turunan Tumor Supressor Gen

1. BRCA

Mutasi gen BRCA dijumpai pada penderita kanker payudara dan kanker

ovarium. Dengan demikian , gen ini diduga memegang peranan pada sindrom kanker

ovarium-payudara. BRCA diduga berperan meningkatkan p21 dan juga sebagai

promotor bax yang penting dalam proses apoptosis. BRCA juga berhubungan

dengan cdk dan siklin sehingga BRCA berperan sebagai regulator yang berfungsi

melalui E2F dan cdk-cyclin.

2. Retinoblastoma

Gen retinoblastoma merupakan gen supresor yang pertama kali diamati dan

ditemukan pertama kali pada penderita retinoblastoma. Akan tetapi mutasi gen Rb

dijumpai pula pada penderita kanker payudara, tulang, ginjal. Gen ini dalam

keadaan normal berikatan dengan E2F, kompleks tersebut berada pada fase G1.

Kompleks Rb-E2F berada pada fase G1 dalam keadaan tidak aktif, memasuki tahap

akhir G1 akan terjadi proses fosforiasi, proses fosforilasi diperlukan untuk memasuki

tahap S. Proses fosforilasi menyebabkan ikatan Rb-E2F lepas. Faktor transkripsi

E2F menjadi aktif dan merangsang siklus sel untuk memasuki tahap fase S.

3. p53

Gen p53 akan berfungsi normal bila kempat subunitnya dalam keadaan

normal. Berarti bila satu subunit tersebut defek, maka gen p53 tidak dapat berfungsi

normal. Defek pada p53 umumnya berupa mutasi (point mutation dan insersi). Gen

p53 dapat pula inaktif misalnya karena ikatan dengan onkoprotein virus HPV yaitu

E6.

F. DASAR SELULER DAN GENETIK KANKERMolekul atau agent yang dapat menyebabkan timbulnya degenerasi

keganasan atau kanker disebut zat karsinogen, dan proses bekerjanya agent atau

zat karsinogen sehingga sel normal menjadi sel kanker disebut sebagai proses

karsinogenesis atau proses pembentukan kanker. Secara umum dikenal 3 kelompok

zat yang dapat menjadi karsinogen yaitu zat kimiawi (karsinogen kimia), radiasi

(karsinogen radiasi) dan karsinogen virus. Beberapa faktor yang berperan untuk

terjadinya neoplasia adalah:

1. Karsinogen Kimia

Karsinogen kimia dapat terjadi melalui kontak langsung kulit manusia

dengan zat karsinogen misalnya benzene, asbes. Karsinogen kmia juga dapat

masuk melalui makanan seperti aflatoksin dan karsinogen yang dipapar melalui

inhalasi seperti rokok. Kerusakan DNA oleh zat kimia dapat terjadi melalui

beberapa proses antara lain pembentukan gugus oksidasi, dimerisasi dan

deaminasi. Terdapat dua mekanisme yaitu mekanisme langsung interaksi zat

kimiawi tanpa adanya transformasi kimia sehingga terjadi keganasan secara

langsung (direct acting carcinogen) contohnya adalah alkylating agent :

Cyclophosphamide. Yang kedua adalah indirect acting compound yaitu proses

karsinogenesis melalui konversi prokarsinogen menjadi karsinogen aktif

(Procarsinogen (membutuhkan aktivasi)) Contohnya adalah Polycyclinc

hydrocarbons (Benzipyrene). DNA merupakan komponen sel yang sangat rentan

untuk mengalami perubahan, tetapi sel mempunyai kemampuan untuk

memperbaiki DNA yang mengalami kerusakan akibat zat kmia. Serangan zat

kimia terhadap tumor suppressor gene misalnya p53. TSG menjadi tidak aktif

dan sebaliknya protoonkogen menjadi onkogen. Mutasi gen pada tahap ini dapat

berlanjut menjadi kanker bila diikuti oleh promosi yang berulang atau terus

menerus dan zat kimia yang bekerja sebagai inisiator antara lain benzipyrene.

Kanker akan terjadi bila paparan inisiator diikuti paparan promoter yang terus

menerus dengan interval yang pendek.

2. Karsinogen Radiasi

Energi radiasi yang diakibatkan sinar ultraviolet, partikel radiasi dapat

menyebabkan transformasi sel, hal ini telah dibuktikan pada penelitian invivo dan

invitro. Sinar ultraviolet menyebabkan mutasi pembentukan dimer DNA, mutasi

ini dapat diperbaiki dengan mekanisme excision repair. Radiasi dapat

menyebabkan kerusakan rangkaian DNA melalui pembentukan radikal bebas

yang selanjutnya merusak DNA.

3. Karsinogen Virus

Virus mempunyai sifat karsinogen, karena pada keadaan infeksi, virus

mempunyai kemampuan mengintegrasikan informasi genetiknya ke dalam DNA

sel host. Akibat integrasi tersebut menyebabkan terjadinya perubahan yang

diproduksi, dan protein tersebut protein transformasi.

Tahap inisiasi merupakan tahap paparan karsinogen terhadap sel. Paparan ini

menyebabkan kerusakan DNA secara permanen, kerusakan ini menyebabkan efek

memori yang terus ada walaupun fenotip sel masih dalam keadaan fenotip normal.

Selanjutnya akan menyebabkan mutasi pada saat sintesis DNA (genetic error)

sehingga akan terakumulasi sel yang mempunyai gen abnormal.

Tahap promosi merupakan kelanjutan tahap inisiasi yang terjadi akibat

paparan promotor. Promotor merupakan zat non mutagenik. Paparan promotor

akan menyebabkan keganasan bila terjadi pada sel yang telah terinisiasi. Promotor

akan meningkatkan pertumbuhan atau proliferasi sel yang terinisiasi.

Tahap konversi keganasan, merupakan tahap kelanjutan dari tahap promosi.

Bila paparan promotor terhenti sebelum terjadi transformasi , maka sel berada pada

tahap preneoplastik mungkin akan dapat mengalami regresi. Promotor dapat

berperan pada konversi keganasan melalui aktivitasnya dalam merangsang

proliferasi sel pada tahap praneoplasia.

Tahap progresi, merupakan proses proliferasi yang berlebihan dari sel yang

genotip dan fenotipnya telah mengalami perubahan keganasan. Tumor menjadi

fenotip yang invasif dan bermetastasis.

G. PRINSIP DASAR KANKER1. Ketidakseimbangan onkogen dan tumor supresor gen

Gambar 2. Prinsip dasar kanker

2. Kanker tidak pernah sembuh, yang ada adalah dormant

3. Kerusakan genetik nonletal merupakan hal sentral dalam karsinogenesis

Kerusakan atau mutasi genetik semacam ini mungin didapat akibat pengaruh

lingkungan, seperti zat kimia, radiasi atau virus atau diwariskan dalam sel

germinativum. Hipotesis genetik pada kanker mengisyaratkan bahwa massa

tumor terjadi akibat ekspansi klonal satu sel progenitor yang telah mengalami

kerusakan genetik ( yaitu tumor bersifat monoklonal

4. Tiga kelas regulatorik normal

Protoonkogen yang mendorong pertumbuhan gen penekan kanker ( tumor

supresor gen ) yang menghambat pertumbuhan ( antionkogen) dan gen yang

mengatur kematian sel terencana (programmed cell death), atau apoptosis

adalah sasaran utama kerusakan genetik. Alel mutan protoonkogen disebut

onkogen. Alel ini dianggap dominan karena menyebabkan transformasi gen

walaupun pasangan/padanan normalnya ada. Sebaliknya, kedua sel normal

pada gen peneka tumor harus mengalami kerusakan sebelum transformasi

dapat berlangsung sehingga kelompok ini kadang-kadang disebut onkogen

resesif. Gen yang mengendalikan apoptosis mungkin dominan, seperti

protoonkogen, atau berprilaku seperti gen penekan tumor

MUTASI

PROTO ONKOGEN

TINGGI

GEN SUPRESSO

R REND

AH

ONKOGE

NKANKER

5. Gen yang mengatur perbaikan DNA yang rusak, berkaitan dengan

karsinogenesis

Gen yang mempengaruhi DNA mempengaruhi proliferasi atau kelangsungan

hidup sel secara tidak langsung dengan mempengaruhi kemampuan organisme

memperbaiki kerusakan nonletal di gen lain, termasuk protoonkogen, gen

penekan tumor dan gen yang mengendalikan apoptosis. Kerusakan gen yang

memperbaiki DNA dapat memudahkan terjadinya mutasi luas di genom dan

transformasi nonplastik

6. Karsinogenesis adalah suatu proses yang banyak tahapnya, baik pada tingkat

fenotip maupun genotip. Suatu neoplasma ganas memiliki beberapa sifat fenotip,

misalnya pertumbuhan berlebihan, sifat invasif lokal dan kemampuan metastasis

jauh. Sifat ini diperoleh secara bertahap, suatu fenomena yang disebut tumor

progression. Pada tingkat molekuler, progresi ini terjadi akibat akumulasi

kelainan genetik yang pada sebagian kasus dipermudah oleh adanya gangguan

pada perbaikan DNA. Perubahan genetik yang mempermudah tumor

progression melibatkan tidak saja gen pengendali pertumbuhan, tetapi juga gen

yang mengendalikan angiogenesis, invasi dan metastasis. Sel kanker juga harus

melewatkan proses penuaan normal yang membatasi pembelahan sel.

7. Enam tanda utama kanker

a. Sel-sufficiency (menghasilkan sendiri) sinyal pertumbuhan

b. Insensitivitas terhadap sinyal penghambat pertumbuhan

c. Menghindari apoptosis

d. Potensi replikasi tanpa batas (yang mengalahkan penuaan sel)

e. Angiogenesis berkelanjutan

f. Kemampuan menginvasi dan berana sebar

DAFTAR PUSTAKA

1. Andrijono. Biologi sel. Dalam : Sinopsis Kanker Ginekologi. Edisi ketiga. Pustaka

Spirit. Jakarta, 2013, hal: 19-40.

2. Aziz MF. Karsinogenesis. Dalam : Aziz MF, Andrijono, Saifuddin AB (Eds). Buku

Acuan Nasional Onkologi Ginekologi. Yayasan Bina Pustaka Sarwono

Prawirohardjo. Jakarta, 2006, hal : 20-32.

3. Andrijono. Tumor Supresor Gen. Dalam : Aziz MF, Andrijono, Saifuddin AB (Eds).

Buku Acuan Nasional Onkologi Ginekologi. Yayasan Bina Pustaka Sarwono

Prawirohardjo. Jakarta, 2006, hal : 36-30

4. Mader. Cell Structure and Function. In : Understanding Human Anatomy and

Physiology. 5th Ed. McGraw-Hill. 2004. p 47-50.

5. NCI. Two hit hypotesis. In National cancer institude. 2006. In http//www.cancer.gov/

cancergenomics/page53

6. Rae P. prinsip dasar kanker. Didownload tanggal 14 juli 2014. In http//

www.academia.edu

7. Van de Graff. Cytology. In : Human Anatomy, 6 th ed, The McGraw-Hill,2001, p 63-

71.