Prednisolone or Pentoxifylline for Alcoholic Hepatitis

7/25/2019 Prednisolone or Pentoxifylline for Alcoholic Hepatitis

1/10

Prednisone atau Pentoxifillin

dalam Penatalaksanaan Hepatitis Alkoholik

Hepatitis alkoholik merupakan manifestasi khusus dari penyakit hati alkoholik yang

ditandai dengan adanya ikterik dan gagal hati. Kondisi ini terjadi pada individu dengan

riwayat alkoholik berat dalam jangka panjang. Derajat keparahan dari hepatitis alkoholik

dinilai dengan kriteria Madrey, yang dihitung dengan kalkulasi 4.6 !"nilai #$ pasien "detik%

& nilai #$ kontrol% ' kadar bilirubin serum pasien "mg(dl%). *ilai +- menandakan hepatitis

alkoholik berat dengan prognosis buruk, mortalitas menapai -/0/1 dalam 2 bulan setelah

dikenal dan /04/1 dalam 6 bulan setelah terdiagnosis.

3erbagai modalitas terapi telah dievaluasi untuk penatalaksanaan hepatitis alkoholik,

tetapi hanya - obat yang digunakan sebagai terapi dalam panduan yang diterbitkan oleh

American Association for the Study of Liver Disease and The European Association for the

Study of the Liver.#ada tahun -// 5ohrane melakukan studi metaanalisis terhadap 2 studi

random mulai dari tahun 2782, yang membandingkan antara glukokortikoid dengan plasebo

atau dengan yang tanpa intervensi. 9ambaldi dkk, melakukan investigasi mengenai peranan

glukokortikoid pada pasien dengan penyakit hati alkoholik, walaupun ada keterkaitan yang

jelas tapi masih terdapat kontroversi. $erapi glukokortikoid menunjukkan adanya penurunan

yang signifikan dalam mortalitas jangka pendek, tapi disisi lain juga terdapat risiko

terjadinya sepsis dan perdarahan saluran erna.

Dalam studi kontrol0plasebo yang telah dilakukan, 7/ pasien yang diterapi dengan

prednisolon, tidak ditemukan manfaat yang signifikan dibandingkan dengan kelompok

plasebo. :tudi ini dibatasi oleh adanya kriteria inklusi dengan hepatitis alkoholik sedang0

berat dan pasien dengan sirosis terkait alkohol. Dalam satu studi ditemukan bahwa diperlukan

konfirmasi histologik pada semua pasien dengan hepatitis alkoholik, prednisolon dikaitkan

dengan penurunan jangka pendek dari mortalitas, tetapi manfaat ini tidak terlihat setelah -

tahun. $elaah sistematik oleh 5ohrane menunjukkan adanya keenderungan bahwa manfaat

glukokortikoid tidaklah bermakna seara statistik. 3agaimanapun juga tinjauan ulang yang

dilakukan terhadap studi terbesar mengindikasikan adanya manfaat dari penggunaan

glukokortikoid, terdapat penurunan mortalitas dalam - hari pada pasien dengan skor fungsi

diskriminasi +- atau lebih dari -/1 yang diterapi dengan prednisolone, dibandingkan 41

pasien yang mendapat plasebo.

Di antara studi random terkontrol, dimana pentoifilin dibandingkan dengan

kelompok plasebo untuk penanganan hepatitis alkoholik, menunjukkan adanya manfaat yang

1


2/10

signifikan. Dari 2// pasien yang dilibatkan dalam terapi memiliki nilai fungsi diskriminasi

+-. ;ngka mortalitas sekitar -4.61 pada kelompok dengan pentoifilin dibandingkan

dengan kelompok plasebo dengan mortalitas 46.2 "#/7(7%, dan pengesahan uji klinis diperoleh dari %edicine and Healthcare

Products &e$ulatory A$ency. #ersetujuan tertulis diperoleh dari setiap pasien atau dari wali

legal hingga pasien pulih kesadarannya. :tudi ini telah dilaksanakan dan dilaporkan dalam

protokol yaitu the %edicine for Human se ('linical Trials &e$ulation #))*, sebagaimana

terdapat dalam panduan The European nion 'linical Trial Directive "Diretive

-//2(-/(>5%, the principles of +nternational 'onference on Harmonisation ,ood 'linical

Pratice dibawah pengawasan dariniversity Hospital Southampton -HS oundation Trust

dan Deklarasi Helsinki. Komite etik melakukan monitoring dan pendataan seara independen,

dengan anggotanya yang mengetahui tugas grup tersebut, dan melakukan telaah terhadap data

primer dari awal hingga akhir, menggunakan panduan prespecified stoppin$, setelah

perekrutan -//, 4// dan // pasien, untuk menghindari perekrutan berkelanjutan jika hasil

definitif telah diperoleh.

#engumpulan data dilakukan oleh tim telusur dan dimasukkan dalam unit studi klinis

dan dianalisis oleh ahli statistik. #eneliti utama menulis ranangan awal dari penelitian

2


3/10

dengan kontribusi dari peneliti tambahan. :emua peneliti menjamin akurasi dan kelengkapan

dari data dan analisis studi.

Pasien

:tudi ini melibatkan pasien dengan diagnosis klinis hepatitis alkoholik. Diagnosis

klinis dipilih karena penggunaan biopsi hati pada kasus ini tidaklah la?im, dan tujuannya

adalah untuk merekrut sebanyak mungkin peserta dengan kondisi yang paling mewakili dari

kondisi pasien yang ditemukan pada praktik klinis sehari0hari. #asien yang dilibatkan dari

bulan @anuari -/22 hingga Aebruari -/24 dari 6 rumah sakit di Bnggris. :emua pasien yang

dilibatkan dievaluasi eligibilitasnya untuk terlibat dalam studi ini. Diagnosis klinis

berdasarkan adanya riwayat konsumsi alkohol berlebihan akhir0akhir ini, dan tidak adanya

penyebab penyakit hati lainnya. Kriteria inklusi di antaranya usia C 2 tahun, diagnosis klinis

hepatitis alkoholik, dengan rerata konsumsi alkohol C / g perhari untuk pria dan C 6/ gr

pada wanita, bilirubin serum C /mol(l "4.8 mg(dl% dan skor fungsi diskriminasi + -.

Kriteria ekslusi E ikterik + bulan, sudah berhenti minum alkohol - bulan sebelum studi,

adanya penyakit hati lainya, kadar aminotransferase aspartat serum lebih dari // BF(G dan

kadar alanin transamine serum + // BF(G. #ada pasien diberikan terapi suportif dan nutrisi

yang distandarisasi.

Klinisi bertanggung jawab terhadap pemberian terapi lain pada pasien, seperti

terlipressin pada pasien dengan sindrom hepatorenal, supresi asam untuk profilaksis terhadap

perdarahan saluran erna, antibiotik dan suplementasi vitamin. #asien dengan gagal ginjal

" kadar kreatinin +// mol (G "+,8 mg(dl% atau perlu terapi pengganti ginjal, perdarahan

gastrointestinal aktif atau sepsis yang tidak teratasi, pasien yang memerlukan terapi inotropik

dengan epinefrin dan norepinefrin, diekslusi sampai kondisi stabil dalam 8 hari pertama

rawatan.

9andomisasi dengan sistem komputerisasi berdasarkan web0based " $enalea,forms

vision% digunakan dalam menentukan subjek penelitian. Kategori pasien dengan resiko tinggi

diantaranya perdarahan gastrointestinal, gangguan ginjal, atau sepsis sebelum randomisasi.

#asien dibagi kedalam 4 kelompok seara random, kelompok pertama mendapat plasebo

pentoifilin dan plasebo prednisolon, kelompok kedua mendapat 4/ mg prednisolon dan

plasebo pentoifilin, kelompok ketiga mendapat 4// mg pentoifillin kali(hari dan

prednisolon plasebo, kelompok ke empat mendapat 4/ mg prednisolone dan 4// mg

pentoifillin (hari.

3


4/10

End Points.

$ujuan akhir primer dari penelitian ini adalah melihat angka mortalitas dalam - hari,

sedangkan tujuan sekunder adalah angka mortalitas atau transplantasi hati dalam 7/ hari dan

2 tahun.

Analisis Statistik

Kami memperkirakan sampel 2 pasien yang menerima agen aktif dan diperlukan

jumlah yang sama untuk sampel yang tidak menerima terapi. Dengan perkiraan adanya

sampel yang drop out sekitar 2/1, maka diperlukan sekitar 2-// pasien untuk studi ini.

;nalisis yang digunakan intention to treat. #erbandingan mortalitas dalam - hari antara

kelompok yang mendapat terapi dan tidak dihitung dengan menggunakan regresi logistik.

@uga dilakukan tes untuk menilai interaksi terapi dengan menggunakan analisis sekunder.

&e$resi 'ox proportional ha/arddigunakan untuk membandingkan survival 2 tahun diantara

grup tersebut, dan kurva Kaplan Meier digunakan untuk menggambarkan survival rate 2

tahun.

;nalisis regresi logistik univariat digunakan untuk mendapatkan nilai akhir angka

mortalitas - hari, angka mortalitas 7/ hari, dan mortalitas dalam 2 tahun. 3eberapa skor

prognostik digunakan "discriminant function0 %odel for End Sta$e Liver Disease Score0

,las$o1 alcoholic hepatitis score dan Lille score% dan untuk variabel klinis dan

laboratorium, untuk menginvestigasi prediktor yang signifikan dalam menentukan angka

mortalitas.

HASIL

Pasien

:elama tahun, -4 pasien diskrining, dan didapatkan 22/ pasien yang memenuhi

kriteria dibagi ke dalam 4 kelompok E -86 pasien pada kelompok plasebo0plasebo, -88 pada

kelompok prednisolon0plasebo, -86 pada kelompok pentoifillin0plasebo, dan -84 pada

kelompok prednisolone0pentoyfillin. :emua pasien di0follo1 upselama 2 tahun atau kurang

jika pasien tersebut meninggal. $api karena keterbatasan dana, trial dihentikan setelah semua

pasien diikuti dalam - hari. #ada waktu trial dihentikan, terdapat pasien yang ikut dalam

randomisasi selama 7/ hari tapi tidak bisa dimasukkan ke dalam 7/ hari atau 2- bulan

analisis. Dan juga terdapat 27 pasien yang ikut dalam randomisasi dalam jangka anatara 7/

hari sampai 2- bulan tapi tidak bisa diikutkan dalam analisis 2 tahun. :elama - hari, 261

pasien meninggal, 21 gagal difollow up, - 1 keluar dari penelitian. :elama 7/ hari, -7

pasien meninggal, 1 gagal di follow up,1 keluar dari penelitian. Dalam 2 tahun, 61

pasien "4-2 dari 848 pasien% meninggal atau melakukan transplantasi hati. Dalam - hari, 4

4


5/10

dari -67 pasien "281% pada kelompok plasebo0plasebo meninggal. dari -66 pasien "241%

pada kelompok pentoifillin0plaebo meninggal, dan dari -6/ pasien "21% pada

kelompok prednisolon0pentoifilline meninggal. $idak ditemukan adanya intraksi antara

prednisolone0pentoifillin "#


6/10

DIS!SI

#ada studi kami, pengurangan mortalitas - hari diobservasi pada seluruh pasien yang

diobati dengan prednisolon tidak bermakna signifikan seara statistik dan juga tidak ada

perbedaan yang signifikan diamati pada hasil 7/ hari atau 2- bulan. :ebaliknya, pada analisis

sekunder yang memasukkan penyesuaian untuk determinan dasar suatu prognosis, terdapat

penurunan angka mortalitas - hari pada pemakaian prednisolon. #erbedaan survival bisa

menjadi suatu peluang untuk menemukan atau menampilkan keuntungan prednisolon untuk

mortalitas waktu singkat yang tidak diubah menjadi keuntungan jangka panjang.Meskipun

kami menggunakan ambang yang sama dengan keparahan penyakit yang telah biasa

digunakan pada kebanyakan trias hepatitis alkoholik "nilai - atau lebih untuk fungsi

pembeda%, mortalitas - hari seara luas pada :$=#;H dinilai lebih rendah daripada

Mathurin at al. sebaliknya, kebanyakan studi yang terlibat pada perobaan termasuk pada

meta analisis oleh Mathurin et al. akan tetapi, banyak studi yang termasuk pada meta analisis

ditampilkan pada / tahun yang lalu, dan mortalitas dilaporkan pada lebih dari dua perobaan

yang baru dipublikasi bersifat sama dengan yang dilaporkan disini.

$erdapat insiden yang lebih rendah dari infeksi dan gagal ginjal akut pada :$=#;H

dibandingkan pada beberapa perobaan sebelumnya, suatu faktor yang mungkin

berkontribusi pada mortalitas yang lebih rendah. #erbandingan pada karakteristik dasar dari

pasien pada penelitian kami dengan pasien0pasien pada perobaan lain yang dimulai pada 4

tahun terakhir memperlihatkan hal tersebut pada perobaan kami, usia rata0rata sedikit lebih

muda dan rasio ensefalopati lebih rendahI kedua karakteristik ini seara konsisten

menunjukkan pengaruh terhadap mortalitas. 3agaimanapun, bilirubin, kreatinin, dan kadar

albumin yang diamati pada pasien di :$=#;H sama dengan pasien yang terlihat pada studi

lainnya.

Kegunaan biopsi hati untuk memberikan konfirmasi histologis dari steatohepatitis

alkoholik masih bersifat kontroversial. Meskipun banyak investigator telah digunakan untuk

konfirmasi histologis sebagai kriteria awal, hal ini jarang diaplikasikan pada praktik klinis

dibandingkan kasus yang diagnosis nya tidak jelas. Meskipun mungkin bahwa diagnosis

alkoholik tidak sesuai dengan jumlah keil pasien pada studi kami, ketika kriteria klinis yang

ketat dipakai, hal ini bisa dipakai untuk mendiagnosis kondisi dengan akurasi derajat tinggi.

;kan tetapi, label diagnosis yang tidak sesuai dapat mengurangi kekuatan studi ini untuk

mendeteksi efek terapeutik.

6


7/10

#enggunan glukokortikoid pada pasien dengan hepatitis alkoholik meningkatkan

kerentanan infeksi. 9asio yang tinggi terhadap infeksi pada pasien yang diobati dengan

prednisolon yang telah diduga sebelumnya, tetapi mortalitas terkait infeksi adalah sama

diantara kelompok0kelompok tersebut, mengingat apakah prednisolone telah digunakan.

Bnvestigator terhadap kematian akibat infeksi pada 2/ dari 4/6 kasus "-4,1%, tetapi infeksi

juga mungkin berperan pada kematian yang terkait dengan penyebab lain, seperti kegagalan

multi organ. Karena infeksi berperan penting pada hasil hepatitis alkoholik, penting untuk

menatat bahwa pada perobaan yang dipublikasi tahun -/22, tambahan * aetylsistein

terhadap prednisolone berkaitan dengan berkurangnya angka kejadian infeksi.

Hasil dari perobaan ini menunjukkan bahwa setelah - hari, baik prednisolon atau

pentoifillin mempengaruhi mortalitas. :elanjutnya, akumulasi mortalitas pada 7/ hari dan

pada 2 tahun pada kelompok pasien adalah suatu hal yang penting untuk diperhatikan.

Konsumsi alkohol yang dilaporkan sendiri menunjukkan abstinens komplit pada 81 dari

pasien pada 2 tahun follow up. 3agaimanapun, data pada konsumsi alkohol sulit untuk

dikumpulkan, dan fakta ini menggambarkan proporsi yang tinggi untuk kehilangan data.

apapun gambaran sebenarnya, lebih jelas dibutuhkan untuk menegah residif pada kelompok

pasien.

Kesimpulan pada perobaan :$=#;H, pentoksifilin tidak memberikan kemajuan

hasil pada pasien dengan hepatitis alkoholik. #enemuan menunjukkan bahwa pemberian

prednisolone 4/ mg per hari selama 2 bulan diduga memiliki efek menguntungkan dari

mortalitas jangka pendek tetapi tidak untuk jangka menengah atau jangka panjang pada

hepatitis alkoholik.

7


8/10

The "uestion #PI$O% of the stud&

Population' Pro(lem #atients with a linial diagnosis of aloholi

hepatitis and severe disease were randomly

assigned to one of four groups to ompare the

use of prednisolone or pentoifylline.

Inter)ention Divided into 4 group E a pentoifylline0

mathed plaebo and a prednisolone0mathed

plaebo, a group that reeived prednisolone

and a pentoifylline0mathed plaebo, a group

that reeived pentoifylline and a

prednisolone0mathed plaebo, or a group that

reeived both prednisolone and pentoifylline

$omparison - day mortality, 7/ day and 2 year mortality.

Out*ome #entoifylline did not improve survival in

patients with aloholi hepatitis. #rednisolone

was assoiated with a redution in -0day

mortality that did not reah signifiane and

with no improvement in outomes at 7/ days

or 2 year.

8


9/10

$+ITI$AL APP+AISAL

DOES THIS +E,IE- ADD+ESS A $LEA+ .!ESTIO/0

12 Did the re)iew address a *learl& fo*used issue0

Las there enough information on

$he population studied

$he intervention given

$he outomes onsidered

3es

$an4t

tell

/o

52 Did the authors look for the appropriate sort of papers0

$he best sort of studiesN would

;ddress the reviewNs Ouestion

Have an appropriate study design

A+E THE +ES!LT O6 THIS +E,IE- ,ALID0

72 Do &ou think the important8 rele)ant studies were

in*luded0

Gook for

Lhih bibliographi database were used

Aollow up from referene lists

#ersonal ontat with eperts

:earh for unpublished as well as published studies

:earh for non >nglish language studies

3es

$an4t

tell

/o

92 Did the re)iew4s authors do enough to assess the "ualit&

of the in*luded studies0

$he authors need to onsider the rigour of the studies they have

identified. Gak of rigour may affet the studies results

:2 If the results of the re)iew ha)e (een *om(ined8 was it

reasona(le to do so0

5onsider whether

$he results were similar from study to study

$he result of all the inluded studies are learly

9


10/10

displayed

$he results of the different studies are similar

$he reasons for any variations are disussed

-HAT A+E THE +ES!LTS0

;2 -hat is the o)erall result of the re)iew0

5onsider

Bf you are lear about the reviews

bottom lineN results

Lhat these are

Pes

#rednisolone was assoiated with a redution

in -0day mortality that did not reah

signifiane and with no improvement in

outomes at 7/ days or 2 year.

Prednisolone or Pentoxifylline for Alcoholic Hepatitis

Documents

Transcript of Prednisolone or Pentoxifylline for Alcoholic Hepatitis