Farmakologi & Toksikologi Obat ParkinsonYuandani, S.Farm., M.Si., Apt.

PENDAHULUANDefinisi

adalah suatu penyakit degeneratif pada sistem saraf(neurodegenerative) yang bersifat progressive, ditandai dengan ketidakteraturan pergerakan (movement disorder), tremor pada saat istirahat, kesulitan pada saat memulai pergerakan, dan kekakuan otot.

James Parkinson (dokter di London, Inggris, 1817):

penyakit yg memiliki karakteristik khas: tremor, kekakuan dan gangguan dalam cara berjalan (gait difficulty).

• Penyebab pasti Penyakit Parkinson masih belum diketahuii

• Dahulu disangka banyak merupakan gejala sisa peny. Ensefalitis von Economo (pandemi thn 20-an)

• Faktor genetik agaknya tidak berperan, maka diteliti ke arah lingkungan

toksin MPTP (N-metil-4-fenil-1, 2, 3,6-tetrahidropiridin) dengan fakta:– Berhasil dikembangkannya model peny. Parkinson pd

hewan dan seorang ahli kimia yg terpajan zat tsb.

– Kemudian diketahui toksik adalah metabolitnya yg diaktivasi oleh MAO Toksin lingkungan : MPTP (metil fenil tetrahidropiridin MPP+ (metil fenil piridinium)

Dicegah dengan MAOI-B (selegilin) & anti oksidan

etiologi

• Hipotesis lain: radikal bebas– Bukti: ditemukannya penimbunan Fe di substantia nigra

• Kemudian diketahui: kombinasi faktor genetik dan lingkungan

• Terbanyak: idiopatik • Efek samping obat :

- Fenotiazin : memblok reseptor Dopa

- Reserpin : mengosongkan dopamin dari vesikel

patofisiologi• Normal

Jika otak memerintahkan suatu aktivitas (misalnya mengangkat lengan), maka sel-sel saraf di dalam ganglia basalis ( subtantia nigra dan korpus striatum) akan membantu menghaluskan gerakan tersebut dan mengatur perubahan sikap tubuh.

Ganglia basalis mengolah sinyal dan mengantarkan pesan ke talamus, yang akan menyampaikan informasi yang telah diolah kembali ke korteks serebri.

Neurotransmiter yang utama pada ganglia basalis adalah dopamin.

Korpus striatum Diregulasi oleh saraf dopaminergik dan kolinergik

Substantia Nigra• Sumber neuron dopaminergik yg

berakhir dlm striatum.

Korpus striatum• Striatum dan substantia nigra

dihubungkan oleh neuron yg mengeluarkan GABA dlm sub nigra.

• Sel sub nigra mengirim neuron ke striatum dgn transmiter dopamin

Serabut saraf korteks serebri dan talamus berfgs eksitasi

Parkinson’s disease occurs when the nerve cells in the brain that make dopamine are slowly destroyed. Without dopamine,

the nerve cells in that part of the brain cannot properly send

messages. This leads to the loss of muscle function.

The following diagram depicts the

"direct" pathway:Cortex (stimulates)

→ Striatum (inhibits) → "SNr-

GPi" complex (less inhibition of

thalamus) → Thalamus

(stimulates) → Cortex (stimulates) → Muscles, etc. → (hyperkinetic state)

Cortex (stimulates) → Striatum (inhibits)

→ GPe (less inhibition of STN) → STN (stimulates) → "SNr-GPi" complex

(inhibits) → Thalamus (is

stimulating less) → Cortex (is

stimulating less) → Muscles, etc. →

(hypokinetic state)

Metabolisme Dopamin

Reseptor dopamin

Dopamin di corpus striatum meregulasi aktivitas kolinergik

Degenerasi dopamin di striatal →aktivitas kolinergik meningkat

D1 eksitatoriMemperantarai jalur

langsung

D2 inhibitoriMemperantarai

jalur tak langsung

• Parkinson

sel-sel saraf pada ganglia basalis mengalami kemunduran sehingga pembentukan dopamin berkurang (penurunan aktivitas inhibitor neuron dopaminergik dlm subtantia nigra dan korpus striatum) dan hubungan dengan sel saraf dan otot lainnya juga lebih sedikit.

Ach Dopamin

Ach

Dopamin

Normal SindromParkinson

Dekstruksi sel dlm substantia nigra menimbullkan degenerasi neuron

sehingga sekresi dopamin dlm neurostiatum menurun

• Secara patofisiologik parkinson terjadi gangguan keseimbangan neurohumoral di ganglia basal, khususnya traktus nigrostriatum

• Traktus nigrostriatum : mengatur keseimbangan antara komp. Kolinergik yg merangsang dan komp. Adrenergik yg menghambat

• Parkinson gangguan keseimbangan ke arah dominasi komp. Kolinergik, karn kerusakan traktus nigrostriatum yg bersifat dopaminergik

• Dopamin memegang peranan utama dlm patogenesis parkinson. Hal ini diperkuat:– Gejala utama peny. (akinesia, rigiditas, tremor) hanya

muncul bila penurunan kadar DA di striatum mencapai suatu nilai kritis.

– Beratnya gejala berhubungan erat dgn defisiensi DA di striatum

– Terdapatnya peningkatan sensitivitas jaringan striatum thp DA (supersensitivitas reseptor dopaminergik)

Maka disebut jg sindrom defisiensi dopamin striatum (striatal dopamine deficiency syndrome)

AkinesisRusaknya ujung saraf

dopaminergik dlm striatum

Bagan Patogenesis

sindrom Parkinson

Simptom4 Tanda-tanda dan gejala utama Penyakit Parkinson:

• Menggeletar (pada jari, tangan, kaki, rahang dan / atau muka)- TREMOR

• Kaku pada anggota badan (tangan, kaki dan / atau tubuh badan – Rigidity)

• Pergerakan badan yang perlahan (Bradykinesia)

• Masalah ketidakseimbangan postur dan koordinasi badan yang dapat mengakibatkan jatuh. (postural imbalance )

Akibatnya gerakan otot yang memerlukan koordinasi halus terganggu

• Gejala tambahan :

- Sialorea

- Seborea

- Hiperhidrosis

- Wajah kaku Wajah topeng

16

gangguan saraf otonom

Sumber: Slide

5 TAHAP GEJALA KLINIK ( LONIS HERZBERG )

1. Ringan, pasien tdk tergg

2. Ringan, pasien mulai sedikit tergg :.

tremor ringan sifatnya variabel & hilang timbul pasien merasa tgn tdk lagi menurut perintah,

3. Bertambah berat, pasien sgt tergg & gg bertambah dari hari ke hari.

Volume suara melemah &, wajah bgi topeng, disertai tremor & rigiditas. Jln dg lgkh kecil & cenderung jatuh pd tahap ini.

4. Tdk dpt berdiri tegak, kepala, leher & bahu jatuh ke depan (postur khas parkinson); dosis Levodopa >>, ES >>

5. Gejala memburuk, terutama saat kadar levodova menurun tetapi krn ES Dosis levodopa tidk dpt ditambah lg

Pembagian

• Berdasarkan etiologi dikenal 3 (tiga) jenis Parkinson yaitu :1. Parkinsonisme pasca ensefalitis2. Parkinsonisme akibat obat3. Parkinsonisme idiopatik

Penggolongan OBAT

• I. Obat dopaminergik sentrala. Levodopab. Bromokriptinc. Perangsang SSP : dekstroamfetamin, metamfetamin & metilfenidat.

• II. Obat antikolinergik sentrala. Senyawa parasimpatolitik : triheksifenidil, biperiden, sikrimin, prosiklidin , benztropin mesilat & karamifenb. Senyawa antihistamin: difenhidramin, klorfenoksamin, orfenadrin & fenindamin.c. Derivat fenotiazin: etopropazin, prometazin & dietazin.

• III. Obat dopamino – antikolinergika. amantadinb. antidepresan trisiklik: imipramin & amitriptilin

• IV. Penghambat MAO-B

Obat dopaminergik sentral

• Levodopa (L-dopa) adalah suatu precursor neurotransmiter dopamin

• Levodopa bisa menembus sawar otak (BBB, Blood brain barrier), sedangkan Dopamin tidak bisa.

• Dopamin tidak mampu menembus BBB karena sifat kebasaannya, ia ada dalam bentuk terprotonasi pada kondisi fisiologis tubuh (pKa= 10,6)

• Dopamin yang terbentuk → menstimulasi reseptor dopaminergik → mengganti supply dopamin endogen.

• Konversi dopamin juga dapat terjadi jaringan perifer, → menyebabkan efek samping dan menurunkan dopamin yang akan masuk ke sistem saraf pusat.

Maka L-dopa dapat dikombinasikan dengan Carbidopa (agen pemblok decarboxilase) juga memilimalisasikan efek samping dari levodopa seperti mual dan muntah.

LEVODOPA

Biotransformasi levodopa

• Gbr dari F.bergambar levodopa

DDC = dopa decarboxylase ,e.g Carbidopa3-OMD = 3-O-methyldopa;

COMT = catechol O-methyltransferase;BBB = blood-brain barrier

COMT = catechol-O-methyltransferase; MAO-B = monoamine oxidase B

• MEKANISME KERJA LEVODOPA

Berdasarkan pengisian kembali kekurangan DA di korpus striatum.

Tlh terbukti bhw beratnya defisiensi DA sejln dg beratnya 3 gejala utama parkinsonisme & konversi levodopa menjadi dopamin terjadi pd manusia.

• FARMAKOKINETIK

Levodopa cpt diabsorpsi sec aktif terutama di usus halus. Kecepatan absorpsi tergtg kecepatan pengosongan lambung.

Yg mencpi sirkulasi relatif sedikit oleh karena :1. Levodopa cpt mengalami pemecahan dlm lambung2. Lambatnya mekanisme absorpsi di bgn distal duodenum3. Dirusak o/ flora usus dlm dinding usus bgn distal.

L. dopa dapat masuk ke otak melalui darah.

Pd pemakaian jangka panjang efek posistif L.dopa cenderung berkurang & timbul efek samping yg menganggu.

Efek Samping dan toksisitas

• SISTEM CERNAmual, muntah & krg napsu makan dosis awal terapi >>> akibat perangsnagan DA pd CTZ

• DISKINESIA & GERAKAN SPONTAN ABNORMAL– Stlh terapi sekitar 1-5 th bberp gej yg umumnya timbul yt :

a. Perpendekan masa kerja levodopa(wearing-off)

b. Fenomena pasang surut (on – off)

c. Pembekuan gerakan (freezing).

PSIKIS

Gangguan tingkah laku, depresi

SISTEM KARDIOVASKULER

takikardia & aritmia (sementara), kontraktilitas jantung meningkat.

AGONIS DOPAMIN

apomorfin, piribedil, bromokriptin, pramipreksol

Jenis obat ini memiliki sifat dopaminergik dg mekanisme

kerja merangsang reseptor dopaminergik sentral

A. Derivat ergot Bromokriptin, Pergolin

B. Nonergot Pramipreksol, Ropinirol

• Efektifitasnya pd peny parkinson ckp nyata & lbh nyata pd pasien dg derajat peny lbh berat.

• aktivitas lebih kuat dari amantadin atau antikolinergik ; kurang dari levodopa

• sebagai tambahan levodopa pd pasien yg tdk memberikan respon memuaskan terhdp levodopa

• mengatasi fluktuasi levodopa dg at tanpa karbidopa

• sbgi pengganti levodopa jk levodopa kontradiksi

BROMOKRIPTIN agonis reseptor D2

Farmakokinetik:

Hanya 30% bromokriptin yg diabsorpsi sec. Peroral. Mengalami metabolisme ekstensif shg sdkt fraksi yang sampai di tpt kerja.

Kadar puncak tercapai dlm 1,5-3 jam

Efek Samping dan Toksisitas:

SSP : halusinasi lebih sering dari levodopa

KVS : hipotensi serta fenomena kolaps kardiovaskuler pada awal terapi

vasospasme (ergot)

Lain-lain : saluran cerna (Mual, muntah) pada awal terapi, gg hati, kemerahan, nyeri, panas & udem di tungkai bawah

agonis lebih selektivitas terhadap D3

• non ergot : tidak menyebabkan vasospasme

• diduga bersifat neuroprotektif

menunda kerusakan saraf : Mencegah progresifitas ?

• dapat dikombinasi dengan levodopa/karbidopa untuk mendapatkan respons terapi dengan diskinesia yang kurang

agonis D2 murni

31

Pramipreksol :

Ropinirol :

Perangsang SSP

• MK:

• Memperlancar transmisi DA, defisiensi DA tidak diperbaiki

• Efek antiparkinson lemah dan perlu dikombinasi dgn antikolinergik

• Cth: metilfenidat, dekstroamfetamin

ANTIKOLINERGIK sentral• Prototip klpk ini adl triheksifenidil.

• biperiden, prosiklidin, benztropin & antihistamin.

• MEKANISME KERJA

Dasar kerja obat ini ialah mengurangi aktivitas kolinergik yg berlebihan di

ganglia basalis.

FARMAKOKINETIK Antikolinergik

• Kadar puncak triheksiofenidil, prosiklidin, dan biperidin tercapai setelah 1-2 jam. T1/2 10-12 jam

Efek antikolinergik di perifer relatif ringan- Efek antispasmodik 1/2- Efek midriastik- Efek terhadap kelenjar

ludah 1/10

• Efek samping :

Sentral : * Confusion + eksitasi

* Gangguan mental (agitasi, disorientasi,

disorientasi, delirium)

* Gangguan memori

* Halusinasi dan reaksi paranoid

Hati-hati bila diberikan pada penderita glaukoma

dan hipertropi prostat, dementia

34

< dari Atropin

Triheksifenidil

Senyawa antihistamin

difenhidramin, fenindamin, orfenadrin & klorfenoksamin,

Difenhidramin, diberikan bersama L.dopa u/ mengatasi efek ansietas & insomnia

Banyak antihistamin H1 bersifat mirip atropin

sifat farmakologik mirip

OBAT DOPAMINO ANTIKOLINERGIKAMANTADIN

Pertama kali digunakan pada pasien influenza yg juga menderita parkinson

Amantadin diduga meningkatkan aktivitas dopaminergik serta menghambat aktivitas kolinergik di korpus striatum.

ANTIDEPRESI TRISIKLIK

Imipramin atau amitriptilin efeknya kecil bila dipakai sendiri, tetapi bila dikombinasi dgn antikolinergik sgt bermanfaat, meningkatkan perbaikan rigiditas dan akinesia, gejla depresi jg diperbaiki

Mek. Kerja: menghambat ambilan kembali neurotransmitter di otak dengan potensi dan selektivitas yang berbeda terhadap serotonin, norefineprin, dan dopamin; imipramin: antimuskarinik

Amantadin

Obat antivirus yang menghambat re-uptake dopamin yang telah dilepaskan (sehingga dopamin terdapat dalam jumlah yang banyak di sinap)

Efektivitas kurang dibandingkan dng Levodopa

Memberikan respon yang lebih singkat (2-5 hari saja)

Respon tidak bertahan lama (3-6 bulan)

Obat ini dapat diberikan tersendiri atau kombinasi

Obat tambahan untuk :

Penggunaan levodopa yang tidak dapat menerima dosis penuh ataupun yang menimbulkan respons berfluktuasi.

37

Efek samping Amantadin :

- Toleransi umumnya baik

- Efek antikolinergik perifer maupun sentral

- Pada binatang percobaan dosis besar bersifat – embriotoksik

Disorientasi, , depresi, gelisah, insomnia, pusing, gg saluran cerna , mulut kering & dermatitis.• 5% pasien menderita gg proses berpikir, bingung, halusinasi & ansietas.Gej. Ini terj pd awal terapi, bersifat ringan & reversibel

38

PENGHAMBAT MONOAMINE OKSIDASE-B

Monoamin oksidase (MAO)

• Monoamin oksidase (MAO) adalah enzim yang terdapat dalam semua jaringan dan dalam semua sel, terikat pada membran sebelah luar pada mitokondria.

• Peran Monoamin oksidase, yaitu:– menonaktifkan banyak neurotransmitter pada celah

sinaps, bila sinaps tidak terlindungi oleh kantung sinaps. Jadi metabolisme NE, DA, 5-HT, tiramin, dan histamine ditangani oleh MAO di samping oleh beberapa enzim lain.

– menontoksiskan senyawa amina eksogen dan bahkan dapat membantu menjaga sawar darah-otak, karena enzim ini juga terdapat di dalam dinding pembuluh darah.

Monoamin oksidase (MAO) Inhibitor

MAOI bekerja dengan meningkatkan konsentrasi neurotransmitter NE, dopamin, dan 5-HT yang ada, yang karena tidak dimetabolisis, menumpuk di dalam celah sinaps dan meningkatkan efek pascasinaps.

Ada 2 jenis MAOI

1. MAOI A : memetabolisme norepinefrin dan serotonin2. MAOI B : memetabolisme dopamin

Contoh : Selegilin

Merupakan penghambat MAO-B yg relatif spesifik

MEKANISME KERJASelegilin menghbt deaminasi dopamin shgg kadar dopamin di ujg saraf dopaminergik lbh tggi.Selegilin mungkin mencegah pembtk neurotoksin endogen yg membutuhkan aktivasi o/ MAO-B

EFEK SAMPINGEfek samping selegilin blm begitu luas. Data sampai saat ini menyimpulkan selegilin dg dosis 10mg/hr terterima baik. Hipotensi, mual, kebingungan & psikosis pernah dilaporkan.

EFEK TERAPIPd pasien peny parkinson lanjut penambahan selegilin pd levodopa, meringankan fenomena pasang-surut. Penambahan seligilin memungkinkan pengurangan dosis levodopa 10%-30%, Pemeberian selegilin tunggal pd awal peny menghbt progresivitas peny parkinson shgg menunda keperluan terapi dg levodopa.

SELEGILIN

COMT-inhibitor • Bekerja menginhibisi enzim Catechol-O-Methyltransfrease

(COMT)• Dengan dihambatnya COMT → kadar 3-O-Methyl Dopa

(3OMD) menurun → bersaing dengan levodopa dalam mekanisme pengangkutan melalui mukosa intestinal dan sawar darah otak → memperpanjang masa kerja levodopa → dengan mengurangi metabolisme periferalnya → klirens levodopa menurun → bioavibilitas meningkat

TOLCAPON• Jangka lama→ hepatotoksis• Efek sentral dan periferal• Efek lebih kuat, durasi kerja

lebih lama → dosis cukup 100mg t.dd

ENTACAPON

• Tidak beresiko hepatotoksik• Hanya efek periferal• Dosis butuh 200mg 4-6x

sehari, sesuai dosis levodopa

• FARMAKOKINETIK MAO dan COMT inhg

Keuntungan menggunakan kombinasi obat antiparkinson

(A) Levodopa metabolism. (B) Levodopa with DDI. (C) Levodopa, DDI and entacapone. 3-OMD: 3-O-methyldopa; BBB: Blood–brain barrier; COMT-I: Catecholamine-O-methyl transferase

inhibitor; DDI: Dopamine decarboxylase inhibitor

KOMBINASI