Mual dan muntah PascaoperasiYoung Eun MoonMual dan muntah pasca operasi (PONV) merupakan masalah klasik, bukan konsep baru dalam anestesiologi. Meskipun banyak penelitian selama beberapa dekade terakhir, PONV tetap menjadi masalah yang signifikan karena mekanismenya yang kompleks. Ulasan ini menyajikan ringkasan dari mekanisme yang mendasari patogenesis PONV, berfokus pada pencegahan, terutama penggunaan obat baru. Selain itu, kami mendiskusikan hasil meta-analisis terbaru mengenai penggunaan klinis obat klasik yang benar. Kami juga merangkum tren terbaru dari mual dan muntah postdischarge (pasca pasien dibenarkan pulang dari RS) dan farmakogenetik, yang menarik banyak perhatian bidang medis lainnya dalam studi-PONV terkait. Akhirnya, kami membahas kelemahan dari studi yang ada di PONV dan menyarankan fokus untuk penyelidikan masa depan. (Korean J Anesthesiol 2014; 67: 164-170).Kata kunci: mual dan muntah Postdischarge, mual dan muntah pasca operasi, Pencegahan.PendahuluanMual dan muntah pasca operasi (PONV) telah menarik banyak perhatian sejak Kapur menggambarkannya sebagai "masalah kecil" yang besar pada tahun 1991 [1]. PONV telah lama menjadi isu penting dalam anestesiologi, dan banyak uji coba terkontrol secara acak yang dirancang dengan baik (RCT) dan meta-analisis telah dilaporkan seiring dengan pengembangan obat baru. Meskipun analisis faktor risiko dan proposal untuk tatalaksana profilaksis, PONV tetap menjadi masalah yang signifikan dalam pengaturan klinis, yang bisa dihubungkan, setidaknya sebagian, dengan mekanisme yang kompleks yang mendasari patogenesis PONV serta relatif kurangnya perhatian mengenai masalah ini oleh ahli anestesi. Artikel ulasan ini membahas tren /kecenderungan studi terbaru untuk PONV dan pedoman yang diusulkan oleh para ahli untuk penyeledikan yang- terkait PONV di masa depan. Mekanisme dari Patogenesis PONV Mekanisme yang bertanggung jawab untuk stimulasi mual dan muntah adalah berbeda -sementara mual terjadi karena jalur otak depan, muntah terjadi karena generator pola pusat otak belakang [2]. Rangsangan beragam merangsang pusat muntah yang terletak di medula. Pusat ini menerima berbagai sinyal dari saraf aferen visceral dalam saluran pencernaan, zona pemicu reseptor chemore (CTZ), korteks serebral yang lebih tinggi, otak kecil, dan apparatus vestibular. Secara khusus, CTZ terletak di ventrikel keempat batang otak yang terletak di luar sawar darah -otak dan karena itu terkena obat, seperti anestesi inhalasi dan opioid. Dopamin, opioid, histamin, asetilkolin, 5-hydroxytryptamine 3 (serotonin 3) reseptor, dan-neurokinin 1 reseptor telah terbukti berhubungan dengan pusat muntah, dan rangsangan yang beragam ini menunjukkan bahwa pengobatan dengan kombinasi obat yang berbeda adalah penting untuk mencegah PONV. Faktor Risiko PONVApfel [3] mengusulkan empat faktor risiko yang terkait jelas dengan PONV, yakni, jenis kelamin perempuan, riwayat mabuk jalan(motion sickness) dan / atau PONV, non-perokok, dan perawatan opioid pasca operasi, dan menunjukkan bahwa setiap faktor meningkatkan risiko sebesar 20%. Selain itu, Koivuranta dkk [4] melaporkan lima faktor risiko, yaitu, durasi operasi> 1 jam, jenis kelamin perempuan, riwayat mabuk jalan sebelumnya, riwayat PONV, dan non-perokok. Skema ini mencetak nilai yang relatif sederhana dan jelas telah digunakan di banyak studi. Apfel dkk. [5] memilih 22 RCT skala besar (jumlah n = 95.154) yang hanya memasukkan studi di > 500 pasien untuk mengevaluasi mana faktor risiko yang termasuk prediktor independen dari PONV. Hasil menunjukkan bahwa prediktor- paling kuat yang berhubungan dengan pasien adalah jenis kelamin (rasio odds [OR] = 2.57, 95% confidence interval [CI] = 2,32-2,84) perempuan diikuti oleh riwayat mabuk jalan/PONV (OR = 2.09, 95% CI = 1,90-2,29), status non-merokok (OR = 1,82, 95% CI = 1,68-1,98), riwayat mabuk jalan (OR = 1,77, 95% CI = 1,55-2,04), dan usia (OR = 0,88 per dekade, 95% CI = 0,84-0,92). Prediktor yang terkait anestesi meliputi penggunaan anestesi inhalasi (OR = 1,82, 95% CI = 1,56-2,13), periode anestesi (OR = 1.46 / h, 95% CI = 1,30-1,63), penggunaan opioid pasca operasi (OR = 1,39, 95% CI = 1,20-1,60), dan penggunaan nitrous oxide (OR = 1,45, 95% CI = 1,06-1,98). Jenis operasi, puasa praoperasi, dan siklus haid adalah faktor yang tidak signifikan yang terkait dengan PONV. Secara umum, penggunaan faktor risiko non-divalidasi, khususnya jenis operasi, dapat menyebabkan kebingungan. Sebagai contoh, operasi ginekologi laparoskopi telah diusulkan sebagai faktor risiko PONV Namun, faktor- yang berhubungan dengan pasien (jenis kelamin perempuan, itu sendiri merupakan prediktor terkuat dari PONV) mungkin memiliki efek lebih besar pada risiko daripada operasi itu sendiri. Dengan demikian, masuknya faktor yang tidak jelas dapat mempengaruhi evaluasi faktor resiko PONV pada pasien dan perawatan harus digunakan dalam bidang dan studi klinis.Farmakogenetik yang Terkait dengan PONVKemungkinan peran genetika dalam PONV telah menarik perhatian seiring dengan perkembangan farmakogenetik di opioid. Ide ini didasarkan pada kenyataan bahwa opioid menginduksi PONV. Artinya, penelitian farmakogenetik pada opioid menunjukkan bahwa PONV sebagai hasil sekunder, serta nyeri, secara signifikan terkait dengan gen. Dalam hal ini, OPRM1 gene encoding opioid mu receptor telah dipelajari paling luas. Risiko PONV cukup tinggi pada pasien homozigot dengan varian A118 dari OPRM1. Sebagai contoh, individu homozigot untuk genotipe A118 menunjukkan keparahan nyeri terendah dan insiden mual tertinggi meskipun menerima jumlah morfin yang lebih kecil dengan analgesia yang dikendalikan pasien (PCA) [6]. Tentu saja, penelitian genetik yang paling terkait dengan PONV berfokus pada opioid yang menyebabkan mual dan muntah (OINV), dan bukan pada gejala yang terjadi pasca operasi. Namun, karena opioid merupakan faktor yang jelas bertanggung jawab untuk PONV, dan ada peningkatan kepentingan dalam PONV sebagai efek samping yang berhubungan dengan PCA, penelitian genetik yang terkait dengan PONV akan memberikan banyak informasi yang berguna secara klinis. Jenis yang paling umum dari studi genetik yang terkait dengan PONV adalah studi tentang single nucleotide polymorphisms yang terkait dengan sinyal saraf dan reseptor pemancar dalam sistem PONV. Gen yang dianggap terkait dengan PONV atau OINV meliputi reseptor 5-HT3 (subunit A dan B) [7], jenis muscarinic reseptor 3, reseptor jenis 2 dopamin [8], katekol-o-metil-transferase [9], alpha 2 adrenoseptor [10], adenosine triphosphate-binding cassette anggota subfamili B 1 [11], sitokrom enzim P450 superfamili [12], dan UDP-Glusuronosiltransferase. Terapi farmakologisSeperti disebutkan di atas, penggunaan dua atau lebih obat yang memiliki kelas yang berbeda adalah efektif karena mekanisme kompleks yang mendasari patogenesis PONV. Secara khusus, terapi kombinasi sangat penting untuk pasien berisiko tinggi. Jika PONV terjadi, meskipun pemberian antiemetik, penyelamatan antiemetik harus dipilih dari obat yang memiliki kelas yang berbeda dari yang diberikan sebelumnya. Oleh karena itu penting untuk memiliki pengetahuan tentang kelas masing-masing obat dan mekanisme kerjanya. Dosis obat di setiap kelas dan efek sampingnya disajikan pada Tabel 1.Antagonis reseptor kolinergikAntagonis reseptor kolinergik adalah salah satu obat antiemetic tertua. Obat ini memblokir reseptor muscarinic dalam korteks serebral dan pons untuk menginduksi efek antiemetik. Obat yang paling efektif di kelas ini, skopolamin, adalah inhibitor kompetitif pada reseptor muscarinic postganglionik dalam sistem saraf parasimpatis dan bekerja langsung pada sistem saraf pusat dengan antagonis transmisi kolinergik dalam inti vestibular. Obat ini digunakan dengan tambalan/patch transdermal karena waktu paro (half-life) yang pendek, dan 1,5 mg disekresikan selama 72 jam. Dalam meta-analisis skala besar, profilaksis transdermal skopolamin dilaporkan secara signifikan mengurangi PONV [13]. Efek samping dari skopolamin termasuk mulut kering dan gangguan visual. Selain itu, pasien tidak boleh menyentuh mata mereka dengan tangan mereka setelah memegang tambalan/patch untuk mencegah midriasis [14].Antagonis reseptor histaminAntagonis reseptor H1 histamin telah terbukti menghambat PONV. Obat golongan ini menghambat reseptor acetylcholine dalam vestibular appartus dan histamin reseptor di dalam inti saluran soliter dengan sifat antikolinergik. Oleh karena itu agen ini secara relatif tidak spesifik dibandingkan dengan obat dalam kelas-kelas lain dan memiliki sifat antikolinergik. Studi pada antagonis reseptor H1 cyukup terbatas, dibandingkan dengan antiemetik lain, tapi itu menunjukkan bahwa obat ini umumnya kurang efektif dibandingkan antagonis 5-HT3 [2]. Efek samping dari antagonis reseptor histamin termasuk mengantuk, retensi urin, mulut kering, dan penglihatan kabur [14].Antagonis serotoninAntagonis 5-HT3 adalah antiemetik yang paling umum digunakan dalam pengaturan perioperatif. Obat ini secara perifer memblokir aferen vagal usus dan bertindak terpusat di daerah postrema. Antagonis 5-HT3 Yang paling umum digunakan di Barat adalah ondansetron, dan ini juga obat terbaik yang dipelajari dari kelas obat ini. Banyak studi skala besar dan ulasan sistematis Cochrane yang menunjukkan bahwa pemberian pencegahan ondansetron menurunkan PONV sebesar 25% [15,16]. Penyelidikan baru-baru ini pada ondansetron menyebabkan peringatan FDA yang baru mengenai penggunaannya pada pasien dengan interval QT yang berkepanjangan [17]. Antagonis 5-HT3 lain termasuk granisetron, tropisetron, ramosetron, dan palonosetron.Ramosetron berlisensi hanya di Jepang dan beberapa negara Asia lainnya, dan kebanyakan studi tentang obat ini sampai saat ini telah dilakukan pada populasi Asia. Sebuah meta-analisis sebelumnya menunjukkan bahwa ramosetron memiliki efek pencegahan terhadap PONV yang parah [18]. Namun, kebanyakan studi pada ramosetron dilakukan oleh Fujii, dan begitu dikritik karena fabrikasi data. Mihara dkk. [19] tidak memasukkan studi Fujii dan melakukan meta-analisis dari RCT yang tersisa pada tahun 2013 (n = 1.372), dan menunjukkan bahwa ramosetron memiliki efek yang signifikan untuk mencegah PONV dibandingkan dengan plasebo, namun kemanjurannya kurang dari yang telah dilaporkan dalam analisis sebelumnya. Mereka juga melaporkan bahwa ramosetron secara signifikan mencegah muntah pasca operasi awal dan akhir dibandingkan dengan ondansetron, namun signifikansi klinis dipertanyakan karena jumlah yang dibutuhkan untuk mengobati adalah cukup besar [19].Palonosetron merupakan perkembangan menarik dalam kelompok antagonis reseptor5-HT3. Palonosetron memiliki mekanisme unik, berbeda dari agen yang dikembangkan sebelumnya di kelas ini, dan memiliki efek yang lebih kuat dan persisten. Obat Ini memiliki karakteristik farmakodinamik unik yang memprovokasi perubahan konformasi dari reseptor 5-HT3 melalui pengikatan alosterik yang jelas berbeda dari standar antagonis 5-HT3 [2]. Obat ini juga memiliki waktu paro lebih lama 40 jam, dibandingkan dengan obat yang ada di kelas ini. Karena waktu paro yang panjang, palonosetron diharapkan dapat mengurangi OINV jangka panjang setelah operasi pada pasien yang menggunakan PCA. Memang, sebuah penelitian telah menunjukkan hasil yang demikian dengan obat ini [20]. Antagonis dopaminReseptor dopamin, terutama D2 dan D3, telah terbukti memainkan peran penting dalam menyebabkan mual dan muntah. Mekanisme ini melibatkan penmblokiran adenilat siklase untuk mengurangi jumlah cAMP dalam neuron dalam nukleus tractus solitarius dan daerah postrema.MetoclopramideMetoclopramide adalah antagonis reseptor D2 yang kuat dan memblok Hj dan reseptor 5-HT3 serta reseptor D2. Obat ini juga memblokir reseptor D2 dalam saluran pencernaan dan meningkatkan reseptor 5-HT4, meningkatkan sifat prokinetic untuk menginduksi efek antiemetic. Metoclopramide meningkatkan motilitas pada saluran pencernaan bagian atas untuk meningkatkan pengosongan lambung tanpa mempengaruhi sekresi lambung, empedu, atau pankreas. Peristaltik duodenum juga meningkat, yang karenanya mengurangi waktu transit usus. Obat ini meningkatkan tonus sfingter gastroesophageal dan menurunkan tonus sfingter pilorus dan, oleh karena itu, membantu untuk mencegah pengosongan lambung yang tertunda yang terkait dengan penggunaan opioid. Dosis 10 mg metoclopramide umumnya diberikan, dan meta-analisis terbaru menunjukkan bahwa tidak ada efek samping dari metoclopramide, seperti gejala ekstrapiramidal, pusing, sakit kepala, dan sedasi, pada dosis sampai ke tingkat ini [21] .DroperidolDroperidol adalah antagonis reseptor dopamin D2 yang selektif secara relatif yang potensial mengikat reseptor D2 yang terletak di daerah postrema. Obat ini telah terbukti memiliki efek pencegahan PONV, dan sama efektifnya dengan ondansetron atau deksametason. Sebuah meta-analisis terbaru menunjukkan bahwa droperidol dengan dosis rendah (