Pemeriksaan petanda tumor

Dr Farida Amin SpPK

PENGERTIAN

Dalam istilah lama : tumor marker atau petanda tumor adalah substansi yang dihasilkan oleh sel kanker atau sel jinak yang dapat dideteksi dalam darah atau cairan tubuh lain sebagai respons terhadap adanya keganasan.

Dalam perkembangan selanjutnya pengertian petanda tumor ini mencakup pula berbagai substansi molekuler yang terdapat pada permukaan sel maupun intraseluler yang dikenal sebagai biomarker keganasan.

Dapat dibedakan : 1. petanda ganas serologik (ekstraseluler) 2. petanda ganas seluler 3. petanda ganas molekuler. Pembahasan disini dibatasi pada petanda ganas seluler.

Penggolongan Petanda Tumor berdasarkan Jenisnya

• Antigen onkofetal : misalnya Carcinoembryonic antigen (CEA), Alpha-fetoprotein (AFP), Cancer antigen 125 (CA 125) , Ca 19-9, CA 15-3, Prostate-specific antigen (PSA), Tissue polypeptide antigen (TPA).

• Protein-protein plasenta : HCG

• Enzim dan isoenzim : Prostatic Acid Phosphatase (PAP), Neuron specificenolase (NSE), Lactate-dehidrogenase isoenzyme (LDI)

• Hormon : HCG, kalsitonin, ACTH

• (Serotonin) immunoglobulin : IgG, IgA, IgM, IgD, IgD, kappa dan lambda light chains

• Steroid receptors : Estrogen dan progestero receptors (ER dan PR), Androgen receptors, corticosteroid receptors dll

Persyaratan petanda tumor yang ideal:

• sensitif (peka, dapat mendeteksi kanker yang kecil),

• spesifik (khas, dapat membedakan kanker yang satu dari kanker lain dan kelainan bukan kanker), kuantitatif (dapat diukur dan dinyatakan dengan angka), ekonomis, aman, tepat guna, relevan dan penting untuk pengobatan .

• Hingga saat ini belum ada petanda tumor yang memenuhi persyaratan tersebut (sensitivitas 100%, spesifisitas 100%).

• Karena spesifisitas dan sensitivitasnya rendah, sebagian besar petanda ganas ekstraseluler tidak dapat digunakan untuk skrining penderita yang asimptomatik dan sangat sedikit yang dapat digunakan untuk diagnosis.

Manfaat Petanda Tumor

• Pemeriksaan petanda tumor merupakan bagian dari penatalaksanaan kanker.

• Pemeriksaan petanda tumor tidak dapat dipakai untuk skrining pada pasien asimptomatis, kecuali pada kelompok risiko tinggi, misalnya AFP pada penderita sirosis hati, PSA pada laki2 usia lebih dari 50 tahun dengan adenoma prostate

Manfaat utama :

• Menilai efektivitas terapi

• Memantau perjalanan penyakitMisalnya pada pasien pasca operasi tumor kolorektal pengukuran CEA merupakan cara monitoring yang lebih sensitif daripada endoskopi, CT scan ataupun ultrasonografi.

• Untuk identifikasi adanya metastasis atau menilai kekambuhan sebelum gejala klinik manifest.

• Identifikasi residual tumor

• Kadar petanda tumor yang tidak menurun secara adekuat setelah operasi menunjukkan kemungkinan pengangkatan tumor yang tidak komplit atau adanya tumor yang multipel.

• Deteksi dini tumor-tumor tertentu Mis. pengukuran AFP untuk deteksi dini

karsinoma hepatoseluler primer pada pasien sirosis hepatis, PSA untuk deteksi karsinoma prostate pada pasien dengan adenoma prostate.

• Menentukan prognosis pada tumor-tumor tertentu, misalnya pada mieloma multipel dimana prognosis akan menentukan pemilihan terapi.

Faktor-faktor yang mempengaruhi konsentrasi petanda tumor

Invivo• Produksi, ekskresi, katabolisme dan suplai darah ke tumor. • Gagal ginjal, gangguan fungsi hati terutama kolestasis

dapat meningkatkan kadar petanda tumor.• Iatrogenik. PSA nilainya meningkat setelah tindakan-tindakan seperti

digital rectal examination (DRE), sistoskopi, biopsi prostat, kateterisasi urin, infark prostat

Sebaiknya pemeriksaan PSA dilakukan sebelum tindakan-tindakan tersebut diatas.

• Merokok. Meningkatkan CEA 10-20 ng/ml

In Vitro• Pemisahan serum.

Penundaan lebih dari 60 menit dapat meningkatkan kadar NSE

• Hemolisis dan ikterus.Kadar NSE meningkat pada serum yang hemolisis. Kadar PSA meningkat pada serum yang ikterik

• Kontak sampel dengan kulit : meningkatkan kadar SCC (Squamous cell carcinoma antigen)

• Kontaminasi sampel dengan saliva terutama meningkatkan SCC, CA 19-9, sedikit CEA

• Interaksi obat : PSA akan meningkat palsu akibat konsentrasi tinggi purin, indole, analog guanidine (misalnya isosorbid dinitrate), vitamin C

Waktu pemeriksaan petanda tumor

• Sebelum terapi pertama (operasi, kemoterapi, terapi hormon atau radioterapi)

• Setelah operasiDianjurkan 2-10 hari setelah terapi,setiap 3 bulan selama 2 tahun pertama, selanjutnya tiap 6 bulan selama 3 tahun berikutnya. Petanda tumor juga perlu diperiksa bila akan dilakukan perubahan terapi.

• Bila ada dugaan kekambuhan atau metastasis

• Saat penentuan kembali stadium penyakit (restaging)

• 2-4minggu setelah peningkatan bermakna petanda tumor

Cara pemeriksaan petanda tumor

• Petanda tumor ekstraseluler digunakan serum• Pemeriksaan dapat dilakukan dengan cara :

Radioimmunoassay (RIA) Enzyme-linked Immunosorbent Assay ( ELISA),

Immunonephelometric assay (INA) Immunoturbidimetric Assay (ITA) Immunochemilunescence Assay (ICA).

• ER dan PR : cara imunohistokimia dari biopsi jaringan (PA)

 Interpretasi Hasil - 1

• Sebagian petanda ganas serologik juga diproduksi sel jinak : selain nilai rujukan perlu suatu decision value yang dapat membedakan kanker dari lesi jinak.

• Decision value yang optimal dipilih dengan menggunakan kurva ROC ( receiver operating characteristic), yang menggambarkan sensitivitas, spesifisitas petanda tumor atau menunjukkan positif benar atau positif palsu .

 Interpretasi Hasil - 2

• Pedoman dalam pemantauan kinetik petanda ganas :kadar harus turun bila terjadi regresi

meningkat bila kanker menjadi progresif dan menetap pada keadaan stabil.

• Masa paruh masing2 petanda tumor memperhitungkan berapa lama kadar suatu petanda tumor akan menurun setelah terapi yang berhasil.

Tabel 1. BEBERAPA PETANDA TUMOR UTAMA (2,3,4)

Petanda tumorNilai

RujukanIndikasi utama

Peningkatan tidakSpesifik/Indikasi lain/ kombinasi

dgn petanda lainCEA < 3 ng/ml Kolorectal, gaster, tiroid,

Esofagus, payudara, bronkhuspankreas, paru

Meningkat : merokok ( 7-10ng/mL) , alkohol

AFP < 15 ng/ml Hati, tumor sel germinal Peny. Hati & empedu, kelainan Janin, kehamilan .

PSA <3,7 ng/ml Prostat Meningkat : Iatrogenik, kelainan prostat jinak

CA 15-3 <28 U/ml Payudara Kombinasi dengan CEACA 19-9 <37 U/ml Pankreas, sal empedu Pilihan ke-2 pd kolon-rektumCA 12-5 <35 U/ml Ovarium Kehamilan, peny kandungan NSE <12,5 ng/ml Paru, neuroblastoma Kombinasi dgn CEA pada paruHCG <5 U/ml (laki2) ChorioCa, tumor sel germinal,

molahidatifom Kehamilan, kista ovarium, endometriosis

Kalsitonin <100pg/ml Paru, tiroidCA 72-4 <3 U/ml Lambung, ovarium Komb dgn CEA pada lambung Pilihan ke-2

pada ovarium

Beta-2 mikro globulin

1.2-2.5 mg/l Mieloma multipel, limfoma non Hodgkins

SCC < 2.5 ng/ml Paru, THTCYFRA 21-1 < 3,3 ng/ml Paru (NSCLC), kandung kemih Meningkat : peny hati lanjut, gagal ginjal,

kontaminasi saliva

Tiroglobulin <60 ng/ml Tiroid Penyakit tiroid jinakTPA <80 U/ml Kandung kemih Meningkat : lambung,ovarium, bronkhus,

hati, paru, ginjal

PSA• Monitoring perjalanan penyakit & respons

terapi Ca prostat• PSA : organ spesific tapi tidak tumor spesifik - karena meningkat juga pada : - Hipertopi prostat - Inflamasi prostat - Tindakan : DRE, sistoskopi, endoskopi, biopsi prostat, kateterisasi urin

• Kelemahan PSA tidak dapat membedakan kelainan jinak dengan Ca prostat, terutama pada penderita dengan nilai PSA pada grey area ( mis. 4-10 ng/mL)

• 3 bentuk PSA : bebas, terikat ke alfa1-antikimotripsin dan terikat ke alfa2- makroglobulin.

• Untuk meningkatkan kemampuan diagnosis : Rasio Free PSA thdp total PSA rasio F/T PSA Penelitian : rasio F/T PSA < pada pasien dengan Ca

prostat dibandingkan dengan pasien prostat tidak ganas.

Tabel 2. INDIKASI PENGUKURAN PETANDA TUMOR (3)

PETANDA TUMOR

SKRINING DIAGNOSIS PEMANTAUAN PROGNOSIS

CEA Kelompok Risiko tinggi

C-cell carcinoma

Kolon, payudara, paru, C-cell ca

Kolon

AFP Risiko tinggi Hepatoma, germ cells

Hepatoma, germ cell Germ cell

CA 19-9 Pankreas Pankreas, duktus biliarisCA 72-4 Lambung, ovariumCA 125 OvariumCA 15-3 PayudaraNSE Paru (small

cells)Small cell, neuroblastoma

SCC Kanker serviks, kanker THT, esofagus

CYFRA 21-1 Paru (non small cell), kandung kemih

HCG Risiko tinggi Germ cell trophoblastic tumor

Germ cell trophoblstic tumor Germ cell trophoblastic tumor

PSA Laki-laki usia >50 tahun

Prostat Prostat

TPA Kandung kemihCalsitonin Risiko tinggi C-cell C-cell C-cell Beta-2 -microglobulin

Mieloma multipel

Petanda tumor pada Ca paru (update)

• Negara industri : Ca paru paling banyak ter D/ & penyebab utama kematian akibat kanker

• Survival : - tipe histologis & stadium tumor• Sub tipe : 1. Small cell lung cancer (SCLC) Rapid growth, agresif, sensitif kemoterapi dan radioterapi 2. Non Small Cell Lung Cancer (NSCLC) 3 tipe (adenoca, squamous cell ca, large cells lung ca).Terapi : surgery. Radioterapi ( paliatif), kemoterapi (debatable)

Petanda tumor paru utama yang sering digunakan mendukung diagnosis

Tiga petanda utama : • NSCLC : SCC, CYFRA 21-1, CEA• SCLC : ProGRP (Progastrin Releasing peptide), NSE dan CEA / CYFRA 21-1

Interpretasi : SCC, ProGRP, NSE• SCC abnormal ( > 2 ng/mL) NSCLC (prob. 99%) • NSE & ProGRP meningkat ( cutoff 35-45 ng/mL dan 150-200 pg/mL) SCLC

• CEA & CYFRA 21-1 lebih sensitif pada NSCLC dp SCLC• False positif : - renal failure : ProGRP meningkat ( kreatinin masuk panel pemeriksaan

petanda tumor). - NSE meningkat pada keganasan lain : pankreas, gaster

Contoh kasus :

• Wanita, 37 thn, perokok. Klinis : asma. Masuk RS karena peningkatan petanda tumor pada cek rutin.

Marker Hasil Nilai Normal• SCC 33 ng/mL < 2 • ProGRP 8 pg/mL <50• NSE 14 ng/mL < 25• CYFRA 21-1 1.2 ng/mL <3.3• CEA 39 ng/mL < 5• CA 125 373 U/mL < 35 • CA 19-9 135 U/mL < 37• Kreatinin 1 mg/dL < 1.3

DIAGNOSIS : NSCLC ( Squamous lung cancer)

Keterangan : • CEA ,SCC meningkat jelas squamous lung Ca• Petanda SCLC (ProGRP & NSE) : negatif pd NSCLC • Petanda yg sering meningkat pd lung Ca : * CEA & CA 125 : pd NSCLC (adeno Ca) * SCC : pada squamous tumors * CA 125 & CA 19-9 tinggi menunjang lung Ca

Biomarker Ca ovarium

Insiden cukup rendah ( 45/100.000 wanita menopause ) , mortalitas cukup tinggi ( 75%).

• CA 125 :- Kurang sensitif pada stadium awal, kurang spesifik pd

wanita premenopause - Meningkat pd penyakit jinak ginekologis dan non

ginekologis- Pd Kemoterapi : meramalkan respons terapi dan

deteksi dini kekambuhan Skrining : bila CA 125 meningkat lanjut USG

Human epididymis (HE) 4

• Glikoprotein dengan BM 11 –kDa• Ekspresi HE4 pd Ca ovarium tinggi, sedang pd

jar normal rendah . • Ekspresi tinggi pd jar normal : trakhea, kel liur.• Meningkat pd > 50% Ca ovarium dan tidak

meningkat pd peny. jinak ginekologis• Komb CA 125 dan HE4 : sensitifitas paling

tinggi dibanding komb dgn marker lain