Peran Apoteker dalam Pelayanan Kesehatan

Arini Setiawati

Dept. Farmakologi & TerapeutikFakultas Kedokteran Univ. Indonesia

Kuliah Umum di Farmasi GunadarmaJakarta, 8 Feb 2019

Pendahuluan (1)

Secara umum:

§ dokter: terutama melakukan “medical care”

§ Perawat: melakukan “nursing care”

§ Apoteker: terutama menyediakan obat

Pendahuluan (2)

Tujuan: memperbaiki kualitas hidup pasien§ menyembuhkan penyakit§ menghilangkan / mengurangi gejala§ menghentikan / memperlambat proses peny.§ mencegah penyakit§ perub. yg diinginkan dlm proses fisiologis

semuanya dg risiko minimal bagi pasien

Untuk itu diperlukan pengetahuan, antara lain:

§ Obat originator vs obat generik

§ Uji BE: produk copy / generik vs. produk inovator / originator

Obat originator/inovatorObat yang diciptakan melalui proses penemuandan pengembangan sbb:

- Penemuan Obat (sintesis, skrining)

- Uji Preklinik

- Uji Klinik

- Review/Persetujuan Otoritas Regulatori(FDA/BPOM)

- Pemasaran

Penemuan obat- Kenali target spesifik yang menentukan dalam

proses suatu penyakit (mis. ACE)

- Buat (sintesis) senyawa-senyawa kimia yang dapat berinteraksi dengan target tersebut sehingga dapat memperbaiki penyakit ybs. (Generate lead compounds) (mis. penghambat ACE)

- Cobakan pada hewan hidup, biasanya roden (mencit, tikus), cari yang paling aktif dengan efek samping minimal (lead optimization)

- Sekalian dijajaki senyawa-senyawa yang dapat dibuat dalam jumlah besar (mass production), yang dapat dibuat dalam bentuk sediaan tertentu, dsb.

Uji preklinik- Dilakukan pada roden (mencit, tikus) dan

non-roden (anjing, monyet)

- Studi toksisitas akut (dosis tunggal), subakut (sp 3 bulan) dan kronik (sp 6 bulan atau lebih)

- Studi genotoksisitas (karsinogenisitas, teratogenisitas)

- Studi farmakokinetik dan farmakodinamik

Fase pengembangan obat awal: penemuan obat + uji preklinik : rata-rata 6,5 thn

Aplikasi IND (Investigational New Drug) di AS atau CTA (Clinical Trial Application) di Eropa & Kanada – sebelum uji pada manusia

- Hasil uji toksisitas pada hewan

- Struktur kimia, pembuatannya

- Perkiraan kerjanya dalam tubuh

- Rencana uji klinik yang akan dilakukan

Review oleh FDA : 30 hari

Uji klinik

- UK fase 1 : toksisitas & farmakologi padamanusia

- UK fase 2 : eksplorasi efek terapi- UK fase 3 : konfirmasi efek terapi

Bagian yang paling lama dalam prosespengembangan obat : sp 10 thn (rata-rata 6 -7 thn) dan menggunakan 60% dari seluruh biayapengembangan.

UK fase 1 (1)- Eksperimen pertama pada manusis

- Untuk meneliti:1) keamanan & tolerabilitas, bukan efikasi ®

pada sukarelawan sehat, kecuali untuk obatyang potensial toksik (mis. obat kanker) ®untuk alasan etis: pada pasien

2) efek farmakodinamik/biologik3) farmakokinetik (absorpsi, distribusi,

metabolisme dan ekskresi obat), juga pada populasi khusus(mis. gangguan ginjal & hati)

UK fase 1 (2)1) Estimasi tolerabilitas:

Cari dosis maksimal yang dapat ditoleransi manusia (MTD), yaknidosis sebelum terjadi toksisitas yang tidak dapat diterima (DLT)- Dosis awal :

dosis pertama pada manusia (FIH) harus bebas daritoksisitas, dihitung berdasarkan dosis yang tidakmenimbulkan efek samping (NOAEL) pada hewan yang paling sensitif, konversi ke dosis ekivalen pada manusia (HED)berdasarkan luas permukaan tubuh, dan penggunaan faktorkeamanan (biasanya 10), diberikan sebagai dosis tunggal.

- Dosis ditingkatkan perlahan-lahan sampai dicapai MTD- Sukarelawan sehat 18 – 45 thn untuk jangka pendek

(obat dosis tunggal pd 3 – 6 orang plasebo pd 1 – 2 orang)

setelah observasi selama 3 h – 1 mgg, lanjutkan dengan dosis berikut pd orang baru.

- Total : 20 – 80 subyek- 6 bulan sp. 1,5 thn

UK fase 2- Pertama kali pada pasien dengan penyakit target- Untuk meneliti :

1) efikasi terapi (“proof of concept”) pada 20 - 40 pasien2) dosis optimal – studi “dose-ranging”3) efikasi & keamanan obat dalam UK acak,

tersamar ganda, membandingkan denganplasebo dan kadang2 obat standar

4) farmakokinetik lanjutan, terutama metabolisme5) interaksi obat

- Total : 100 – 300 pasien tanpa penyakit lain- 1 - 3 tahun (rata-rata 2 thn)

pada 100 -300 pasien

UK fase 3 (1)- Untuk memastikan efikasi terapi dalam praktek

klinik dan mengumpulkan lebih banyak efeksamping

- Membandingkan dengan plasebo/pengobatanstandar dalam UK acak, tersamar ganda

- Total 1000 – 3000 pasien dengan adanya penyakitlain dan terapi lain

- 2 – 4 tahun (rata-rata 3 - 3,5 thn)

- Minimal 2 studi pivotal (kl hanya 1 + studi pascapemasaran) dengan ribuan pasien

UK fase 3 (2)Tambahan UK khusus:

- Populasi khusus (gangguan ginjal, hati)

- Interaksi (makanan, obat lain)

- Kondisi khusus (perlu siaga/konsentrasi)

- Toksisitas khusus (mata, telinga, otot, jantung)

- Potensi adiksi

Sewaktu UK fase 1 - 3, juga dilakukan:

- Uji toksisitas jangka panjang (mis. uji karsinogenitas) pada hewan

- Bentuk sediaan

- Rencana produksi dalam jumlah besar

- Desain kemasan

- Persiapan untuk NDA (New Drug Application)

Aplikasi NDA (New Drug Application) di AS atau MAA (Marketing Authorization Application) di Inggris - Setelah UK fase 1 – 3 selesai

- Informasi mengenai semua studi: - preklinik- klinik (terutama studi pivotal) ® aman & efektif

untuk indikasinya

- Informasi mengenai: - dosis- pelabelan (brosur)- cara pembuatan obat ® untuk menjaga kualitas

obat

Review oleh FDA: sampai 24 bulan

dipercepat dengan adanya biaya dari pabrik obat(PDUFA = Prescription Drug User Fee Act) thn 1992:

- Standar (sudah ada obat sejenis di pasar) : 12 bln

- Prioritas (memberikan tambahan penting) : 6 bln¯

Persetujuan pemasaran

Kondisi setelah persetujuan pemasaran1) UK fase 4 : studi pasca pemasaran

- melakukan pemantauan khusus pd pasien risiko tinggi- membandingkan dengan kompetitor (non-inferiority/

superiority)- meneliti penggunaan pada

- populasi khusus, mis. anak, orang tua- pada penyakit lain

¯untuk indikasi baru

- meneliti kekuatan baru & sediaan baru, mis. bentuklepas lambat

2) Kewajiban pabrik obat pasca pemasaran:- PSUR (periodic safety update report) setiap 3 bulan- Laporan khusus untuk efek samping serius & tidak terduga- Data keamanan jangka panjang

Jadi, penemuan dan pengembangan obat sejakkonsep sampai persetujuan pemasaran: - Dari 10.000 lead compound yang disintesis, hanya

1 yang lolos sp. dipasarkan- Waktu 12 – 15 tahun- Biaya $ 900 juta sp. $ 1,8 milyar, dengan mencakup

obat-obat yang gagal- Perlindungan paten 17 – 20 tahun- “exclusivity” sebelum paten berakhir - singkat :

hanya sekitar 5 thn, dapat diperpanjang jikamisalnya melakukan studi pada anak ® + ½ tahun

¯harga obat originator/inovator mahal karenaharus menutup biaya pengembangan tsb. dalamwaktu yang relatif singkat

Indonesia tidak mengakui paten internasional tsb,

tapi punya paten sendiri ®

Pemilik paten harus mendaftarkan patennya pada

Direktorat Hak Paten dan Hak Cipta di bawah

Dept. Hukum & Per Undang-Undangan :

berakhir sama dengan paten internasional, dan

dapat diperpanjang.

Obat generik (1)Obat copy yang mengcopy obat originator/obat inovatordan diberi nama generik.

Persamaan dengan obat inovator dalam hal:• zat aktif (API) – dicopy• dosis• indikasi• bentuk sediaan

(mis. sama-sama tablet/suntikan)memberikan efikasi & keamanan yang sama untukindikasinya (dengan cara pemberian yang sama)

Obat generik (2)

Berbeda dengan obat inovator dalam hal:• bahan-bahan tidak aktif• bentuk obat (harus berbeda dengan obat

originator – berdasarkan UU trademark), jugawarna, rasa dan kemasan mungkin berbeda.

Obat copy ini dapat dijual dengan:- nama generik ® obat generik, obat generik

berlogo (OGB)- nama dagang ® branded generic

Obat generik berlogo (OGB)- Obat generik yang diberi logo lingkaran hijau bergaris-

garis putih dengan tulisan “Generik” di tengah lingkaran

- Program Pemerintah tahun 1989 tentang Kewajibanmenggunakan Obat Generik di Fasilitas PelayananKesehatan Pemerintah

- Dengan OGB, Pemerintah menyediakan obat generikdengan kualitas yang cukup, harga terjangkau danketersediaan yang cukup untuk digunakan di FasilitasPelayanan Kesehatan Pemerintah

- Kewajiban ini dipertegas lagi dalam Peraturan Menkes RI No. HK.02.02/Menkes/068/I/2010 tgl 14 Jan 2010 denganperbedaan bahwa Peraturan yang sekarang ini disertaidengan Pedoman Pembinaan dan Pengawasannya, sertasanksi administratif bagi yang melanggar.

Kualitas obat generik:

Karena obat generik ditujukan untuk menggantikanobat originator (dengan harga yang terjangkau) makaharus “interchangeable” dengan obat inovator tersebutdalam hal efikasi, keamanan dan mutu

¯

harus dilakukan uji perbandingan dengan produkinovator :

- uji ekivalensi in vivo = uji bioekivalensi (BE)- uji ekivalensi in vitro = uji disolusi terbanding (UDT)- tidak memerlukan uji ekivalensi

Produk obat yang memerlukan uji BE untuk jaminan mutu (obat wajib BE):

Produk obat oral padat:- dengan batas keamanan yang sempit- untuk critical use:

untuk kondisi serius yang memerlukan responsterapi yang pasti, mis. - antiinfeksi

- obat kardiovaskuler- antiasma- antiepilepsi

- produk lepas lambat- dsb.

Produk obat bukan larutan untuk bekerja topikal(tidak diserap sistemik: oral, nasal, okular, dermal,

rektal, vaginal, dsb.).Dilakukan uji farmakodinamik / uji klinik.Kalau belum dilakukan à belum terjamin

ekivalensinya.

Produk obat yang cukup dengan uji disolusi in vitro untuk jaminan mutu:

- Produk obat copy yang hanya berbeda kekuatan- Produk obat oral dengan zat aktif yang memiliki

kelarutan air yang tinggi dan permeabilitas dalamusus yang tinggi (BCS kelas 1), misalnyaamlodipine, levofloxacin, asal margin of safetynyatidak sempit.

Produk obat yang tidak memerlukan uji ekivalensi sama sekali:

- obat suntik intravena- obat berupa larutan oral (mis. sirup)- obat berupa gas- obat-obat lain berupa larutan dalam air (mis. obat

mata, telinga, semprot hidung)

Uji bioekivalensi (Uji BE) (1)Obat generik

Obat inovator, (pembanding)

Kemudian, darah diambil pada jam-jam tertentu ®diukur kadar obatnya.

Lalu dihitung parameter berikut :

Sukarelawan sehat yang sama(desain cross-over):12 - 24 orang, dengan beda waktu 1 - 2 minggu, pada perut kosong

Uji bioekivalensi (Uji BE) (2)

° obat generik • obat inovator

Jika kadar obat generik dan obat inovator dalam darahnyasama (Cmax dan AUCnya sama, yakni perbandingan antaraobat generik dengan pembandingnya antara 80 - 125%)

¯Obat generik dengan pembandingnya bioekivalen, berarti

efek terapinya juga sama

- Cmax = kadar obat maksimaldalam plasma

- AUC = luas area di bawahkurva kadar obatterhadap waktu(menunjukkanjumlah obat yang diabsorpsi)Waktu (jam)

Kadar obat

dalam plasma

tmax

Cmax

••

• ••

••°

°°°°°

°°

•

Uji disolusi in vitroTablet obat dimasukkan ke dalam alat disolusi berisipelarut dengan keasaman (pH) tertentu ® diukur jumlahobat yang melarut pada waktu-waktu tertentu.

Lalu hitung faktor kemiripan dari profil disolusi f2 .Jika f2 50 - 100 ® disolusi ke-2 tablet mirip atau sama

Waktu (menit)

% kumulatif obat yang

larut ••

• • •

10 20 30 45 60

°°

° ° ° • tablet inovator

° tablet generik

Dengan demikian, harga obat generik menjadi murah sekalidibandingkan dengan obat originatornya karena:- tidak perlu riset penemuan & pengembangan

obat yang sangat mahal- yang diperlukan hanya riset formulasi agar

kadar zat aktif dalam darah atau disolusinyasebanding dengan obat inovatornya

Bukti bahwa BE berarti Ekivalensi Terapi (1)

- Ditunjukkan oleh Kesselheim dkk (JAMA, 2008) dalam suatu Review sistematik dan Meta-analisisdari Obat Kardiovaskuler (KV) Generik yang sudahBE dengan Obat Inovatornya (antara Januari 1984 dan Agustus 2008).

- Obat-obat KV termasuk Obat-obat Critical Use ®termasuk obat-obat yang wajib BE

- Total ada 47 artikel yang diteliti, mencakup 9 subkelas KV, 38 artikel (81%) diantaranya adalahuji klinik acak (RCT)

Bukti bahwa BE berarti Ekivalensi Terapi (2)• Ekivalensi klinik terlihat pada:

- 7 dari 7 RCT (100%) b-bloker- 10 dari 11 RCT (91%) diuretik- 5 dari 7 RCT (71%) kalsium antagonis- 3 dari 3 RCT (100%) antiplatelet- 2 dari 2 RCT (100%) statin- 1 dari 1 RCT (100%) penghambat ACE- 1 dari 1 RCT (100%) a-bloker- 1 dari 1 RCT (100%) antiaritmia kelas 1- 5 dari 5 RCT (100%) warfarin

• Secara keseluruhan (n = 837): tidak ada bukti bahwa obat originator superior terhadap obat generik

Perbedaan antara obat generik dengan obat inovatornya- dalam hal jumlah obat yang diabsorpsi (AUC)- data FDA: dari 2070 studi BE yang disetujui FDA

dari 1996 sampai 2007 (12 thn): perbedaan AUC antara obat generik dengan obat inovatornyahanyalah 3,56% (98% dari studi BE tsb., AUCnyaberbeda < 10%)

¯

mendukung tujuan FDA dalam menyetujui obatgenerik: harus mempunyai ekivalensi terapidengan obat inovatornya.

(Davit dkk, Ann Pharmacother. 2009)

Bagaimana dengan data Indonesia?

- Uji BE pertama kali dilakukan di Indonesia padatahun 2003 bersamaan dengan berdirinya lab. BE yang pertama (Equilab di Utan Kayu, Jakarta)

- Pada saat ini Indonesia sudah mempunyai 16 lab. BE, yang aktif 8 lab.

Akreditasi lab. BE oleh KAN berarti:

kompetensi lab. BE tersebut dalam mengukur kadar

obat-obat tertentu dalam darah sudah diakui secara

internasional, karena KAN (Komite Akreditasi

Nasional) adalah bagian dari ILAC (International

Laboratory Accreditation Committee)

Data BPOM: sampai saat ini (Jan 2019), obat generik yg sudah memenuhi kriteria BE ada 127 produk obat, hamper seluruhnya produk obat oral padat yang mengandung 88 molekul zat aktif.

PT. Equilab: lab. BE yang tertua dan Pharma Metrics Lab. adalah yang no. 2.

(satu uji BE memerlukan sukarelawan sehat antara 12 sp. 96 orang, dg rata2 18 – 24 orang, memerlukan waktu 2 – 3 bulan, mulai dari pembuatan protokol sp. penulisan laporan hasil, dengan biaya rata2

Rp. 400 juta – 1 M)

Adanya keterbatasan lab. BE yang tersedia ® penting

sekali untuk melakukan penjagaan yang ketat di hulu,

yakni sewaktu produksi obat generik, yang harus

dilakukan di pabrik obat yang sudah mendapat

sertifikasi GMP (Good Manufacturing Practice) atau

CPOB (Cara Pembuatan Obat yang Baik)

Di AS ada “Orange Book”, yang memuat semua produk yang sudah BE dengan originatornya.

Di Indonesia, total ada 434 produk generik dan komparator yang sudah dilakukan uji BE, 127 produk generik dan 307 produk komparator (berbagai sediaan dan kekuatan)

www.pionas.pom.go.id

Seperti halnya yang dilakukan FDA di AS, BPOM di Indonesia juga memperketat persyaratan GMP dari pabrik obat untuk menjaga kualitas produk obat, termasuk obat generik, sebelum semuanya dapat diuji BE.

GMP atau CPOB:Satu set prinsip dan prosedur, yang diikuti oleh pabrikobat, yang memastikan bahwa produk yang dibuatmemiliki kualitas yang dibutuhkan

GMP memberikan pedoman untuk yang berikut ini untukmemastikan kualitas dari produk obat:- Persyaratan pabrik- Persyaratan peralatan- Persyaratan bahan baku- Kendali personel- Kendali produksi- Kendali kemasan- Dokumentasi dan penyimpanan rekaman- Kendali Mutu (QC) dan Kepastian Mutu (QA)

Di Indonesia, pada saat ini total pabrik ada 218 (39 PMA, 167 PMDN, 7 BUMN, dan 5 TNI) sudah mendapat sertifikat GMP, karena GMP merupakan syarat untuk membuka pabrik obat sejak tahun 2002.

Pada tahun 2006, bersamaan dengan dikeluarkannya Keputusan Ka. BPOM tentang Penerapan Pedoman CPOB (untuk setiap bentuk sediaan), dilakukan pemetaan penerapan pedoman CPOB di semua pabrik farmasi di Indonesia. Ditemukan bahwa sekitar 80% pabrik memenuhi persyaratan CPOB dengan pelanggaran2

ringan / tidak serius, sedangkan pada 20% pabrik ditemukan pelanggaran2 yang cukup serius sehingga tidak diperbolehkan berproduksi (produksinya ditollkan pada pabrik lain).

Pada tahun 2010, yang 20% itu sudah berkurang menjadi < 10%.

Peresepan obat generikDi AS, peresepan obat generik meningkat terus dari tahun ketahun, dan mencapai 77% pada tahun 2012.

Percent Share of Prescriptions US, 2003 - 2012

Harga obat generik

Sangat bervariasi dengan rata-rata 20% dari

harga inovatornya

(IMS National Prescription Audit 2009 di AS)

Data Indonesia (1)Menkes RI juga mengeluarkan Keputusan mengenai harga obatgenerik pada 27 Jan 2010 untuk 453 produk di JDIH (JaringanDokumentasi & Informasi Hukum) KemKes. Dibandingkan dengan obatoriginator, kita lihat perbedaan berikut:

Obat generik Obat originator (2009) Perbedaan harga

Amoksisilin 500 mg Rp 463,- Amoxil Rp 4.000,- 8,6 x

As. mefenamat 500 mg Rp 165,- Ponstan Rp 2.400,- 14,5 x

Asiklovir 200 mg Rp 610,- Zovirax Rp 10.100,- 16,6 x

Atenolol 50 mg Rp 337,- Tenormin Rp 7.500,- 22,3 x

Diazepam 2 mg Rp 25,- Valium Rp 2.100,- 84 x

Glibenklamid 5 mg Rp 75,- Daonil Rp 3.100,- 41,3 x

Kaptopril 25 mg Rp 172,- Capoten Rp 7.990,- 46,4 x

Klindamisin 300 mg Rp 1.100,- Dalacin C Rp 14.500,- 13,2 x

Data Indonesia (2)Obat generik Obat originator (2009) Perbedaan harga

Kloramfenikol 200 mg Rp 187,- Kemicetin Rp 600,- 3,2 x

Kotrimoksazol 480 mg Rp 125,- Bactrim Rp 2.800,- 22,4 x

Levofloksasin 500 mg Rp 1.442,- Cravit Rp 38.600,- 26,8 x

Metformin 500 mg Rp 186,- Glucophage Rp 1.352,- 7,3 x

Na diklofenak 50 mg Rp 272,- Voltaren Rp 5.210,- 19,2 x

Paracetamol 500 mg Rp 131,- Panadol Rp 260,- 2 x

Rifampisin 300 mg Rp 438,- Rimactane Rp 5.100,- 11,6 x

Simvastatin 10 mg Rp 641,- Zocor Rp 12.300,- 19,2 x

Siprofloksasin 500 mgRp 331,- Ciproxin Rp 24.650,- 74,5 x

Variasi harga 2 - 84 xJika variasi yang ekstrim dikeluarkan ® variasi 7,3 – 46,5 x, dg. rata2 20,7 x

Kesimpulan (1)

1) Penemuan dan pengembangan obat barumemerlukan waktu yang panjang dan biaya yang sangat mahal, sehingga dalam waktu exclusivityyang relatif singkat (sekitar 5 thn), obat originator dijual dengan harga mahal untuk menutup biayapengembangan yang mahal tersebut.

2) Obat generik yang mengcopy obat originator tidakmemerlukan biaya pengembangan yang mahal, yang diperlukan hanya riset formulasi agar setara denganobat originator, sehingga dapat dijual dengan hargayang murah.

Kesimpulan (2)3) Di Indonesia:

a) Harga obat generik yang ditetapkan Pemerintahdibandingkan dengan harga obat originator rata-rata 1/20 kalinya.

b) Pd tahun 2011, lebih dari 88 jenis molekul zat aktifobat generik oral padat telah dibuktikan setara dg obat originatornya.

Pd tahun 2018, ada 136 jenis molekul zat aktif, tetapi belum dilegalisasi, jadi masih belum jelas.

c) Dari segi GMP yang menjaga mutu dalam produksiobat, termasuk obat generik, sudah dapatdiandalkan

Thankyou