mengevaluasi kesepadanan harga donepezil dalam penanganan penyakitAlzheimer di Jerman menggunakan model simulasi diskrit

Susanne Hartz, Denis Getsios, Sunning Tao, Steve Blume Grant Maclaine

Latar Belakang: Studi sebelumnya tentang kesepadanan harga dari inhibitor enzimcholinesterase telah menunjukkan peningkatan pada pengobatan penyakit Alzheimer dan efekpenanganan melalui perhitungan tunggal atau global, atau peningkatan pada “Full TimeCare”. Analisis ini mengevaluasi kesepadanan harga dari donepezil versus memantine atautanpa penanganan di Jerman dengan mempertimbangkan perubahan yang berhubungan padakognisi, perilaku, dan fungsiMetode: Laju perubahan ditunjukkan dengan menggunakan data pasien trial dan register.Model simulasi diskrit direncanakan memberikan hasil pada 3 kelompok pasien: donepezil 10mg, memantine 20 mg, dan tanpa terapi. Pasien yang berbaur, kematian, dan hargamenggunakan sumber spesifik dari JermanHasil: Pengobatan pasien Alzheimer ringan hingga lumayan serius dengan donepzildibandingkan dengan tanpa pengobatan berhubungan dengan 0,13 QALy yang diperoleh perpasien dan 0,01 QALy yang diperoleh per pasien yang menjalani pengobatan dan hasilnyarata-rata hemat €7,007 dan €9,893 per pasien dari sistem perawatan kesehatan dan perspektifsosial. Pasien dengan Alzheimer tingkat menengah hingga lumayan serius, donepezil yangdibandingkan dengan memantine hasilnya QALY memperoleh rata-rata0.01 per pasien danrata-rata hemat €1,960 and €2,825 dari sistem perawatan kesehatan dan perspektif sosialDalam probability kesensitifitas analisis, donepezil mendominasi tanpa pengobatan darisemua jawaban dan memantine hasilnya lebih dari 70% dari semua jawaban. Donepezilmemimpin dari segi hemat 95% dibandingkan memantine.Kesimpulan: Donepezil merupakan pengobatan dengan biaya yang sepadan pada pasienAlzheimer di jerman, memimpin peningkatan kesehatan dan penghematan substansial jikadibandingkan dengan tanpa pengobatan.

Latar BelakangPenyakit Alzheimer adalah penyakit neurodegenerative yang digambarkan dengan penurunankognitif, ketidakmampuan dalam melakukan aktifitas sehari-hari dan gejalaneuropsychiatric. Pasien Alzheimer kehilangan kemampuan dalam melaksanakan aktifitassehari-hari yang berlevel tinggi dan penurunan kemampuan untuk melakukan keperluansehari hari seperti makan atau membersihkan rumah. (1) perubahan mood, apatis, penyakitmental serius merupakan gejala umum pada penderita Alzheimer. Dengan meningkatnyakeseriusan penyakit pada gejala yang diderita pasien dapat menjadi beban pada caregiver(orang yang merawat)

Studi terbaru melaporkan prevelasi dementia di Jerman di bawah 1% dari usia 60-64tahun dan secara signifikan meningkat menjadi sekitar 20% untuk usia 85-89 tahun, hingga 3kuarter dari mereka yang menderita Alzheimer [2]. Estimasi terbaru untuk Jermanmenempatkan jumlah individu dengan dementia menengah sekitar lebih dari 1 juta, denganproyeksi peningkatan pasien Alzheimer di jerman menjadi lebih dari 2 juta di tahun 2050 [2].Berlawanan dengan latar belakang populasi yang berumur, Pemerintah Federal Jerman baru-baru ini focus pada dementia. Pada tahun 2008 “Leuchtturmprojekt Demenz” dengan danasekitar 13 juta Euro ditujukan untuk meningkatkan bukti medis dan pepelayanan umum bagipasien dementia [3].

Meskipun fakta menunjukkan bahwa keuntungan inhibitors cholinesterase telahditemukan oleh beberapa studi[4,5] dan merupakan pengobatan yang direkomendasikanuntuk pasien Alzheimer [6], dokter ragu untuk mengobati pasien dengan memberikan obat-

obatan dengan pertimbangan biaya [7]. Penelitian kesepadanan harga pada inhibitorcholinesterase penting untuk menyediakan pembuat keputusan dengan kemungkinan buktiekonomi terbaik untuk menentukan apakah perhatian lebih pada biaya pembelian obat adalahlegal

Beberapa dekade yang lalu , sejumlah studi telah menghitung kesepadanan biayapengobatan untuk penderita alzheimer [8,9], kebanyakan mengevalusi keefektifan inhibitorcholinesterase. Delapan studi telah menginvestigasi donepezil [10-17], tapi hanya satu yangmengidentifikasikan donepezil sebagai obat dengan harga yang sepadan. Di Jerman, studiterbaru menunjukkan bahwa donepezil sebagai obat dengan harga yang sepadan, denganestimasi dasar rasio kefektifan biaya diperoleh €4,264 per CDR–Clinical Dementia RatingScale (Skala Dementia Klinis) [18].

Studi keefektifan biaya telah menunjukkan perkembangan dari segi fungsi kognitif,status fungsional, perhitungan tunggal global , atau perkembangan kebutuhan untuk “FullTime Care”. Studi ini menggunakan bentuk pendekatan alternatif untuk menilaiperkembangan penyakit dari segi perubahan yang berhubungan dengan kognisi(persepsi),perilaku, dan fungsi. Modelnya pertama kali dirancang untuk system analisis diUK (United Kingdom)[19].

Metode

Model simulasi diskrit yang dikembangkan untuk evaluasi biaya kesepadanan donepezil diUK[19,20] diadaptasi untuk Jerman. Modelnya menghitung hasil perspektif dari asuransikesehatan dan asuransi perawatan (Gesetzliche Krankenversicherung/SozialePflegeversicherung, GKV/SPV), dan dari perspektif sosial. Perspektif GKV/SPV meliputibiaya medis langsung yang diperoleh oleh statutory asuransi kesehatan meliputi biaya obat-obatan, biaya untuk monitoring dan pelayanan persediaan makanan begitu juga denganperawatan pasien yang menggunakan asurasi perawatan jangka panjang. Perspektif sosialmeliputi biaya langsung dan tidak langsung, kemudian biaya untuk waktu caregiver. Tarifdiskon 3,0% digunakan untuk biaya dan keuntungan[21]. Pada analisis kasus perawatan,batas waktunya adala 10 tahun untuk mendapatkan semua manfaat potensial selamaperawatan.

Gambaran ModelUntuk mengizinkan model level individual, model simulasi diskrit digunakan sebagai teknikmodel, menangkap heterogenitas pada perkembangan penyakit dan hasil lainnya, begitu jugadengan perubahan selanjutnya dilakukan pada domain ganda yang berkelanjutan daripadadiakumulasikan dengan pemisahan skala. Pendekatan ini juga mengizinkan ketekunanpengobatan diambil, berdasarkan ketergantungan waktu dan akibat dari ketidaklanjutanpengobatan dengan cara yang realistik [22-24].

Evaluasi ekonomi sebelumnya pada penyakit Alzheimer telah mengukur hasil denganmenggunakan kondisi kesehatan yang diakumulasikan tinggi, dan hal itu tidak mampumendapatkan keuntungan yang berhubungan dengan pengobatan yang sesuai. Lebih lanjut,mereka telah sering menunjukkan penyakit berdasarkan domain tunggal (e.g., MMSE–Mini-Mental State Examination) atau domain global (e.g., CDR–Clinical Dementia Rating Scale),kemudian kehilangan kemampuan untuk mendapatkan efek pengobatan pada spektrum yangpenuh dari gejala penyakit Alzheimer . Hal ini disebabkan oleh terbatasnya akses data untukmenganalisis dan sulitnya berkembang pengukuran ganda dengan menggunakan modelteknik tradisional Markov. Lebih lanjut, kebanyakan model didesain sebagai kelompok modeltanpa kemampuan untuk mengukur karakteristik individual dalam memprediksi hasil,variabelitas pada hasil setelah pengobatan penyakit atau faktor lain yang relevan yang

mungkin mempengaruhi faktor penentu hasil jangka panjang, seperti ketekunan pengobatan.Kelemahan model studi pada penyakit Alzheimer telah diperdebatkan secara luas padaliterature [8,9,25,26].

Studi ini mengadaptasi pendekatan alternatif untuk mencoba mengatasi beberapabatasan. Yang pertama, batasan dari model yang ada yang focus pada pengukuran tunggaldari tingkat keseriusan penyakit hingga model evolusi penyakit Alzheimer, dengan mengukurkognisi, perilaku dan fungsi. Kedua, ini merupakan simulasi individual yang tidakmemberatkan pada batasan yang ditentukan oleh struktur Markovia seperti ketidakmampuanuntuk menghitung karakteristik individual yang bergantung pada nilai rata-rata kelompokatau kegunaan komposisi kesehatan (seperti ringan, menengah, serius, perawatan penuh, atauperawatan tidak penuh) dari pada pengukuran berkelanjutan dari penrkembangan penyakit.Terakhir, model yang digunakan pada studi ini adalah simulasi pasien, yang mengizinkanuntuk mempertimbangkan karakteristik pasien yang bervariasi dan perkembangan penyakit,simulasi ketekunan pengobatan, implementasi peraturan pencegahan klinis, efek perubahanwaktu pengobatan dan kemampuan untuk mendapatkan perkembangan penyakit dan efekpengobatan dengan akurasi yang lebih besar. Model ini dibangun dengan menggunakansoftware ARENA (versi11).

Gambar 1 merupakan gambaran dari model aliran. Pertama, pasien simulasidiciptakan, kemudian kualitas yang khas ditentukan. Setiap pasien kemudian diduplikatsebanyak dua kali dan 3 pasien identik diberikan tanpa pengobatan, donepezil 10 mg ataumemantine 20 mg. Pasien kemudian diikutkan pada simulasi pelatihan dengan karakteristikmereka di waktu yang terbaru. Simulasi mengukur keseriusan penyakit berdasarkan kognisi(menggunakan MMSE) perilaku (menggunakan Neuropsychiatric Inventory, NPI), aktifitassehari-hari(ADLs) dan aktifitas instrumental sehari-hari (IADL). Untuk menjaga korelasidiantara pengukuran dari keseriusan, persamaan terintegrasi yang selanjutnya diprediksimengubah MMSE, diikuti oleh NPI,ADLs, dan IADLs. Perubahan kognisi diprediksi untuksimulasi individual, yang kemudian mempengaruhi perubahan pada NPI, ADLs, dan IADLs.Lebih lanjut, perubahan skor pada ADL digunanakan sebagai bagian dari prediksi perubahanpada skor IADL. Berdasarkan karakteristik pasien yang diberikan pada waktu tertentu,termasuk status pengobatan, dan tingkat keseriusan penyakit, biaya, kegunaan kesehatan dancaregiver dihitung dan diakumulasikan melalui periode waktu yang ditentukan. Model inijuga melaporkan waktu yang dihabiskan untuk gejala tidak serius diterangkan oleh skor dariMMSE,NPI,ADLatau IADL. Skor MMSE dibawah 10 diasumsikan mewakili penyakit seriusberdasarkan definisi terbaru yang diterima untuk kerusakan kognitif yang serius. Untuk NPI,analisis kluster untuk gejala kejiwaan menggunakan NPI dari 122 pasien Alzheimer di US[27] digunakan sebagai dasar untuk menentukan awal dari 28 untuk NPI sebagai perwakilangejala gangguang perilaku yang tinggi. Permulaan IADL and ADL diatur secara penilaianuntuk poin menengah sebanyak 50. Dalam simulasi, pasien dapat tidak melanjutkanpengobatan berdasarkan peraturan pemberhentian atau alasan yang tidak berhubungan. Tidakadanya penjelasan terbaru tentang peraturan pemberhentian di Jerman (seperti menghentikanpengobatan ketika skor MMSE turun dibawah angka 10), peraturan ini hanya dieksplorasiuntuk analisa yang sensitif. Angka kematian juga menunjukkan, meskipun pemberianinhibitor cholinesterase ataupun memantine tidak dihubungkankan dengan ketahanan diri,waktu kematian ditandai pada setiap individu sebelum pengobatan, oleh karena itumemastikan ketahanan diri adalah sama di setiap kelompok

Sumber dataPopulasiData individual pasien dirancang menggunakan informasi awal dari klinik percobaandonepezil [28-30] yang menjadi sampel, untuk menciptakan pasien simulasi. Karakteristik

yang dibawa model meliputi usia, jenis kelamin, penggunaan obat-obatan kejiwaan, skorMMSE, NPI, ADL- and IADL, dan usia serta jenis kelamin caregiver. Percobaan dipilihuntuk menyediakan sampel pasien yang mempunyai data target variavel sebanyak mungkin,dan diambil bersamaan meliputi level keseriusan penyakit Alzheimer[19].

Penyebaran umur dan jenis kelamin pasien Alzheimer di Jerman [31] digunakanuntuk menandakan berat sampling pada individual untuk menjamin bahwa profil umur danjenis kelamin konsisten dengan populasi pasien Alzheimer di Jerman. Lebih lanjut, analisisdikhususkan berdasarkan minat subgroup, sehingga sampling dibatasi pada populasi yangrelevan (pasien dengan Alzheimer ringan hingga menengah, digambarkan degan skorMMSE)

Perkembangan penyakit dan efekUntuk meningkatkan evaluasi ekonomi termasuk efek dari penyakit pada perilaku dan fungsi,data dianalisa dari CERAD (Consortium to Establish A Registry for Alzheimer’s Disease)[32], dan tujuh klinik ujicoba donepezil pada penyakit Alzheimer [28-30,33-36], meliputidata dari label terbuka tambahan dari dua [37,38]. Data uji coba meliputi 2.700 pasien dariUS, Kanada,Perancis, dan 5 negara Skandinavia, degan masa follow-up selama 52 minggu.Dari masa ujicoba pada analisis terbaru berdasarkan beberapa criteria. Yan palin penting,untuk meningkatkan persamaan yang berhubungan dengan perkembangan penyakit dan efekpengobatan, akses level data pasien dibutuhkan. Dalam menyeleksi analisis uji coba,beberapa studi menhadi Phase III atau, harus mengukur awal dari MMSE, dan memasukkanpaling tidak satu hasil yang efektif di dalam model. Studi ini dibuat pada populasi special (mis untuk wanita saja, subtype Apo-E, perawatan di rumah saja); atau desain label terbukayang tidak termasuk, sebagai porsi penemuan studi.

Ketika data MMSE melebihi waktu tersedia dari data uji coba, perubahan diobservasidi CERAD yang lebih konsisten dengan penemuan sebelumnya pada penyakit alzheimerdengan penderita yang tidak diobati [39-41] dan digunaka model sejarah natural padaperubahan kognitif dari ketiadaan pengobatan.kelompok liner model lama disesuaikan padaperubahan harga tahunan di MMSE. pendekatan ini mengizinkan bagi perbedaan kemiringanpada perbedaan interval di skala MMSE untuk menggambarkan perbedaan pada perubahanukuran di tahap penyakityang berbeda . variabel meliputi umur pasien, jenis kelamin, lamapenyakit, awal MMSE, dan ukuran penurunan pada tahun pertama (dilabeli PrevRate).Persamaan MMSE berikut didapatn menjaga variabel tetap signifikan pada level 0,05:

RateofChange = -5.4663 - 0.4299PM1- 0.0042PM2+0.1415PM- 0.0791 1PrevRate+0.0747Age + di

PM a mewakili pengukuran MMSE pasien sebelumnya, dibagi dengan skala MMSE. PM1–PM3 dihitung sebagai: PM1 = min(PrevMMSE, 9), PM2 = max[0,min(PrevMMSE-9, 9)],and PM3 = max[0, min (PrevMMSE-18,12)]. Di mewakili parameter penghalang acak,membiarkan pola penurunan berubah di antara pasien. Skala MMSE berkisar antar 0 sampai30. Untuk menerapkan efek pengobatan pada donepezil, model yang sama disesuaikan padadata uji coba untuk mengidentifikasi perbedaan pada penurunan kognitif [19]. Pada 20minggu pertama pengobatan, estimasi koofisien untuk efek pengobatan pada ukuran tahunanberubah menjadi 6,16 dan 2,47 dari minggu ke 20 hingga 52. Setelah satu tahun, pengobatanselanjutnya diasumsikan untuk menjaga perolehan sebelumnya (bagian pengobatan padaukuran berubahnya persamaan diatur menjadi 0). Catatan bahwa koefisien bukanlah bukanlahsatu-satunya faktor dari ukuran efek pengobatan yang perubahan padaMMSE jugadipengaruhi oleh penurunan individu sebelumnya dan keseriusan penyakit secarakeseluruhan. Selanjutnya, koefisien pada efek pengobatan mempengaruhi ukuran perubahan

tahunan, dan digunakan secara berbeda tergantung pada waktu pengobatan dan berapa lamapasien yang tinggal pada pengobatan. Untuk menguji validitas pada kalkulasi ukuran efek,simulasi efek di 6 bulan dibandingkan dengan efek pada uji coba klinikal [20], denagansimulasi yang menghasilkan peningkata sebesar 1,92 poin pada MMSE untuk donepezilversus tanpa pengobatan, dibandingkan dengan 1,88 poin berbeda. NPI diprediksiberdasarkan uji coba donepezil dimana data NPI dikumpulkan . hal ini menunjukkanperubahan pada NPI di awal mula

ChangeNPI= (5.74 - 0.64Donepezil +0.03Weeks - 0.59NPI- 0.001NPI • Weeks+0.24NPIrecent- 1.74White -3.82Black +2.34PsyMed +0.12MMSEbasebase- 0.22MMSErecent+ di) • 1.44

Donepezil mewakili efek pengobatan dengan donepezil. Weeks merupakan minggu follow-uppada simulasi stands for weeks of follow-up in the simulation, NPIbase adalah pasien awalNPI, NPIrecent adalah pasien terakhir NPI. White dan Black adalah variabel untuk ras (semuaras adalah referensi), PsyMed is adalah variabel untuk pasien yang diobati oleh dokter padaawal mula, MMSE mewakili pasien awal MMSE dan MMSEbase merupakan pasien MMSE. dimewakili parameter acak, dimana mengizinkan pola penurunan bervariasi di antarapasien. Usia dan jenis kelamin pasien, begitu juga penurunan MMSE diuji sebagai prediktor,tapi gagal mencapa level yang signifikan pada 0,05. Persamaan untuk NPI diambilberdasarkan skala normal dari 0 sampai 100, dan dikali 1,44 untuk mengulang kembali keskala standar 0 hingga 144 untuk NPI

Perubahan pada NPI dipengaruhi oleh pasien awal dan MMSE terbaru, efekpengobatan donepezil disadari lewat koefisien pengobatan dan pengaruhnya pada MMSE[19]. Koefisien efek pengobatan hanya sebagian menghitung akibat dari pengobatan padaperubahan NPI, dimana pasien pada pengobatan akan memperoleh skor MMSE yang lebihbaik. Contohnya, seorang pasien yang mempunyai satu poin efek pengobatan pada MMSE,akan memperoleh efek total pengobatan pada NPI yaitu 1.44*[(-0.22 × 1) -0.64], atau -1.27.Untuk skala yang mengukur fungsi(ADL and IADL) skala standar berkisar dari 0 (fungsiterbaik) hingga 100 (fungsi terburuk) diciptakan berdasarkan tersedianya data uji coba klinis.Sebagaimana persamaan NPI, ADL dan IADL memprediksi perubahan dari awal

RateofChange+0.12MMSERateofChangeADLbaseIADL=1.35- 0.81Donepezil +0.06Weeks - 0.79ADL+0.09Age+0.81PsyMed - 3.05Black - 0.49MMSEbase+0.71ADLrecent= 1.27 + 0.63Donepezil +0.17Weeks -0.06Donepezil • Weeks - 0.84IADL+0.002IADLWeek +0.84IADL-0.16ADLbase+0.18ADLrecentprevious+ di-0.67Male +0.20MMSEbase- 0.28MMSE + di

Age merupakan usia pasien di awal tahun. Prediktor potensial dipertimbangkan untukdicantumkan Pada level (0,05) adalah pengobatan, waktu, ADL/IADL awal dan yang terbaru,MMSE awal dan yang terbaru, NPI awal dan yang terbaru, usia, jenis kelamin, pengobatandan kegunaan medis anti-psychotic.

Untuk skor ADL, efek donepezil ditunjukkan secara langsung melalui efekpengobatan dan MMSE pasien terbaru. Untuk IADLs, pengobatan muncul melalui termpengobatan, sebagaimana skor terbaru MMSE dan ADL pasien. Detail teknis tambahan padapersamaan yang digunakan pada simulasi telah terbit di suatu tempat [19]. Standar kesalahandan validasi yang disimulasikan pada efek pengobatan dari persamaan prediktif danperbandingan untuk mengobservasi hasil pada efek pengobatan juga tersedia [20], meskipunefek pengobatan IADL diperkirakan selama 6 bulan. Untuk NPI, efek simulasi pengobatansekitar 1,75 poin jika dibandingkan dengn ADL yang berkisar 1,68, efek simulasi berkisar2,55 poin dibandingkan dengan yang diobservasi 2,59, dan untuk IADLs, efek simulasi 1,69jika dibandingkan yang diobservasi 3,79.

Data yang ada tidak tersedia untuk memantine, simulasi memprediksi perkembanganpenyakit dan pengobatan pasien dengan memantine yang menggunakan parameter pasien

dengan donepezil, tetapi mengubah parameter ini menggunakan perbedaan selama 6 bulanpercobaan klinis placebo dimana memantine 20 mg dan donepezil 10 mg digunakan untukpenyakit Alzheimer ringan dan menengah (Table 1). Data memantine diambil dari analisisCochrane meta[42].

KetekunanPasien dapat berhenti dari simulasi ketika mencapai durasi pengobatan yang spesifik (10tahun), berdasarkan aturan pemberhentian klinis (MMSE dibawah 10 sebagaimanadieksplorasi pada sensitifitas analisis)atau alasan tidak spesifik lainnya. Analisis iniberdasarkan asumsi bahwa pasien yang berhenti dari pengobatan kehilangan seluruh manfaatpengobatan yang dijalani selama 6 minggu [37]. Rasio resiko untuk penghentian pengobatansecara premature diambil dari data ujicoba klinis donepezil dan digunakan sebagai ukuranpenghentian dasar dari data sebenarnya di UK[43] (Tabel 2) sebgaimana tidak adanya datayang ekuivalen yang tersedia di Jerman. Rasio resiko berdasarkan model Cox dimana MMSEdan penurunan MMSR diupdate setiap waktu. Variabel demograf juga diuji sebagai predictorpengehentian tapi tidak signifikan (0,05) dan tidak diteruskan

Angka kematianData bertahan hidup spesifik di Jerman diperoleh dari Kantor Statistik Federal Jerman [44].Tidak adanya data penyakit bertahan hidup di Jerman yang tersedia, perbedaan spesifik jeniskelamin dalam bertahan hidup untuk populasi UK dan Jerman yang berusia 65 tahun ke atasdigunakan untuk waktu lamanya bertahan hidup dari studi kognitif fungsi dan umur MedicalResearch Council, dan fungsi waktu kematian diperoleh berdasarkan umur dan jenis kelaminpasien[45]. Angka kematian diasumsikan tidak dipengaruhi oleh pengobatan.

Biaya PengobatanBiaya pengobatan sehari-hari adalah €4.20 untuk donepezil 10 mg dan €3.83 untukmemantine 20 mg diperoleh dari Rote Liste®.[46]. Pasien yang aktif diterapi diasumsikanmendatangkan biaya yang berhubunan dengan kunjungan dua kali setahun ke dokter. Biayauntuk penyediaan pelayanan pasien rawat jalan seperti GP atau kunjungan spesialis, tesdementia, tes laboratorium atau gambar berdasarkan tarif Jerman EBM 2008 [46].

Biaya perawatn langsung pasien per kondisi penyakit Direct berdasarkan publikasikesepadanan harga donepezil di Jerman tahun 2007 [18,47], dan inflasi Euro tahun 2008,menggunakan persetujuan index dari harga konsumen untuk Jerman[48]. Adanya penyediaanbiaya bulanan berdasarkan keseriusan level yang ditambahkan untuk menyediakan estimasibagi kondisi penyakit yang serius (Tabel 3). Harga yang sama digunakan tanpa pertimbanganlokasi perawatan karena kondisi kesehatan termasuk biaya ambulans dan biaya perawatan dirumah

Table 2 Baseline discontinuation rates for patients on donepezil and memantine

Biaya untuk waktu CaregiverBiaya untuk waktu caregiver diubungkan kepada parameter keseriusan penyakit [20]berdasarkan persamaan yang didapat dari dua klinik percobaan donepezil dimana data berikuttersedia dan diabil dari bentuk[29,30]:

CareMinutesPerDay = 76.41 + 1.8Agecg+ 93.02Malecg+ 85.56Male- 6.47MMSE +0.58NPI +2.66ADL+2.61IADL + 20.55PsyMed

Agecg merupakan usia dari caregiver, Malecg merupakan jenis kelamin caregiver,Malepatient merupakan jenis kelamin pasien. Umur pasien dan hubungan antara pasien dancaregiver (pasangan, anak, dan lainnya) merupakan parameter yang diuji tapi kurangsignifikan dengan p >0,10. Nilai p PsyMed adalah 0,25 tapi ini merupakan variabel yangmembingungkan (seperti jatuhnya nilai bias pada koefisien lain). Pada analisis sensitive,latihan alternatif dari waktu caregiver digunakan, dengan tarif caregiver dikalkulasikan hanyaberdasarkan pada skor MMSE pasien dengan menggunakan estimasi yang dilaporkan untukJerman [47]. Biaya untuk caregiver adalah €5.21 per jam berdasarkan studi yangdipublikasikan [18,47].

Lokasi perawatanBiaya dan waktu dari lokasi perawatan diakumulasikan berdasarkan keseriusan penyakitpasien lewat simulasi perawatan. Secara bersamaan, waktu yang dihabiskan oleh pasien diinstitusi dibagikan menurut persentase dari waktu hidup pasien. Harga secara institualdihitung berdasarkan rata-rata institual dari pasien Alzheimer di Jerman [50] dimanadilaporkan sebanyak 42.9% untuk pasien dengan skor MMSE dibawah 20, dan 0% untukskor diatas 20. Untuk memproduksi naik turunnya harga, hasil ini disesuaikan untuk contohlinear kembali yang diprediksi oleh proporsi pasien sebanyak 64.35% - 2.86% × MMSE, 0%dengan n biaya bervariasi dari 0%

Keperluan kesehatanKeperluan kesehatan pasien diestimasi berdasarkan publikasi sebelumnya [51] dimanadigunakan EQ-5D untuk memperoleh keperluan bagi 272 pasien Alzheimer di NegaraNordic [19]. Istilah NPI dipublikasikan berdasarkan NPI singkat dan diubah untukmenggambarkan nilai NPI secara keseluruhan (0 sampai 144) yang digunakan untuk simulasi.Persamaan akhir mengambil bentuk berikut dan digunakan pada model dengan nilai pasien(skor MMSE) lewat pelatihan untuk menghitung QALY yang sesuai yang ditujukan untukpasien:

Utility =0.408+0.010MMSE - 0.004NPI - 0.159Institutionalized +0.051Caregiver

MMSE mewakili MMSE pasien terbaru, NPI mewakili NPI pasien terbaru. Institutionalmerupakan variabel apakah pasien ditempatkan. Caregiver mengindikasikan apakah pasientinggal bersama caregiver mereka.Kegunaan caregiver ditandai berdasarkan persamaan yang diperoleh dari data ujicobadonepezil dimana caregiver melengkapi SF-36 [20,28-30]. Skor ini diubah menjadikeperluan kesehatan [52] dan model pengukuran pengulangan linier untuk meningkatanpersamaan berikut:

CaregiverUtility =0.90- 0.003AgeCG+0.03MaleCG+0.001Age+0.00MMSE - 0.001NPI-0.001ADL - 0.0004IADL -0.01PsyMedpatient

Jenis kelamin pasien dan hubungan pasien dengan caregiver (pasangan, anak, atau lainnya)adalah variabel lain yang diujicobakan tapi kurang signifikan dengan p > 0.10. PsyMed danIADL mempunyai nilai p 0,20 tapi tetap membingungkan.

AnalisisAnalisis dasar perawatan digunakan untuk pasien Alzheimer ringan dan menengah (26 =MMSE = 10) diobati dengan donepezil10 mg versus no treatment, dan untuk pasienAlzheimer menengah (MMSE 10-19) menggunakan donepezil versus memantine20 mgdalam jangka waktu 10 tahun.

Parameter berikut bervariasi pada kemungkinan sensitifitas analisis: efek pengobatanpada MMSE ,NPI, ADL, and IADL, biaya perawatan pasien, parameter biaya caregiver,parameter guna pasien dan caregiver, rasio passion yang tinggal di komunitas penyakit yangserius, dan tidak lanjutnya pengobatan.

Standar kesalahan tersedia untuk banyak parameter dari parameter sumber data, yangmenggambarkan studi kesalahan sampling. Ketika standar kesalahan tidak tersedia, 25%rata-rata parameter digunakan untuk menandakan 95% interval kepercayaan dari estimasikesalahan yang diperoleh. Distribusi normal diasumsikan untuk parameter pada variabel yangberkelanjutan dimana proposi parameter pada parameter terpisah diasumsikan sebagaipenyebaran beta.

HasilPasien Alzheimer ringan hingga menengah(26 =MMSE = 10), donepezil mendominasi tanpapengobatan dari perspektif GKV/SPV, rata-rata hemat €7.007 per pasien (€7.323 tanpadiskon). Dari persepsi sosial hemat hingga €9.893 per pasien (€10.384 tanpa diskon) (Table4), pengobatan donepezil dihubungkan dengan peningkatan QALYs rata-rata 0,13 per pasien(0,14 tanpa diskon). Untuk caregiver, pengobatan donepezil meningkatkan QALYs sebanyak0,01dibandingkan dengan caregiver yang tidak menangani pasien (0,02 tanpa diskon).Donepezil juga meningkatkan jumlah waktu pasien yang dihabiskan dengan skor MMSEdibawah 10 dengan rata-rata 24 minggu per pasien, skor NPI dibawah 28 hampir 6 minggu,dan skor ADL/IADL 50 dengan lebih dari 7 dan 3 minggu. Pasien dengan penyakitAlzheimer menengah (20 > MMSE= 10), donepezil juga mendominasi memantine, meskipunhemat lebih sedikit, rata-rata €1.960 per pasien (€2.097 tanpa diskon) dari GKV/SPV-dan€2.825 per pasien (€3.012 tanpa diskon) dari perspektif sosial. QALY memperoleh lebihkecil, dengan donepezil berhubungan dengan perolehan rata-rata QALY 0,01 per pasienversus memantine (0.01 tanpa diskon),dan QALY caregiver memperoleh kurang dari <0.001. berkurangnya waktu yang dihabiskan pasien pada penempatan juga turun menjadi 10hari per pasien. Pasien dengan Alzheimer menengah, donepezil mendominasi tanpapengobatan, meskipun konsisten dengan penemuan di UK[20]. Referensi silang Getsios2010, per pasien hemat €8.043, dimana pasien dan caregiver memperoleh QALY 0,120 dan0,013. Memantine juga berpengaruh pada biaya rendah secara keseluruhan dan meningkatkanQALY pada tanpa pengobatan, walaupun keduanya hemat dan dieperoleh QALY, meskipunhemat 34% lebih rendah dibandingkan dengan donepezil, dan QALYs yang diperoleh lebihrendah 13%. Di satu sisi, kunci parameter sensitifitas analisis seperti waktu caregiver, biaya,keuntungan, penempatan, dan efek penogobatan bervariasi. Berdasarkan variasi, donepeziltetap dominan jika dibandingkan dengan tanpa terapi dan memantine. Rasio ketidaklanjutanpengobatan dan lamanya pengobatan memilik efek yang paling kuat dari segi hemat danmanfaat kesehatan (Tabel 5).

Pada kemungkinan sensitifitas analisis, donepezil mendominasi tanpa pengobatan darisemua jawaban baik dari segi pembayaran kesehatan dan perspektif sosial (gambar 2).Dibandingkan memantine, donepezil mendominasi 70% dan hemat sekitar 95%. (gambar 3).Pada analisi dibandingkan dengan memantine, di awal 10.000 Euro/QALY, donepezilmerupakan pengobatan dengan biaya sepadan dari kedua perspektif lebih dari 90%.

DiskusiModel simulasi diskrit yang diperuntukkan untuk donepezil menyediakan kerangka kerjayang fleksibel untuk menilai penanganan pasien Alzheimer dengan donepezil. Denganmengintegrasi karakteristik individu pasien, heterogenitas pada populasi, perkembanganpenyakit dan hasilnya dapat diungkap. Perkembangan penyakit ditunjukkan tidak hanyabergantung pada data RCT satu tahun, tapi juga menggunakan data jangka panjang CERAD,

dimana terdapat representasi yang lebih realistis dari penanganan penyakit. Model ini jugamengizinkan analisis populasi subgroup, dengan perbedaan waktu, durasi pengobatan, aturanpemberhentian, dan efek pengobatan. Biaya, kegunaan, dan adanya caregiver dapatdispesifikkan untuk perbedaan tingkat keseriusan dan lokasi perawatan, atau dapatdigambarkan menggunakan persamaan prediktif, membuat adaptasi dari model danberkumpulnya data baru lebih mudah. Analisis untuk Jerman mengindikasikan bahwadonepezil merupakan biaya yang sepadan untuk pengobatan pasien Alzheimer ringan danmenengah. Pada kasus awal dan semua analisis sensitifitas satu arah, donepezil mendominasitanpa pengobatan dan memantine pada semua skenario yang dievaluasi.Hasil dari kemungkinan sensitifitas analisis juga menunjukkan bahwa donepezilmendominasi tanpa pengobatan dan memimpin dalam segi hemat jika dibandingkan denganmemantine hingga 95%. Dengan ketersediaan dari inhibitor cholinesterase, biaya dapatdihemat lebih besar, meskipun kontribusi dari sbiaya pengobatan dengan donepezil yangpaling sederhana, memperoleh kurang dari 2,5% total biaya pasien penderita Alzheimerringan hingga menengah .

Model kami berbeda dari model ekonomi pada penyakit Alzheimer kebanyakansebelumnya dimana kami menggunakan model perkembangan penyakit lewat beberapadomain menggunakan skala berkelanjutan, dibandingkan menggunakan domain tunggaldan/atau hasil terbatas pada jumlah yang kecil dari segi kesehatan diskrit. Walau secaraumum donepezil diprediksi mendominasi tanpa pengobatan, hasil studi ini lebih sejalandengan penemuan sebelumnya untuk Jerman[19], dimana kasus awal ICER €4.264 perQALY untuk donepezil versus placebo diestimasi. Studi tersebut juga mengindikasikan bhwaawal mula pengobatan memimpin pada penurunan biaya dan oleh karenany meningkatkankesepadanan harga. Semakin menjanjikan prediksi dari simulasi kami merupakan hasil darisemakin besarnya senstifitas model kami dalam menangkap perubahan kognisi, dan padakasus biaya tidak langsung, pertimbangannya bukan hanya kognisi tapi juga fungsi pasiendan gejala perilaku .

Simulasi terbaru bukan tanpa batasan. Sebagai contoh durasi terlama dari data ujicoba head to head adalah satu tahun versus placebo [29]. Dengan asumsi bahwa pengobatandilanjutkan setelah satu tahun untuk mempertahankan fungsi hanya dengan tidak adanyaperkembangan penyakit yang lambat, kami mengadopsi pendekatan konservatif yangkonsisten dengan kebanyakan model studi di area ini. Selanjutnya, kami memperkirakanbahwa semua manfaat akan hilang dalam 6 minggu pengobatan tidak dilanjutkan.Perbandingan dengan memantin adalah subjek dengan ketidakpastian yang lebih besar,sebagaimana tidak ada data uji coba head to head yang tersedia, yang membutuhkanperbandingan tidak langsung berdasarkan hasil data uji coba yang digabungkan. Lebihjelasnya, bergabungnya data uji coba head to head versus memantine akan menguatkanperbandingan dan memproduksi hasil yang lebih sehat. Sebagai tambahan, analisis terbarumengevaluasi memantine monotherapy versus donepezil monotherapy. Meskipunmemantine juga digunakan sebagai pengobatan tambahan pada inhibitor cholinesteraseinhibitors, hal ini tidak dievaluasi, sebagai focus dari analisis ini adalah kesepadanan hargadonepezil, bukan memantine.

Sumber populasi dari data ujicoba bukan dari Jerman, meskipun ini dititikberatkanpada penyebaran umur dan jenis kelamin pasien Jerman yang ketika menggambarkanpopulasi yang disimulasi. Batasan lain dari data berputar disekitar biaya dan kegunaan yangberhubungan dengan tingkat keseriusan penyakit. Sebuah ulasan dari makalah kegunaaankesehatan [53] digunakan pada evaluasi ekonomi, dicatat bahwa jumlah data terbatas pada keseriusankegunaan kesehatan secara spesifik pada populasi penyakit Alzheimer, korelasi yang buruk antara pasien danmereka yang diambil sebagai proxy caregiver.

Biaya data untuk Jerman berdasarkan cakupan MMSE secara keseluruhan (merekatidak mempertimbangkan fungsi perilaku). Lebih lanjut biaya data penyakit Alzheimer yangdipublikasikan di Jerman pada wakti analisis dikurangi, dengan hanya satu publikasi yangmenyediakan informasi yang sesuai [47]. Sejumlah studi tentang biaya dementia dan penyakitAlzheimer dipublikasikan pada tahun 2011 [52,54-56]. Studi ini melaporkan biaya sesuaidengan tingkat keseriusan penyakit [52,54,55], ditemukan bahwa baya meningkat secarajelas dengan meningkatnya keseriusan penyakit, konsisten dengan data yang digunakan padamodel terbaru dan tidak akan mengubah kesimpulan kami. Satu studi yang menguji biayapada pasien Alzheimer, sebagai contoh [54] ditemukan bahwa biaya tahunan dari rata-ratapemyakit adalah €13.080 per pasien per tahun (€ 2009), tapi mencapai €25.000 per pasienbagi mereka yang dengan penyakit pada tingkat yang paling serius, dibandingkan dengan dibawah €7.000 per pasien dengan penyakit yang pada tingkat yang paling ringan. Terakhir,walaupun banyak variasi dari valuati tentang pelayanan informal, dengan donepezil yangdominan daripada tanpa pengobatan dan memantine, ketika biaya diperhitungkan, metodedari biaya untuk caregiver hanya akan mempengaruhi penambahan segi hemat yangberhubungan dengan donepezil. Bagaimananapun, biaya per jam untuk caregiver secarasubstansia lebih rendah daripada studi tentang biaya dementia di Jerman [52,54,55].

KesimpulanAnalisa ini mengindikasi bahwa donepezil merupakan obaat-obatan dengan harga sepadanyang tinggi pada pengobatan Alzheimer ringan hingga menengah di Jerman, dan iniberhubungan dengan hematnya biaya jika dibandingjkan dengan pasien yangtidak diobati.Ketika manfaat memantine yang paling sederhana, kasus dasar hasil sensitifitas analisismenyarankan bahwa donepezil akan lebih hemat jika dibandingkan dengan memantine

PendanaanPenelitian ini didanai oleh Eisai GmbH, Jerman. Eisai GmbH diberi setiap analisa kumpulandata dan berkontribusi untuk penelitian ini melalui review kritis tentang hasil danmanuskripnya.