Pengembangan Obat dari Segi

Farmakologi“Tolbutamid”

Unand

PENDAHULUAN

• Tolbutamid adalah potasium chanel bloker generasi pertama yakni golongan sulfonilurea oral hipoglikemic drug,

• Digunakan untuk mengobati diabetes tipe II jika pengaturan makanan saja tidak efektif.

• Tolbutamid menstimulasi sekresi insulin oleh pankreas dan tidak efektif terhadap diabetes tipe I

• Ditemukan oleh Upjohn co ketika pengobatan medik primer untuk diabetes saat itu hanya dalam bentuk injeksi insulin dan diberi nama orinase.

• Pada awalnya penelitian bertujuan meneliti pengembangan antibiotik golongan sulfa. Satu dari zat yang dianggap sebagai antibiotik sulfa memiliki efek samping yang serius selama percobaan pada Universitas Montpelier termasuk gangguan kesadaran, kejang dan koma, efek samping tidak diobservasi dengan obat golongan sulfa lain

• Peneliti insulin dari universitas yang sama mendengar efek samping ini dan menyadari bahwa hal tersebut akibat dari hipoglikemia. Kemudian terbentuklah golongan obat untuk menurunkan kadar gula darah, yang sekarang dikenal sebagai golongan sulfonilurea, dilambangkan dengan Orinase dan masih digunakan saat ini dalam bentuk lain.

SEJARAH

EFEK SAMPING

• Hipoglikemia

• Peningkatan berat badan

• Hipersensitif (terkait dengan alergi terhadap sulfonamida)

• Interaksi obat (terutama denganobat generasi pertama), hipoglikemia meningkat dengan simetidin, insulin, salisilat dan sulfonamida. Salisilat menggantikan ikatan tolbutamid dengan protein yang akan menyebabkan meningkatnya konsentrasi bebas tolbutamid yang kemudian menyebabkan syok hipoglikemik.

SINTESIS

• Terdapat beberapa rute berbeda dalam menyiapkan preparat tolbutamide. Rute terpendek adalah dengan penambahan para-toluenesulfonamida ke butil isosianat,

PENGEMBANGAN OBAT

UJI PRE-KLINIS, UJI KLINIS FASE I, UJI KLINIS FASE II, UJI KLINIS FASE III DAN UJI KLINIS FASE IV

UJI PRE-KLINIS

• Tolbutamide dapat menurunkan pelepasan glukosa dari hati dengan waktu bersamaan meningkatkan pemecahan glukosa oleh jaringan (Lillian & George)

• Terjadi perubahan aksi tolbutamid akibat pemberian oksigen kadar rendah pada hewan percobaan, yakni penurunan aksi obat dan peningkatan metabolisme obat (Medina et al., 1970; Merrit et al., 1968; Robinson et al., 1968), penurunan aksi (Macht et al., 1931; Moore et al., 1935) atau tidak mengalami perubahan (Medina et al., 1970).

• Terjadi penurunan klirens tolbutamid sebanyak 33% pada tikus akibat pemberian simetidin (Back et al., 1984)

• Terjadi peningkatan fraksi bebas tolbutamid pada tikus yang mengalami dialisis peritoneal. Kesimpulannya:

• Penelitian dilakukan terhadap tikus yang dibuat menderita gagal ginjal akut dan diberikan dialisis peritoneal.

• Konsenstrasi bebas tolbutamid dalam plasma meningkat tidak proporsional pada dialisis peritoneal.

• Analisis farmakokinetik mengindikasikan klirens dialisis intrinsik tolbutamid menurun ketika fraksi bebas tolbutamid meningkat

• Tolbutamid tidak memberikan efek toksik pada pemberian dosis tinggi pada tikus selama 9 bulan. Dosis yang diberikan adalah 250, 500, 1000 dan 2000 mg/kg (Alfred Bander).

• Tolbutamid dapat mengurangi insiden diabetes pada tikus non obesitas terkait dengan pengaruhnya dalam sekresi insulin tikus (Williams et al., 1993)

• Tolbutamide menyebabkan abnormalitas pada embrio ikan Medakan yang konsisten seperti anomali jantung, degenerasi eye cup derivate dan abnormalnya kelengkungan dari sirip dan ekor embrio ikan (Smithberg).

• Tolbutamid berefek terhadap embrio hewan pengerat. (Ziegler et al., 1993):

• Tolbutamid adalah sulfonilurea digunakan untuk mengobati diabetes mellitus tidak tergantung insulin dan dicurigai memberikan efek teratogen.

• Penelitian bertujuan untuk melihat efek langsung tolbutamide terhadap kultur embrio tikus.

• Hasil menunjukkan tolbutamid memiliki efek langsung embriotoksis pada level 2 hingga 4 kali konsentrasi serum terapi biasa terhadap perkembangan embrio hewan pengerat yang dimediasi oleh penghambatan glutation reduktase.

• Metabolisme intestinal tolbutamid terhambat dengan pemberian juice promegranat tanpa menghambat metabolisme hepatik pada tikus (Nagata et al., 2007).

• Diperkirakan juice promeganat menghambat aktivitas CYP2C9 dan akan meningkatkan bioavailabilitas tolbutamid pada tikus.

• Tolbutamid dapat menstimulasi pelepasan insulin pada tikus yang telah diisolasi Langerhansnya yang diperkirakan dengan cara berikatan denga sel beta attau protein atau dengan mempengaruhi sistem AMP siklik sel beta (Eldin et al., 1976)

UJI KLINIS FASE ICalon obat diuji pada orang sehat untuk mengamati

apakah sifat yang diamati pada hewan percobaan juga terlihat pada manusia

• Tolbutamid menurunkan level glukosa darah hingga mendekati nilai normal setelah diberikan secara IV atau infus. Hal ini terjadi karena tolbutamid mengakibatkan pelepasan insulin short-lasting secara cepat. (Cerasi et al., 1969)

• Tolbutamid menginduksi sekresi insulin (Pfeifer et al., 1981):• Terdapat hubungan antara pre-stimulus level glukosa dengan respon

imunoreaktif insulin terhadap perubahan glukosa• Tolbutamid meningkatkan sekresi insulin dibandingkan dengan kontrol salin

pada laki-laki normal (sehat).• Dapat disimpulkan respon fase 1 terhadap pulse glukosa tidak dipengaruhi

oleh konsentrasi steady state prestimulus glukosa namun dipengaruhi oleh tolbutamid.

• Pengaruh simetidin terhadap disposisi tolbutamid pada 7 orang sehat yang menerima 250 mg tolbutamid sehari selama 4 hari diikuti pemberian simetidin yang bersamaan 400 mg dua kali sehari selama 4hari memberikan hasil: (Stocley et al., 1986)

• Simetidine tidak memberikan efek terhadap disposisi tolbutamid pada laki-laki.

• Kekurangan interaksi farmakokinetik diakibatkan selektivitas Simetidin dalam menginduksi oksidasi obat fase I

• Simetidin adalah inhibitor oksidasi obat fase I dihati dan tolbutamid adalah obat sulfonilurea yang sebagian besar dimetabolisme melalui sitokrom hepatik P-450 yang sangat tergantung dengan fungsi sistem oksidasi menjadi hidroksi-tolbutamid

• Penelitian pada laki-laki menunjukkan metabolisme tolbutamid dihambat oleh sulfonamida yang efeknya bisa dilihat dari terjadinya hipoglikemia

UJI KLINIS FASE IIDilakukan pengembangan dan uji stabilitas bentuk sediaan

obat

• Terjadi peningkatan bioavailabiliti oral dan aktivitas hipoglikemia tolbutamid melalui kompleksasi β-cyclodekstrins dan hidroksilpropil-β-cyclodekstrins (Veiga et al., 2000)

• Pembentukan kompleks tolbutamid meningkatkan absorbsi oral yang lebih besar dan cepat secara signifikan dibandingkan pemberian tolbutamid tunggal.

• Peningkatan yang terjadi tidak saja terhadap absorpsi obatnya, namun juga terhadap aktivitas hipoglikemiknya.

• Penelitian mengenai pengaruh laju absorpsi tolbutamid terhadap penurunan level gula darah pada manusia sehat mendapatkan hasil (Nelson et al., 1961):

• Absorpsi tolbutamid dan beberapa garamnya dilihat dengan pengukuran ekskresi karboksitolbutamid setelah pemberian obat secara oral.

• Penurunan level gula darah berkorelasi dengan laju absorpsi tolbutamid atau jumlah tolbutamid 1 jam setelah meminum obat, peningkatan laju absorpsi atau peningkatan jumlah tolbutamid di tubuh.

• Kesimpulannya peningkatan pelarutan in vitro direfleksikan terhadap laju penurunan level gula darah, laju absorpsi atau jumlah tolbutamid dalam tubuh setelah 1 jam.

• Tidak terdapat perbedaan respon insulin yang diakibatkan pemberian tolbutamid dalam bentuk dosis tunggal ataupun dosis terbagi (Vinik et al., 1968):

• Didapatkan hasil bahwa konsentrasi plasma tolbutamid 2-5 mg % dapat menurunkan glukosa darah. Insulin plasma merespon level glukosa yang turun naik dibandingkan dengan tolbutamid dan tidak bisa menghitung perpanjangan aksi tolbutamid.

• Tolbutamid yang diberikan IV setelah 3 jam pemberian dosis oral memperoleh peningkatan yang lebih jauh terhadap insulin plasma. Respon meningkat ketika interval meningkat meningkat hingga 18 jam. Tidak terdapat respon insulin pada dosis oral yang berulang pada dosis yang diberikan pada interval 6 hingga 8 jam.

• Absorbsi tolbutamid mengalami penurunan bila diberikan bersama makanan, namun masih memberikan hasil terapi yang sama (Antal et al., 1982).

• Administrasi obat dengan makanan menurunkan absorbsi obat sebanyak 6%• Level serum tolbutamid meningkat setelah 0,5 jam administrasi dengan

makanan.• Tidak terdapat perbedaan antara perlakuan obat yang diobservasi dari absorbsi

tolbutamid atau pada glukosa postprandial dan level serum insulin.• Didapatkan kesimpulan administrasi tolbutamid 0,5 g tablet 30 menit sebelum

atau dengan makanan memberikan aksi terapi yang sama.

• Dari hasil uji kestabilan dispersi padat tolbutamide dan kompleks beta-cyclodekstrin didapatkan hasil bahwa dispersi padat tolbutamid-PEG 6000 dan kompleks tolbutamide beta cyclodekstrin stabil selama 3 tahun (Kedzierewicz et al., 1994)

UJI KLINIS FASE III

Obat baru dibandingkan efek dan keamanannya terhadap obat pembanding yang sudah diketahui

• Tolbutamid memberikan efek maksimal dalam menurunkan kadar gula darah dengan dosis 1,0 g dibandingkan dengan glibenklamid dengan dosis 1 mg (Heine et al., 1974):

• Tolbutamid tidak mengubah kebutuhan insulin pada pasien diabetes tipe 1, yang kesimpulannya tolbutamid tidak bisa digunakan untuk menambah insulin pada pasien diabetes tipe 1.(Ratzmann et al., 1984)

• Tolbutamid menurunkan level glukosa darah pada pasien obesitas dan pasien hiperfungsi sistem adrenal pada pituitary (steroid). (Moorhouse et al.)

UJI KLINIK FASE IVStudi pasca pemasaran yang diamati pada beberapa pasien

dengan berbagai kondisi , usia dan ras

• Ekskresi tolbutamid mengalami penurunan yang signifikan dengan bertambahnya umur seseorang yang terkait dengan penurunan klirens kreatinin (Miller et al., 1990).

• Tolbutamide meningkatkan sekresi insulin pada pasien yang mengalami Cystic Fibrosis yang mengalami gangguan toleransi Glukosa. (Hinds et al., 1995)

• Farmakokinetik Tolbutamid pada Etnik China ( Gross et al., 1999)

• Didapatkan kesimpulan tidak terdapat perbedaan aktivitas tolbutamid hidroxylase dari CYP2C9 pada etnik China dibandingkan dengan etnik Caucasians.

DAFTAR PUSTAKA

Antal E. J., Gillespie W. R., Phillips J. P. & Albert K. S. The Effect of Food on the Bioavailability and Pharmacodynamics of Tolbutamide in Diabetic Patients. Eur. J. Clin. Pharmacol. 22: 459-462.

Back D J, Sutcliffe F., Tjia J. F. 1984. Tolbutamide as a model for the study of enzyme induction and enzyme inhibition in the rat. Br. J. Pharmaco. 181 : 557-562

Bander, Alfred. Toxicological and Histological Studies with Tolbutamide.

Cerasi E., Chowers I., Luft R. & Widstrom A. 1969. The Significance of the Blood Glucose Level for Plasma Insulin Response to Intravenously Administered Tolbutamide in Healthy Subjects. Diabetologia 5: 343-348.

Eldin E., Denshary E. & Montague W. 1976. Effects of Drugs on Glucose and Tolbutamide-Stimulate Insulin Release from Isolated Rat Islets of Langerhans. Biochemical Pharmacology 25: 1451-1454.

Gross, A. S., Bridge S. & Shenfield G.M. 1999. Pharmacokinetics of Tolbutamide in ethnic Chinese. Clin Pharmacol. 47: 151-156.

Hinds A., Sheehan A. G. & Parsons H.G. 1995. Tolbutamide Causes a Modest Increase in Insulin Secretion in Cystic Fibrosis Patients with Impaired Glucose Tolerance. Metabolism 44: 13-18.

Heine P., Kewitz H. & Schnapperelle U. 1974. Dose-Response Relationships of Tolbutamide and Glibenclamide in Diabetes Mellitus. Europ. J. Clin. Pharmacol: 7, 321-330.

Kedzierewicz F., Villieras F., Zinutti C., Hoffman M. & Maincenta P. A 3 year stability of tolbutamide solid dispersions and β-cyclodextrin complex. Int. J. Of Pharmaceutics. 117: 247-251.

Lillian R. & Fischer G. 1957. Studies on The Mechanism of Tolbutamide Hypoglycemia in Animal and Human Subjects. Annals of the New York Academy of Sciences. 71.

Macht D.I.: Influence of barometric changes on potency of digitalis for cats. Amer. J. Physiol. 97, 540-- 5~1 (1931).

Makita, T., Aiba T., Izuwa Y., Komori Y., Kawasaki H. & Kurosaki Y. 2009. Efficacy of Peritoneal Dialysis of Tolbutamide in Rats Under Conditions of the Plasma Unbound Fraction Being Increase. Biopharm. Drug Dispos. 30: 1-8.

Medina, M.A., Merrit, J.ii.: Drug metabolism and pharmacologic action in mice exposed to reduced barometric pressure. Biochem. Pharmacol. 19, 28t2-2816 (1970).

Merrit, J.I-I., Medina, tVLA. : Altitude-induced alterations in drug action and metabolism. Life Sci. 7, 1163--1169 (1968). Voore, A.W., Ward, J. C. : The effect of altitude on the action of drugs. I. Strychnine. J. Amer. I)harm. Ass. 24, 460--464 (1935).

Miller A. K., Adir J. & Vestal R. E. Excretion of Tolbutamide metabolites in young and old subjects. Eur. J. Clin. Pharmacol. 38: 523-524.

Moorhouse J. A., Kark R. M & Gellman D. D. Effects of Tolbutamide and Insulin on Fructose and Glucose Metabolism in Diabetis Mellitus. Chicago.

Nagata M., Hidaka M., Sekiya H., Kawano Y., Yamasaki K., Okumura M. & Arimori K. 2007. Effects of Pomegranate Juice on Human Cytochrome P450 2C9 and Tolbutamide Pharmacokinetics in Rats. Drug Metabolism and Disposition. 35: 2.

Nelson E., Knoechel E. L., Hamlin W. E. & Wagner J. G. Influence of the Absorption Rate of Tolbutamide on the Rate of Decline of Blood Sugar Levels in Normal Humans. Journal of Pharmaceutical Sciences.

Pfeifer M.A., Graf R. J., Halter J.B. & Porte D. Jr. 1981. The Regulation of Glucose-Induced Insulin Secretion by Pre-Stimulus Glucose Level and Tolbutamide in Normal Man. Diabetologia: 21: 198-205.

Ratzmann K. P., Schulz B., Heinke P. & Besch W. 1984. Tolbutamide does not alter insulin requirement in Type 1 (insulin-dependent) diabetes. Diabetologia 27: 8-12.

Robinson S.M., Blatt, W.F., Schatz, R.A., Joy, R. J. : The effects of simulated altitude and aggregation on hexobarbital sleeping time in mice. Fed. Prec. 27, p. 283 (1968)

Smithberg, Morris. Teratogenic Effects of Tolbutamide on Early Development of the Fish, Oryzias latipes. University of Florida: Department of Anatomy.

Sotaniemi E., Arvela P., Huhti E. & Korvisto O. 1971. Half-Life of Tolbutamide in Patients with Chronic Respiratory Failure. Europ. J. Clin. Pharmacol. 4: 29-31.

Stocley C., Keal J., Bochner F. & Somogyi A. 1986. Lack of Inhibition of Tolbutamide Hydroxylation by Cimetidine in Man. Eur. J. Clin. Pharmacol 31: 235-237.

Tolbutamide - Wikipedia, the free encyclopedia (http://en.wikipedia.org/wiki/Tolbutamide).

Veiga F., Fernandes C. & Teixeira F. 2000. Oral bioavailability and hypoglycaemic activity of tolbutamide/ cyclodextrin inclusion complexes. Int. J. Of Pharmaceutics. 20: 165-171.

Vinik A. I., Jackson W. P.U., Keller P. & Marine N. 1967. Metabolic Studies in Diabetics on Tolbutamide. Comparison of a Single Dose with a Divided Dose Regimen. Diabetologia. 4: 203-209.

Williams A. J. K., Beales P.E., Krug J., Procaccini E., Signore A., Xu S., Gale E. A. M. & Pozilli P. 1993. Tolbutamide reduces the incidence of diabetes mellitus but not insulitis, in the non-obese-diabetic mouse. Diabetologia 36: 487-492.

Ziegler M. H., Grafton T. F> & Hansen D. B. 1993. The Effect of Tolbutamide on Rat Embryonic Development In Vitro. Teratology 48: 45-51.