PENGALAMAN PENGGUNAAN PROGESTERON PESSARY PADA ABORTUS IMINENS

Adnan Abadi1.2 , Ali Baziad1., Andon Hestiantoro1

1Divisi Imunoendrinologi Reproduksi Departemen Obstetri dan Ginekologi

Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia / RSUPN Cipto Mangunkusumo Jakarta 2Divisi Imunoendrinologi Reproduksi Departemen Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Sriwijaya RSUP M. Hoesin Palembang

Abstrak Pemakaian sediaan Progestogen maupun progesteron dalam penatalaksanaan abortus iminens masih terdapat silang pendapat baik mengenai cara, dosis, jenis sediaan maupun manfaatnya secara klinik, namun demikian pemeberian progestogen maupun obat yang dianggap sebagai progestogen sangat banyak dilakukan. Sekarang ini telah tersedia sedian progesteron baik sediaan oral, injeksi dan pessary. Pemakaian progesteron untuk terapi abortus iminens telah banyak dilakukan meskipun rancangan dan cara penelitian yang dilakukan berbeda -beda tetapi beberapa penelitian menunjukan manfaat pemberian progesteron khususnya dalam menghilangkan keluhan rasa kram suprapubik/uterus dan lama masa perdarahan pada abortus iminens. Pada penelitian kami yang dilakukan dengan menggunakan Progesteron 400 mg pessary (Cyclogest/Cygest) yang dilakukan di Jakarta dengan hasil sebagai berikut Selama kurun waktu Juli 2005 November 2005 , terkumpul 64 kasus abortus iminens yang memenuhi kriteria dan bersedia ikut penelitian. Setelah randomisasi sederhana secara tersamar ganda didapatkan kelompok pertama sebanyak 32 peserta mendapat terapi progesteron 400 mg (Cyclogest) dan kelompok kedua sebanyak 32 peserta mendapat terapi plasebo masing-masing berupa pessary vaginal sekali sehari selama 7 hari. Sebanyak 47 peserta penelitian yang dapat dilakukan analisis statistik, yang terdiri dari kelompok yang di terapi Progesteron 400 mg supositoria vaginal sebanyak 25 peserta dan yang diterapi plasebo sebanyak 22 peserta. Data ciri kasus penelitian tidak berbeda bermakna secara statistik. Setelah perlakuan terdapat perbedaan peningkatan kadar hormonal antara kelompok progesteron dibandingkan plasebo yaitu sebesar : Progesteron 3,19 10,54 ng/ml Vs 0,174 10,71 ng/ml (TB) , Estradiol 152,62 612,65 pg/ml Vs 21,31 1028,91 pg/ml (TB). Lama masa perdarahan pervaginam dan hilangnya rasa mulas/keram perut bagian bawah pada kelompok progesteron lebih singkat dan secara statistik berbeda bermakna. Luaran kehamilan berupa abortus spontan pada masa terapi sebesar 4/25 kelompok progesteron berbanding 6/22 kelompok plasebo yang secara statistik tidak berbeda bermakna. Kesimpulan : Progesteron 400 mg pessary vaginal 1 kasli sehari bermanfaat mempersingkat masa perdarahan pervaginam dan hilangnya rasa mulas/kram perut bagian bawah yang berbeda bermakna secara statistik dan meningkatkan kadar progesteron serum lebih tinggi dibandingkan dengan plasebo meskipun secara statistik tidak berbeda bermakna . Kata kunci : Abortus iminens, progesteron supositoria vaginal, perdarahan vaginal, kontraksi uterus.

I. PENDAHULUAN

Komplikasi pada kehamilan muda yang paling sering dijumpai adalah abortus

iminens dengan angka kejadian berkisar antara 16 21 % dari kehamilan. Namun

walaupun keadaan ini sering ditemukan penatalaksanaannya kebanyakan masih secara

empirik, biasanya dianjurkan tirah baring dan terapi medikamentosa berupa obat-obatan

berupa progestogen/progesteron dan obat penghambat kontraksi uterus yang mana

manfaat pemberian obat-obatan tersebut masih terjadi silang pendapat.(1-4)

Etiologi abortus dapat disebabkan oleh faktor janin, faktor maternal dan faktor

faternal. Faktor maternal yang dapat menyebabkan abortus spontan adalah infeksi,

penyakit kronis, kelainan hormonal, pemakaian obat-obatan dan faktor lingkungan.

Kelainan hormonal memberikan kontribusi sebagai penyebab abortus sebesar 35 % - 50

% hal yang diduga oleh kurang adekuatnya fungsi korpus luteum sehingga menyebabkan

kadar progesteron yang rendah.(5-7)

Fungsi progesteron dalam memelihara kehamilan dimulai dengan menjadikan

endometrium fase sekresi setelah terjadi priming oleh estrogen untuk persiapan

inplantasi, menurunkan tonus otot polos sehingga uterus relaksasi, meningkatkan

kepekaan otot uterus terhadap relaksin, bersama estrogen mempersiapkan payudara untuk

laktasi dan berfungsi menjaga keseimbangan imunologis melalui protein yang

dinamakan Progesterone-induced blocking factor ( PIBF) yang menghambat

menghambat aktivitas sel Natural Killer (NK). Pada abortus spontan yang terjadi pada

manusia telah dibuktikan adanya hubungan peningkatan produksi sitokin yang bersifat

sitotoksik yang dihasilkan oleh sel T helper (Th)1 yaitu interleukin (IL)-2 dan Interferon

(IFN)-? dan Tumour necrosis factor (TNF)- yang berpengaruh buruk terhadap

kehamilan, sedangkan sitokin yang dihasilkan oleh Th2 yaitu IL-4,IL-6,IL-5 dan IL-10

yang bermanfaat dalam menjaga kelangsungan kehamilan kadarnya terjadi penurunan.

Jadi kelangsungan kehamilan tergantung dengan hasil keseimbangan antara aktifitas Th1

dan Th2 yang merupakan penampakan polarisasi sel mononukleus pada darah tepi yaitu

sel T helper.(10-15)

Dari beberapa hasil penelitian tentang manfaat pemeberian terapi progesteron/

progestogen dalam penatalaksanaan abortus iminens baik rancangan penelitian dan

hasilnya masih sangat berbeda-beda.(2, 4, 7, 16-19)

Saat ini sudah tersedia sedian progesteron yang sangat mirip dengan progesteron

yang dihasilkan oleh di korpus luteum, yang dapat diberikan secar oral, injeksi dan

supositoria. Pada pemberian progesteron secara oral dapat di absorbsi dari traktus

gastrointestinal tetapi dimetabolisme secara cepat di usus halus dan hati. Progesteron 100

mg secara oral sehari dilaporkan dapat menjadikan konsenterasi plasma progesteron 22

35 nmol/l yang setara dengan selama fase luteal normal (Whithead et al, 1980).

Bioavailabilitas dari progesteron oral di perkirakan 25 %. Oleh karena bioavaillabilitas

yang rendah dan bervariasi biasanya progesteron diberikan secara intramuskuler (IM)

atau secara supositoria baik vaginal ataupun rektal. Pemberian progesteron 25 mg atau

lebih secara IM. Menghasilkan kadar maksimal setara dengan fase luteal dalam 8 jam

(Nillius & Johansson, 1971). Pemberian progestreon 100 mg 400 mg secara rektal atau

vaginal menghasilkan konsentrasi setara fase luteal madya yang dicapai secara maksimal

dalam 1 8 jam dan menurun dalam 24 jam ( Nillius & Johansson, 1971; Villaneuava et

al ,1981; Glazener et al ,1985 ).(7, 17, 19).

Dari uraian diatas diharapkan dgan pemberian 400 mg progesteron ( Cyclogest)

supositoria pada abortus imenens diharapkan bermanfaat karena akan dapat mengurangi

masa perdarahan pervaginal, menpercepat hilangnya kontraksi uterus melalui mekanisme

imunologis dan sekaligus terapi pada keadaan kekurangan hormonal progesteron pada

abortus iminens (ancaman keguguran) .

Tujuan penelitian ini adalah untuk menilai manfaat pemberian progesteron 400

mg (Cyclogest) dalam penatalaksanaan abortus iminens.

II. BAHAN DAN CARA KERJA

Penelitian mendapat persetujuan Panitia tetap Penilai Etik Penelitian Universitas

Indonesia dengan Surat Keterangan No.52 / PT02.FK/ETIK/2005. Semua peserta

penelitian menyatakan kesedian mengikuti penelitian dengan sukarela dan

menandatangani surat persetujuan setelah mendapat penjelasan.

Sebanyak 64 peserta penelitian dengan diagnosis abortus iminens yang

memenuhi kriteria penerimaan yaitu usia 20 35 tahun, kehamilan 6 -12 minggu,

pemeriksaan ultrasonografi dengan kehamilan intra uterin konsepsi hidup, belum pernah

mendapat terapi hormonal, tidak menderita penyakit sistemik seperti penyakit jantung,

hati atau ginjal. Dilakukan randomosasi secara sederhana tersamar ganda menjadi 2

kelompok, dan kelompok pertama mendapat terapi Progesteron supositoria vaginal 400

mg (Cyclogest) dan kelompok kedua mendapat terapi supositoria yang mengandung

plasebo sebanyak satu kali sehari selama 7 hari. Dilakukan pemengambilan darah vena

sebanyak 6 ml untuk pemeriksaan hormonal Progesteron, Estradiol dan hCG Semua

peserta penelitaian diperlakukan sama dengan anjuran banyak istirahat tirah baring dan

diminta untuk mengisi formulir pemantauan keluhan berupa perdarahan vagimam dan

rasa keram/mulas perut bagian bawah setiap hari, dicatat kapan keluhan menghilang dan

apabila terjadi abortus maka penderita disarankan untuk datang ke RS sesuai yang telah

ditentukan. Setelah hari ke delapan peserta diminta datang untuk kontrol dan dilakukan

pemeriksa klinik dan ultrasonografi untuk menilai keaadaan kehamilan dan dilakukan

pengambilan darah vena untuk pemeriksaan hormonal progesteron , estradiol dan hCG.

Pemeriksaan hormonal dilakuakan di Laboratorium Makmal Terpadu

Imunoendokrinologi FKUI. Setelah semua data terkumpul dilakukan analisis statistik

dengan Uji Students t untuk membandingkan rerata nilai.

III. HASIL PENELITIAN

Dari 64 peserta penelitian hanya sebanyak 47 peserta penelitian yang dapat

dilakukan analisis statistik, yang terdiri dari kelopok perlakuan diberikan terapi

progesteron (Cyclogest) supositoria sebanyak 25 peserta dan yang diberikan plasebo

sebanyak 22 peserta.

III .1. Data ciri dasar kasus penelitian

Tidak terdapat perbedaaan yang bermakna antara kelompok progesteron dengan plasebo

mengenai data ciri dasar kasus penelitian yang meliputi usia peserta, pendidikan, paritas,

abortus, anak hidup, kadar progesteron, estradiol, hCG sebelum terapi , usia kehamilan

saat pengambilan sampel yang pertama dan kedua.

Rerata kadar hormonal serum pada 47 kasus abortus iminens sebelum terapi

adalah progesteron = 17,97 9,52 ng/ ml , estradiol = 804,83 590,65 pg/ml dan

hCG = 89178,94 62191,06 mIU/ml.

Tabel.3.1. Kadar rerata hormonal pada kasus abortus iminens berdasarkan kelompok usia kehamilan

III.2. Efek Progesteron terhadap perubahan rerata kadar hormonal pada abortus

iminens , lama masa hilangnya perdarahan pervaginam, rasa keram perut bagian

bawah dan luaran kehamilan.

Terdapat perbedaan peningkatan rerata kadar hormonal pada kelompok terapi

dengan progesteron 400 mg Vs plasebo yaitu masing-masing kadar Progesteron

meningkat sebesar 3,19 10,54 ng/ml Vs 0,370 ng/ml ; Estradiol meningkat sebesar

152,62 612,65 pg/ml Vs 21,31 1028,91 pg/ml dan hCG meningkat sebesar 8215

6250 mIU/ml VS 17127 7782,5 mIU/ml.(Tabel 3.2).

Rerata lama masa perdarahan pervaginam dan rasa kram perut bagian bawah

antara kelompok terapi progesteron dibandingkan dengan kelompok terapi plasebo adalah

sebagai berikut ; 2,43 0,93 hr Vs 4,06 0,77 hr p < 0,05 = BB dan perasaan

keram/nyeri perut bagian bawah 2,52 1,03 Vs 4,06 0,77 dengan nilai P < 0,05 = BB.

(Tabel.3.2)

Kelangsungan kehamilan pada abortus iminens pada penelitian ini didapatkan

sebesar 79 %. Jika dibandingkan antara kelompok terapi progesteron dengan kelompok

Jenis hormon Usia kehamilan (minggu )

Jumlah (n)) Nilai Rerata SD

Progesteron (ng/ml) 6 9 > 9

34 13

14,94 6,91 25, 91 11,03

Estradiol (pg/ml) 6 9 > 9

34 13

702,88 531,01 1071, 46 674,86

hCG (mIU/ml) 6 9 > 9

34 13

77127,23 59888,45 120698, 80 58951,02

terapi plasebo adalah 4/25 (86 %)berbanding 6/22 (73 %) yang secara statistik tidak

berbeda bermakna.(Tabel.3.2).

Tabel 3.2. Perbandingan perubahan rerata kadar Progesteron, Estradiol dan hCG

sebelum pengobatan dan setelah pengobatan

Pengukuran Obat Plasebo Nilai P

Progesteron (ng/ml) Sebelum Sesudah Peningkatan

17,97 7,97

20,97 10,12 3,19 10,54

18,58 11,19 19,84 9,98

0,370

TB TB TB

Berhentinya perdarahan pervaginam (hari)

2,43 0,93

4,06 0,77

BB

Hilangnya rasa kram perut bawah (hari).

2,52 1,03

4,06 0,77

BB

Kejadian Abortus

4/25

6/22

TB

Data ditampilkan sebagai rerata dengan indeks kepercayaan 95% Nilai P bermakna bila < 0.005 TB : Tidak berbeda bermakna BB : Berbeda bermakna

IV. DISKUSI

Progesteron adalah hormon yang sangat penting dalam proses reproduksi,

meskipun farmakokinetik dan farmakodinamiknya telah diketahui denga n jelas tetapi

peran nya dalam patofisiologi kehamilan masih terdapat silang pendapat. Reaksi lokal

jaringan terhadap withdrawal progesteron yang menyebabkan menstruasi

memperlihatkan beberapa gambaran karakteristik reaksi inflamasi seperti pelepasan

prostaglandin, peningkatan permiabilitas kapiler , dan terjadi sebukan lekosit pada

endometrium, namun mekanisme lokal sebenarnya yang terjadi pada inplantasi,

desidualisasi dan menstruasi belum sepenuhnya diketahui . Dengan adanya progesteron ,

sel limfosit pada perempuan hamil mengeluarkan suatu protein yang dinamakan

progesterone-induced blocking factor (PIBF) yang berfungsi sebagai media

imunomodulator dan anti abortif. (11, 20-23)

Manfaat terapi suplementasi progesteron pada abortus iminens belum sepenuhnya

diketahui dan kadar progesteron yang normal pada kehamilan trimester pertama yang

bermakna untuk memprediksi luaran kehamilan juga masih bervariasi antara penelitian

yang telah dilakukan. Sehingga pemberian suplementasi progestogen/progesteron pada

abortus iminens masih banyak terjadi silang pendapat , meskipun demikian progesteron

banyak digunakan di dalam penatalaksaan abortus iminens, pencegahan abortus pada

abortus berulang, dukungan fase luteal pada program reproduksi berbantu dan pada

partus prematurus iminens.(4, 11, 24, 25)

Dari 47 kasus abortus iminens pada penelitian ini didapatkan sebanyak 71 %

kadar progesteron serum yang lebih rendah dari 20 ng /ml, dan rerata kadar progesteron

sebesar 17,97 9,25 ng / ml, dan jika dikelompokan berdasarkan usia kehamilan didapat

rerata kadar progesteron serum pada kehamilan 6 9 Minggu sebesar 14,94 6,91 ng /

ml , sedangkan pada kehamilan > 9 Minggu sebesar 25,91 11,03 ng / ml. Berdasarkan

beberapa hasil penelitian disebutkan kadar rerata progesteron serum pada kehamilan

trimester pertama yang normal adalah > 20 ng /ml atau pada penelitian Daily dkk tahun

1994 mendapatkn rerata kadar progesteron pada kehamilan normal adalah 22,1 9,5 ng

/ml. Maka berdasarkan data penelitian ini tampaknya sebanyak lebih dari dua pertiga

kehamilan dengan abortus imenens dengan kehamilan kurang dari 9 Minggu memerlukan

terapi suplementasi progesteron.(2, 4, 6, 8, 18, 26)

Hasil penelitian dari Gerhard I, dkk ( tahun 1987 ) merekomendasikan terapi

progesteron pada kehamilan trimester pertama dengan abortus iminens apabila : usia

kehamilan < 7 Minggu , Usia ibu > 30 th , riwayat abortus sebelumnya, hasil

ultrasonografi kehamilan intrauterin , kadar hormonal Estradiol dan hCG serum dalam

batas normal , sedangkan kadar Progesteron kurang dari normal.(13)

Pada penelitian ini pada abortus iminens yang diterapi dengan progesteron 400

mg supositoria vaginal peningkatan rerata kadar progesteron serum sebesar 3,19 10, 54

ng/ ml lebih tinggi dibanding dengan plasebo.

Pada penelitian yang dilakukan Norman T R. Dkk dengan pemberian progesteron

supositoria vaginal 400 mg terjadi peningkatan kadar progesteron serum sebesar 4.4-

181.1 ng/mL, kadar optimal tertinggi dicapai setelah 8 jam pemberian. (27)

Kadar rerata progesteron pada abortus iminens yang kehamilan berlanjut baik

yang di terapi dengan progesteron maupun plasebo adalah 23,59 8,09 ng/ml Vs 23,57

7,58 ng/ml. Kadar serum progesteron pada kedua kelompok ini jelas lebih tinggi dari

kadar rerata kehamilan normal yang didapat oleh Daily CA,dkk 22,1 9,5 ng / ml dan

hasil Pene litian yang dilakukan Jacoeb TZ batas kritis kadar progesteron serum adalah

18,9 ng/ml, keadaan ini tampaknya menunjukan bahwa supaya kehamilan dapat

berlangsung dengan normal maka kadar progesteron serum harus meningkat lebih dari 20

ng/ml.(2, 5, 6, 8, 23)

Masa perdarahan pervaginam dan rasa keram perut bagian bawah lebih cepat

menghilang pada kelompok progesteron dibandingkan dengan kelompok plasebo,

keadaan ini sangat dimungkinkan karena progesteron mempunyai efek yang kompleks

dalam menjaga kelangsungan kehamilan seperti dikemukan oleh Szekeres-Bartho J dkk

bahwa progesteron terbukti bermanfaat (efektif) jika kelangsungan kehamilan terganggu

akibat faktor imunologi, defisiensi neuroendokrin, defisiensi korpus luteum dan

hiperkontratilitas miometrium dan telah dibuktikan oleh beberapa peneliti antara lain

Bulleti C dkk, 2001. Gerhard I, 1987 menemukan bahwa pemberian progesteron

supositoria vaginal mempersingkat waktu hilangnya keluhan perdarahan pervaginam dan

rasa keram perut bagian bawah.(17, 18, 28)

Angka kejadian abortus pada perempuan hamil yang mengalami abortus iminens

diasumsikan adalah 30 40 %. Pada penelitian yang dilakukan oleh Gerhard dkk ,

kejadian abortus hanya 15 % dimana penelitian dilakukan pada abortus iminens pada

kehamilan lebih dari 7 Minggu dan gambaran ultrasonografi embryo yang hidup

intrauterus, sedangkan apabila gerakan fetus dan denyut jantung sudah terlihat dengan

ultrasonografi risiko kejadian abortus sekitar 10 % (Gerhard dkk,1979, Hertz dkk, 1980,

Jouppila dkk, 1980, Eriksen dan Philipsen 1980 dan Batzer dkk 1983).Pada penelitian

acak yang dilakukan Berle dan Behnke (1977) , Tognoni dkk 1980, dimana mereka

memberikan terapi Allylestrenol atau 17-hydroksiprogesteron dengan hasil angka

kejadian abortus 34 % pada kelompok terapi dan 39 % pada kelompok plasebo (P = NS),

dimana penelitian ini tidak memperhatikan hasil ultrasonografi, sama seperti penelitian

yang dilaporkan oleh Gerhard dan Rennebaum 1984.(18). Pada penelitian ini meskipun

terdapat perbedaan kejadian abortus tetapi secara statistik tidak berbeda bermakna

mungkin disebabkan oleh sampel penelitian yang sedikit.

Pada beberapa literatur dan penelitian pemberian progesteron injeksi

menghasilkan metabolit yang mempunyai efek sama setara dengan Benzodiazepin dalam

menghilangkan rasa cemas, apabila ini juga terjadi pada pemberian supositoria vaginal

maka pemberian progesteron secara vaginal akan sangat bermanfaat karena mempunyai

efek sebagai suplementasi hormon progesteron, mengurangi kontraksi uterus ,

mengendalikan sistem imunitas pada kehamilan dan sekaligus menghilangkan

kecemasan akibat gejala perdarahan pada kehamilan.(24, 29)

V. KESIMPULAN

Pemberian terapi progesteron pessary vaginal 400 mg sehari selama 7 hari bermanfaat

memperpendek masa perdarahan dan mempercepat hilangnya rasa kram/nyeri uterus

pada abortus iminens.

DAFTAR PUSTAKA 1. Hemminki E, Forssas E. Epidemiology of miscarriage and its relation to other reproductive events in Finland. Am J Obstet Gynecol 1999;181(2):396-401.

2. Oates-Whitehead RM, Haas DM, Carrier JA. Progestogen for preventing miscarriage. Cochrane Database Syst Rev 2003(4):CD003511.

3. Weiss JL, Malone FD, Vidaver J, Ball RH, Nyberg DA, Comstock CH, et al. Threatened abortion: A risk factor for poor pregnancy outcome, a population-based screening study. Am J Obstet Gynecol 2004;190(3):745-50.

4. Sotiriadis A, Papatheodorou S, Makrydimas G. Threatened miscarriage: evaluation and management. Bmj 2004;329(7458):152-5.

5. Jacoeb TZ. Nasib Kehamilan Triwulan Pertama: Manfaat Penentuan Progesteron dan Antibodi Antikardioloipin Serum berulang. In: Prosiding Simposium Temu Ilmiah Akbar 2002. Jakarta: Fakultas Kedokteran UI; 2002. p. 93 - 125.

6. Cunningham FG GN, Leveno KJ, C Gilstrap LC, Hauth JC, Wenstrom KD. Williams Obstetrics. 21 th ed ed. New York: Mc Grow -Hill; 2001.

7. Daya S. Efficacy of progesterone support for pregnancy in women with recurrent miscarriage. A meta-analysis of controlled trials. Br J Obstet Gynaecol 1989;96(3):275-80.

8. Daily CA, Laurent SL, Nunley WC, Jr. The prognostic value of serum progesterone and quantitative beta-human chorionic gonadotropin in early human pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1994;171(2):380-3; discussion 383-4.

9. Posaci C, Smitz J, Camus M, Osmanagaoglu K, Devroey P. Progesterone for the luteal support of assisted reproductive technologies: clinical options. Hum Reprod 2000;15 Suppl 1:129-48.

10. Glass. R. Egg transport and fertilization In: Schiarra JJ, editor. Gynecology and Obstetrics. 5 Ed ed. Cambridge : Harper and Row Publ; 1981.

11. Szekeres-Bartho J, Faust Z, Varga P. The expression of progesterone-induced imunomodulatory protein in pregnancy lymphocytes. Am J Reprod Immunol 1995;34:342 - 348.

12. Sperroff L GR, Kase NG. Recurrent Early Pregnancy Losses in Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. Recurrent Early Pregnancy Losses in Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. 6th ed ed. Baltimore: Lippincott William & Wilkin; 1999.

13. Par G, Bartok B, Szekeres-Bartho J. Cyclooxygenase is involved in the effects of progesterone-induced blocking factor on the production of interleukin 12. Am J Obstet Gynecol 2000;183(1):126-30.

14. Polgar B, Kispal G, Lachmann M, Paar C, Nagy E, Csere P, et al. Molecular cloning and immunologic characterization of a nove l cDNA coding for progesterone-induced blocking factor. J Immunol 2003;171(11):5956-63.

15. Farina A, Rizzo N, Concu M, Banzola I, Sekizawa A, Grotti S, et al. Lower maternal PLAC1 mRNA in pregnancies complicated with vaginal bleeding (threatened abortion

18. Gerhard I, Gwinner B, Eggert-Kruse W, Runnebaum B. Double-blind controlled trial of progesterone substitution in threatened abortion. Biol Res Pregnancy Perinatol 1987;8(1 1ST Half):26-34.

19. Bulletti C, de Ziegler D, Flamigni C, Giacomucci E, Polli V, Bolelli G, et al. Targeted drug delivery in gynaecology: the first uterine pass effect. Hum Reprod 1997;12(5):1073-9.

20. Faas M, Bouman A, Moesa H, Heineman MJ, de Leij L, Schuiling G. The immune response during the luteal phase of the ovarian cycle: a Th2-type response? Fertil Steril 2000;74(5):1008-13.

21. Szekeres-Bartho J. Immunological relationship between the mother and the fetus. Int Rev Immunol 2002;21(6):471-95.

22. Szekeres-Bartho J, Reznikoff-Etievant MF, Varga P, Pichon MF, Varga Z, Chaouat G. Lymphocytic progesterone receptors in normal and pathological human pregnancy. J Reprod Immunol 1989;16(3):239-47.

23. Di Renzo GC, Mattei A, Gojnic M, Gerli S. Progesterone and pregnancy. Curr Opin Obstet Gynecol 2005;17(6):598-600.

24. Kalinka J, Szekeres-Bartho J. The impact of dydrogesterone supplementation on hormonal profile and progesterone-induced blocking factor concentrations in women with threatened abortion. Am J Reprod Immunol 2005;53(4):166-71.

25. Ayoubi JM, Fanchin R, Kaddouz D, Frydman R, de Ziegler D. Uterorelaxing effects of vaginal progesterone: comparison of two methodologies for assessing uterine contraction frequency on ultrasound scans. Fertil Steril 2001;76(4):736-40.

26. Gerhard I, Runnebaum B. Predictive value of hormone determinations in the first half of pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1984;17(1):1-17.

27. Norman TR, Morse CA, Dennerstein L. Comparative bioavailability of orally and vaginally administered progesterone. Fertil Steril 1991;56(6):1034-9.

28. Palagiano A, Bulletti C, Pace MC, D DEZ, Cicinelli E, Izzo A. Effects of vaginal progesterone on pain and uterine contractility in patients with threatened abortion before twelve weeks of pregnancy. Ann N Y Acad Sci 2004;1034:200-10.

29. Ludwig M, Diedrich K. Evaluation of an optimal luteal phase support protocol in IVF. Acta Obstet Gynecol Scand 2001;80(5):452-66.