Target Obat Potensial untuk Kanker Payudara dengan HER2-positifApoptosis dari sel overexpressing-HER2 telah terbukti meningkat dengan menentukan HER2, PI3K-AKT,atau protein-protein Bcl-2 di beberapa penelitian pre-klinik. Contohnya, sebagian besar percobaan-percobaan klinis untuk menekan kanker-kanker overexpressed-HER2 telah menargetkan HER2 atau downstream molekul dari HER2. Senyawa-senyawa Abt-737, Abt-263 (navitoclax), Abt-199, AT-101 dan GX150-070 (obatoclax) merupakan BH3 mimetik yang menargetkan Bcl2, Mcl-1, atau Bcl-xL untuk menekan fungsi anti-apoptosisnya [65,66]. Pada percobaan-percobaan klinis, senyawa-senyawa ini telah secara utama digunakan pada populasi-populasi dengan tumor liquid atau kanker paru meninggalkan sedikit bukti klinis dari kegunaan nya pada kanker payudara dengan HER2-positif. Sebuah penelitian preklinik dengan menggunakan sebuah contoh xenograft kanker payudara bahwa Abt-737 dapat menyebabkan apoptosis pada xenograft dengan ekspressi HER2 tertinggi namun secara keseluruhan regresi tumor sangat kecil [67]. Namun, xenograft dengan ekspresi HER2 tertinggi jauh lebih rendah dari tumor-tumor dengan amplifikasi HER2 [67]. BH3 mimetik ini juga telah terbukti tidak efektif dalam sel tanpa overekspresi dari protein anti-apoptosi Bcl-2 [68]. Mengingat Bcl-2,Mcl-1, dan Bcl-xL diregulasi dalam kanker-kanker denga HER2-positif, protein-protein ini tampaknya akan menjadi target-target obat yang menarik untuk kanker-kanker dengan HER2-positif.HER2 telah secara langsung ditargetkan melalui pendekatan antibodi (contohnya trastuzumab) dan pendekatan kinase inhibitor (contohnya lapatinib) yang seringkali efektif pada pasien-pasien yang dikombinasi dengan kemoterapi namunpasien pasien tersebut juga menjadi resisten setelah menjalani pengobatan jangka panjang [69]. Baru-baru ini, obat-antibodi mengkonjugasi T-DMI, dimana konjugasi trastuzumab (T) dengan mertansine agen sitotoksik (DM1), telah disetujui PDA untuk mengobati kanker payudara metastasis dengan HER2-positif dengan hasil yang memuaskan dalam percobaan-percobaan klinis pada populasi ini [70-72]. Pendekatan underway lainnya adalah dengan menggunakan inhibisi pan-ERBB irreversibel (contohnya dacomitinib) dengan bukti preklinik dari inhibisi sel overexpressi-HER2 yang resisten terhadap trstuzumab dan lapatinib [73].Mengingat pasien-pasien pada akhirnya akan resisten terhadap trastuzumab, sebuah metode efektif dari inhibisi pertumbuhan tumor dengan HER2-positif menjadi kombinasi inhibisi HER2 bersama dengan menargetkan molekul downstream lainnya. Sebagai contohnya, menarget HSP90 bersama dengan trastuzumab lebih efektif daripada pengobatan tunggal pada penelitian-penelitian pre-klinik dan kombinasi ini telah menunjukkan aktifitas tumor pada percbaan-percobaan klinis [74-80]. Awal dari percobaan-percobaan ini terjadi pada tahun 2007 sebagai sebuah penelitian fase I peningkatan-dosis dari trastuzumab (4 mg/kg) bersama dengan dosis tanespimycin (atau 17-AAG) 225, 300, 375, dan 450 mg/m2 pada 25 pasien dengan advanced solid tumor dengan 14 pasien pernah mendapatkan pengobatan trastuzumab sebelumnya [77]. Batas toksisitas dosis tanespimycin adalah 375 mg/m2 dengan simptom toksisitas sedang sampai berat berupa kelelahan, mual, diare, muntah, sakit kepala, dan rash [77]. Aktivitas antitumor dinilai dengan kriteria RECIST, yang hasilnya 1 respon parsial sedangkan 4 pasien lainnya menunjukkan adanya regresi tumor, dengan regresi sebesar 70% dan semuanya mengalami kanker payudara metastasis dengan HER2-positif dan sebelumnya pernah mendapatkan pengobatan trastuzumab [77]. 3 pasien tambahana mengalami penyakit stabil dan dua diantaranya dikonfirmasi HER2-positif dengan 1 pasien memiliki riwayat pengobatan trastuzumab [77]. Percobaan fase I yang lebih baru dikonduksi dengan menggunakan trastuzumab (4mg/kg) bersamaan dengan dosis alvespimycin (17-DMAG) 60, 80, dan 100 mg/m2 pada 28 pasien dengan advanced solid tumor dengan 24 diantaranya memiliki riwayat pengobatan trastuzumab [74]. Batas toksisitas dosis 80 mg/m2 dengan toksisitas umum berat sampai sedang seperti diare, kelelahan, myalgia, arthralgia, mual, pandangan kabur, sakit kepala, nyeri punggung, dan mata kering [74]. Satu pasien menunjukkan respon parsial dan 7 pasien menunjukkan sakit yang menetap dan semuanya mengalami kanker payudara metastasis dengan HER2-positif dan riwayat pengobatan trastuzumab. Hasilnya dalam tingkat manfaat klinisnya 29% (CR+PR+SD >6 bulan) pada pasien yang dievaluasi [74].Percobaan terbaru untuk inhibitor HSP90 merupakan percobaan fase 2 pada pasien dengan advanced atau metastatis kanker payudara dengan HER2-positif dan pengobatan trastuzumab utama yang diobati dengan retaspimycin HCl 300 mg/m2 (IPI-504) dikombinasi dengan trastuzumab 6mg/kg setiap 3 minggu [76]. 26 pasien terdaftar dan mendapatkan sebuah median dari 3 siklus pengobatan. Respon terbaik yang diamati adalah penyakit stabil pada 16 pasien namun tidak cukup untuk menjamin ekspansi percobaan. Namun, simptom toksisitas kurang dari perkiraan mengarahkan penulis untuk menganjurkan penelitian serupa dengan dosis retaspimycin HCl lebih tinggi dengan harapan mendapatkan tingkat respon yang lebih baik [76]. Serupa dengan inhibitor HSP90,penelitian-penelitian pre-klinik menunjukkan bahwa inhibisi PI3K dengan trastuzumab lebih baik daripada pengobatan tunggal lainnya pada HER2-overexpressing cells [16,81,82]. Ada beberapa percobaan-percobaan klinis fase I/II yang baru-baru ini berlangsung ataupun selesai (namun tanpa mempublikasikan hasilnya) untuk menguji keamanan dan efikasi dari HER2 yang ditargetkan dan PI3K. Percobaan-percobaan ini menggunakan inhibtor PI3K seperti GDC-0941, BKM120, BEZ235, atau XL147 dan HER2 yang ditargetkan dengan trastuzumab atau lapatinib. Mengingat peran besar PI3K dalam transmisi HER2 disinyalir melalui sel, hasildari penelitian-penelitian ini akan memberikan pengetahuan besar untuk mengobati kanker payudara dengan HER2-positif. Hasil penelitian klinik dan pre-klinik tampak menunjuk pada perlunya menarget komponen multipel dari mekanisme pertahanan sel HER2- mediated dengan harapan mencapai kestabilan, inhibisi jangka panjang dari pertumbuhan tumor dengan HER2-overexpressing.KESIMPULANJaringan signaling HER2 membentang di banyak fungsi sel dan besar pengaruhnya terhadap kerja sel, terutama pada sel kanker payudara HER2 overexpressing. Seperti, tidak mengherankan mengetahui bahwa sel kanker payudara bergantung pada HER2 telah memanfaatkan mekanisme multipel untuk menekan apoptosis untuk bertahan hidup. Bukti mengatakan bahwa HER2 dapat menghambat baik jalur apoptosis intrinsik maupun ekstrinsik (Gambar1).penelitian di masa yang akan datang perlu menguraikan mekanisme melalui terapi-resisten sel overexpressing HER2 yang mana yang dapat menghambat apoptosis sebagai pengobatan lanjutan dalam pemilihan regimen pengobatan klnis yang efektif. Dan juga, relevansi dari lokalisasi HER2 terhadapa mitokondria dapat diketahui dalam konteks apoptosis sebaik kemampuan HER2 untuk mempengaruhi secara langsung regulator apoptosis. Penggunaan obat dimasa yang akan datang untuk kanker overexpressing HER2 perlu menargetkan beberapa mekanisme yang telah diketahui ini melalui HER2 mana yang menekan apoptosis dan menemukan kombinasi dari target-target yang paling efektif untuk membatasi efek samping klinis. Tingkat kematian kanker payudara terus menurun [83] dan penelitian klik dan pre-klinik di masa yang akan datang menargetkan HER2 akan hanya dalam membantu progresi ini.