Penanganan Terbaru Untuk Lupus Eritematosus Sistemik

5/10/2018 Penanganan Terbaru Untuk Lupus Eritematosus Sistemik - slidepdf.com

http://slidepdf.com/reader/full/penanganan-terbaru-untuk-lupus-eritematosus-sistemik-55a0c3

Penanganan terbaru untuk Lupus Eritematosus Sistemik

Meskipun telah terjadi peningkatan dalam perawatan Lupus Erytematosus Sistemik (SLE), obat untuk

penyakit kronis dan melumpuhkan ini masih belum tersedia. Manifestasi penyakit refraktori dan

komplikasi terkait pengobatan masih menjadi penyebab utama mortalitas dan morbiditas. Untuk lebih

meningkatkan prognosis SLE, diperlukan terapi yang lebih ampuh dengan efek samping yang lebih

sedikit. Hal ini dapat dicapai dengan memodifikasi rejimen pengobatan konvensional, strategi kombinasi

dan terapi bertarget. Sehubungan dengan keragaman klinis dan imunologi dari SLE, studi tentang serumdan biomarker seluler diperlukan untuk mengidentifikasi kelompok pasien yang akan mendapatkan

manfaat dari terapi baru.

Pendahuluan

Lupus Erytematosus Sistemik (SLE) adalah penyakit autoimun multi-sistemik yang ditandai dengan

adanya periode berkembang dan remisi, dengan perkembangan manifestasi yang berbeda pada waktu

yang berbeda. Meskipun banyak faktor lingkungan yang terlibat dalam memicu awal terjadinya atau

memperparah aktivitas penyakit dari SLE, tentu saja penyakit ini secara umum tidak terduga dan jarang

identik pada pasien yang berbeda. Heterogenitas klinis dan imunologi penyakit mungkin juga

menjelaskan respon pasien yang berbeda terhadap rejimen terapi yang sama.

Organ utama dan komplikasi terkait pengobatan merupakan penyebab utama morbiditas dan kematian

pada SLE. Risiko kerusakan organ permanen meningkat ketika manifestasi lupus kebal terhadap protokol

standar. Meskipun perawatan medis dari SLE telah meningkat dalam dekade terakhir sebagai hasil dari

peningkatan kesadaran dan diagnosis dini dari penyakit, peningkatan akses pelayanan kesehatan,

perawatan yang lebih baik dan rejimen pengobatan yang mengandung bahan yang kurang toksik,

perbaikan lebih lanjut dalam terapi SLE bergantung pada peningkatan lebih lanjut dalam bidang-bidang

berikut:

1. Modalitas pengobatan yang lebih efektif melalui strategi kombinasi dan terapi sasaran baru.

2. Meminimalkan komplikasi terkait pengobatan melalui modifikasi regimen terapi yang telah ada,

agen-agen imunosupresif yang kurang toksik, dan penggunaan terapi sasaran

3. Pencegahan komplikasi melalui vaksinasi terhadap organisme infektif umum seperti virus

influenza, pneumokokus dan virus human papilloma, dan profilaksis terhadap osteoporosis dan

aterosklerosis

4. Memberikan pendidikan kepada dokter puskesmas dan perbaikan dalam sistem rujukan spesialis.

Karena terapi yang ada untuk SLE tidak ideal, maka ada kebutuhan yang tidak terpenuhi dalam

pengembangan terapi yang lebih aman dan lebih efektif yang mungkin dapat menghasilkan remisi yang

tahan lama. Kemajuan bioteknologi telah menghasilkan pengembangan sejumlah agen-agen biologis yang

secara spesifik menghambat hirarki-hirarki yang berbeda dari jalur immunopathogenetic dari SLE.

Terapi Terbaru untuk SLEPatogenesis SLE masih misterius. Beberapa faktor genetik, lingkungan dan hormonal turut terlibat.

Hiperaktifitas sel B yang menyebabkan produksi autoantibody mungkin merupakan hasil stimulasi yang

berlebihan dari sel T autoreaktif atau regulasi yang tidak memadai oleh aktivitas penekan dari pembunuh

alami dan regulasi sel T. Ketidakteraturan dari sirkuit kekebalan mengakibatkan ketidakseimbangan

produksi sitokin Th1 dan Th2, dengan peningkatan konsekuen pada tingkat mediator pro-inflamasi seperti

tumor necrosis factor (TNF)-α, interleukin (IL) -6, IL-10, IL-15, IL-15, IL-18, dan interferon (IFN)-γ.3

Di sisi lain, mekanisme pembersihan sel apoptosis dan kompleks imun terganggu pada pasien dengan

SLE.

Dengan pemahaman yang lebih baik tentang patofisiologi SLE, terapi bertarget telah

dikembangkan untuk uji coba pengobatan pada SLE (Tabel 1). Agen imunosupresif yang terbaru seperti

mycophenolate mofetil (MMF), tacrolimus dan sirolimus menghambat proliferasi, chemotaxis dan fungsilimfosit seperti produksi dan respon terhadap IL-2. Agen-agen biologis seperti rituximab, ocrelizumab

dan epratuzumab menguras sel B dan dengan demikian mengurangi produksi autoantibody dan aktivasi

sel T. Belimumab dan atacicept menghambat aktivitas stimulator limfosit B (BLyS) dan menyebabkan



deplesi sel B. Abetimus natrium bekerja dengan cara menahan sel B, yang menyebabkan penurunan

selektif pada produksi anti-dsDNA. Abatacept menghambat interaksi antara sel B dan sel T dengan

menghambat jalur tambahan dari transduksi sinyal. Penghambat sitokin menekan atau menetralisir sitokin

yang meningkat secara abnormal dalam darah atau muncul dalam jaringan pasien dengan SLE. Akhirnya,

androgen potensi rendah telah diujikan pada pasien SLE sebagai sarana untuk memperbaiki

ketidakseimbangan tingkat hormon seks yang muncul pada beberapa pasien. Beberapa contoh intervensi

terapeutik pada tingkat yang berbeda dari jalur immunopathogenetic SLE diringkas dalam Gambar 1.

Cyclophospamide

Terapi pilihan untuk manifestasi lupus yang berat tetap kombinasi kortikosteroid dan

cyclophospamide (CYC). Namun, CYC dikaitkan dengan sejumlah efek merugikan berdasarkan

dosisnya, yang meliputi infeksi, toksisitas ovarium dan kandung kemih, leukopaenia, meningkatnya risiko

neoplasia intraepithelial serviks dan keganasan.

Percobaan Euro-Lupus NEFRITIS merupakan uji coba multisenter random terbuka yang

melibatkan 90 pasien dengan tipe medium dari nefritis lupus. Peserta secara acak ditunjuk untuk

mendapatkan rejimen CYC intravena dengan dosis medium atau rendah, diikuti oleh azathioprine (AZA)

untuk maintenance. Sebuah tindak lanjut yang berkepanjangan pada kelompok pasien ini selama 10 tahun

tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan dalam kematian, peningkatan dari kreatinin serum, stadium

akhir penyakit ginjal, penilaian kerusakan, fungsi ginjal dan proteinuria antara kedua dosis regimen CYC.Tingkat infeksi yang serius, bagaimanapun, lebih tinggi pada pasien yang diobati dengan CYC dengan

dosis yang lebih tinggi. Jadi, masa pemakaian yang singkat dari CYC, dan dilanjutkan dengan

penggunaan AZA, merupakan strategi yang layak untuk mengurangi risiko CYC dan efek sampingnya

tanpa mengorbankan kemanjuran jangka panjangnya pada nefritis lupus yang tidak terlalu parah.

Mofetil mycophenolate

Mofetil mycophenolate (MMF) adalah agen imunosupresif yang banyak digunakan dalam pengobatan

transplantasi. MMF pertama kali dilaporkan efektif dalam nefritis lupus refraktori proliferasi. Chan et al

memilih acak 42 pasien dengan nefritis lupus proliferasi untuk menerima prednisolone yang

dikombinasikan dengan oral harian CYC atau MMF dan mengamati bahwa tingkat respons antara kedua

kelompok pengobatan ini serupa selama 12 bulan. Sebuah pengamatan berkelanjutan menunjukkan

bahwa keberhasilan MMF pada 12 pasien adalah sebanding dengan rangkaian CYC/AZA pada 5 tahun.

Efek samping seperti amenore, alopesia, leukopenia dan infeksi mayor ditemukan lebih rendah pada

penggunaan MMF daripada CYC.

Sebuah percobaan multisenter acak terkontrol yang membandingkan kemanjuran MMF dengan

CYC untuk terapi induksi nefritis lupus dilakukan secara berangkaian di AS. 140 pasien dengan

kelompok histologis nepritis lupus yang berbeda secara acak menerima baik MMF atau CYC intravena

setiap bulannya. Pada akhir bulan ke-6, secara signifikan proporsi yang lebih besar dari pasien dengan

MMF mencapai remisi lengkap dibandingkan CYC. Sementara diare lebih umum pada pasien yang

diobati dengan MMF, sedangkan infeksi pyogenic lebih sering pada pasien dengan pengobatan CYC.

Penelitian multisenter internasional lainnya, yang disebut studi manajemen aspreva lupus (AMLS),dilakukan untuk membandingkan efektivitas dosis tinggi MMF (3g/day ) dan terapi intravena CYC untuk

nefritis lupus aktif (67% kelas IV) pada 370 pasien (Putih 40% dan 33% Asia). Tingkat respon klinis pada

minggu ke 24 tidak berbeda secara signifikan antara kedua kelompok pengobatan. Hasil akhir sekunder,

yang termasuk remisi lengkap ginjal, kombinasi remisi ginjal dan ekstra-ginjal, perubahan berarti pada

indeks aktivitas kerusakan penyakit SLE, juga serupa. Sebuah analisis subkelompok mengungkapkan

bahwa MMF lebih unggul untuk CYC hanya untuk pasien berkulit non-putih, non-Asia, yang terutama

terdiri dari pasien berkulit hitam dan Hispanik. Cedera gastrointestinal dan alopecia lebih sering

dilaporkan pada pasien dengan pengobatan CYC, sedangkan diare lebih sering pada pasien dengan

pengobatan MMF. Meskipun keseluruhan angka efek samping yang serius dan infeksi serupa antara

pasien yang dirawat dengan CYC dan MMF, angka kematian dan efek samping yang serius lebih tinggi

terjadi pada pasien asian yang diobati dengan MMF dosis tinggi.Sebuah percobaan terkontrol, yang terutama melibatkan pasien Afrika dan Hispanik Amerika,

menunjukkan bahwa pemberian CYC triwulanan lebih rendah daripada MMF sebagai terapi pemeliharaan

untuk nefritis lupus setelah induksi dengan CYC sehubungan dengan gabungan hasil kematian dan



kegagalan ginjal kronis. Namun, MMF tidak lebih baik dari AZA, untuk tujuan ini. Temuan dari

penelitian ini dikonfirmasi oleh penelitian acak terkontrol yang lebih besar yang melibatkan terutama

Caucasian. Seratus lima pasien dengan nefritis lupus aktif (kelas III melalui V) pertama diobati dengan

glukokortikoid dosis tinggi dan CYC intravena dosis rendah, diikuti dengan pemberian secara acak (pada

minggu ke 12) baik MMF atau AZA untuk pemeliharaan (maintenance). Setelah masa tindak lanjut

selama 53 bulan, 23% pasien menarik diri dari penelitian (terutama kehamilan dan toksisitas) dan

frekuensi pelebaran ginjal dan ekstra ginjal, kerusakan fungsi ginjal dan angka komplikasi infeksi tidak

berbeda secara signifikan antara MMF dan AZA. Mengingat lebih besarnya biaya, MMF tidak dibenarkan untuk penggunaan jangka panjang untuk mencegah berkembangnya penyakit pada pasien

dengan nefritis lupus yang tidak terpilih.

Leflunomide

Penelitian Open-Label telah melaporkan kemanjuran leflunomide (LEF), suatu antagonis pirimidin,

dalam mengurangi keseluruhan aktivitas penyakit SLE dan nefritis lupus. Remisi lengkap atau parsial

dialporkan sampai dengan 73% dari pasien, dan perbaikan histologis yang signifikan juga dapat

dibuktikan. Namun, diare merupakan efek samping yang umum, dan LEF dapat memicu sindrom lupus

dan menimbulkan lupus kulit subakut. Obat-obatan memiliki waktu paruh yang relatif panjang dan

kontrindikasi untuk kehamilan. Pengawasan ketat terhadap fungsi hati diperlukan untuk penggunaan

jangka panjang LEF

Dehydroepiandrosterone (prasterone)

Dehydroepiandrosterone (DHEA) merupakan steroid adrenal alami. Studi terkendali pada wanita

dengan SLE telah menunjukkan bahwa DHEA (200mg/day prasterone) adalah steroid-sparing dan efektif

dalam mengurangi perkembangan penyakit, meningkatkan aktivitas penyakit global dan menunda waktu

perkembangan penyakit. Sebuah percobaan double-blind placebo-controlled acak yang melibatkan 381

wanita dengan SLE ringan-sampai sedang menunjukkan bahwa, di atas dari terapi standar, prasterone

lebih efektif dalam menstabilkan aktivitas penyakit pada SLE. Jerawat dan hirsutisme merupakan efek

samping yang paling sering. Pengobatan Prasterone juga dapat meningkatkan kepadatan mineral tulang

lumbal. Namun, penelitian yang lebih baru dari penderita SLE dengan penyakit dalam fase diam tidak

menunjukkan manfaat prasterone di atas plasebo dalam menyembuhkan kelelahan dan kesejahteraan

umum. Secara keseluruhan, efek prasterone pada aktivitas SLE sederhana dan obat ini tidak dapat

mengganti kortikosteroid dan immunosuppresives lain untuk mengobati penyebaran lupus akut.

Prasterone tidak dianjurkan pada pasien wanita yang tidak terpilih dengan penyakit yang tidak aktif.

Intravenous Immunoglobulin.

Intravenous Imunoglobulin (IVIG) memodulasi respon imun dengan cara berinteraksi dengan

reseptor Fc, memodulasi jaringan idiotypic, mengatur produksi antibodi anti_DNA yang patogen,

menghambat kerusakan complement-mediated , memodulasi fungsi sel T dan sel B dan produksi sitokin

dan antagonis sitokin . IVIG telah dilaporkan efektif dalam manifestasi lupus, termasuk refraktorimembran dan nefritis proliferatif. Dalam percobaan kecil secara acak, IVIG sama efektifnya dengan CYC

Intavenous untuk terapi pemeliharaan lupus nefritis proliferatif. Namun, pengulangan studi tentang IVIG

diperlukan, dan biaya merupakan pertimbangan. Selain itu, nefropati mungkin terjadi dengan pemberian

preparat IVIG yang mengandung sukrosa, dan komplikasi tromboemboli telah dilaporkan pada pasien

yang lebih tua dengan faktor risiko aterosklerotik.

Penargetan sel T

Tacrolimus adalah penghambat kalsineurin yang memiliki potensi molekul lebih tinggi dari siklosporin.

Tacrolimus dilaporkan efektif untuk perkembangan manifestasi lupus yang mencakup nefritis. Dalam

studi pilot open-labelled, sembilan pasien dengan lupus nefritis proliferatif difus diobati dengan

kombinasi prednisolone dosis tinggi dan tacrolimus (0,06-0,1 mg / kg / hari). Peningkatan signifikan proteinuria, albumin serum, dan tingkat C3 diamati di bulan ke 6. Tingkat respon ginjal sama dengan

pada pemberian CYC Intavenous bulanan tetapi sepertiga dari pasien mengalami gejala-gejala neurologis

terkait dosis yang diberikan dan hiperglikemia. Sebuah studi retrospektif yang terkini dari 18 pasien



melaporkan khasiat dari 6 bulan perawatan dengan gabungan prednisolone dan tacrolimus (0,1-0,2 mg /

kg / hari) pada lupus nefropati membran murni. Respon klinis mirip dengan riwayat pasien yang diobati

dengan rangkaian CYC dan AZA.

Sirolimus, juga dikenal sebagai rapamycin, merupakan agen imunosupresif terkini yang mengikat protein

sitosol seperti tacrolimus (FK-binding protein 12). Berbeda dengan kompleks tacrolimus-FKBP12 yang

menghambat kalsineurin, kompleks FKBP12 sirolimus menghambat target mamalia dari jalur rapamycin

(mTOR) dengan langsung mengikat ke mTOR complex1. Akibatnya, sirolimus menghambat responterhadap IL-2 dan memblok aktivasi sel T. mTOR mengontrol ekspresi forkhead box P3 (foxp3) dan

pengembangan pengaturan sel-sel T (Tregs), yang jumlahnya menurun pada pasien dengan SLE. Dengan

menghambat aktivitas mTOR, rapamycin mungkin dapat membalikkan beberapa disfungsi sel T pada

SLE. Keuntungan teoritis sirolimus di atas tacrolimus atau siklosporin A adalah insiden nefrotoksisitas

yang lebih rendah.

Sebuah penelitian telah menunjukkan khasiat rapamycin (2 mg / hari) pada sembilan pasien dengan

manifestasi lupus refraktori. Studi lain menunjukkan bahwa pada dosis 3-4 mg / hari, sirolimus,

dikombinasikan dengan kortikosteroid dosis tinggi, sangat efektif dalam memperbaiki proteinuria dan

fungsi ginjal pada lima pasien dengan lupus nefritis refraktori proliferatif. Efek samping yang dilaporkan

adalah hiperkolesterolemia, diare yang dapat sembuh sendiri dan uro-sepsis.

Menargetkan sel-sel B

Di sampin memproduksi autoantibodi, B sel dapat memainkan peran penting dalam patogenesis

penyakit autoimun melalui presentasi antigen ke sel T, regulasi sel T yang autoreaktif, dan produksi

sitokin pro inflamasi. Penipisan sel B, penghambatan faktor pertumbuhan sel B dan ketahanan sel B telah

diujicobakan sebagai pendekatan terapeutik pada SLE.

Rituximab dan Ocrelizumab

Rituzimab adalah antibodi monoklonal chimeric yang secara khusus diarahkan terhadap molekul

CD20 pada permukaan sel pre-B dan sel B matang. Pemberian rituximab menyebabkan penipisan dari

lapisan sel B ini, dengan menghemat sel batang, sel pro-B dan sel plasma. Re-populasi sel B biasanya

terjadi antara 3 sampai 9 bulan setelah pemberian rituximab, dan pemberian ulangan dapat menyebabkan

hypogammaglobulinemia.

Rituximab telah dilaporkan efektif pada berbagai perkembangan manifestasi SLE pada pasien

dewasa dan pasien anak. Penelitian seri terbuka terkini telah menegaskan khasiat rituximab, yang

digunakan bersamaan dengan kortikosteroid dan agen imunosupresif lainnya, dalam masa perkembangan,

masa relaps atapun onset baru lupus nefritis, dengan perbaikan histologis yang terlihat pada kebanyakan

pasien. Namun, kurangnya harapan rituximab untuk lupus nefritis telah dijelaskan dalam beberapa studi.

Hal ini mengarah pada pengaturan besar pada percobaan acak terkontrol dari deplesi sel B pada SLE

ginjal dan non-ginjal. Tahap eksplorasi II / III evaluasi SLE pada studi Rtx (EXPLORER) adalah percobaan multicenter dari keefektifan rituximab pada 257 pasien dengan lupus ekstra-ginjal sedang

hingga berat. Peserta dibagi secara acak untuk menerima dua jenis infus baik rituximab (1.000 mg) atau

plasebo. Pada minggu ke 52, respon klinis (mayor dan parsial), total aktivitas penyakit dari waktu ke

waktu, frekuensi perkembangan penyakit sedang dan berat tidak menunjukkan adanya kelebihan dari

rituximab dibandingkan dengan infus plasebo.

Dengan menggunakan protokol perawatan yang sama, Fase III acak lainnya, double-blind , penelitian

multisenter placebo-controlled , Rituximab pada percobaan kelas III / IV Lupus NEFRITIS (LUNAR),

telah dilakukan pada lupus nefritis aktif proliferatif. Seratus empat puluh empat pasien dengan ISN / RPS

Kelas III atau IV lupus nefritis aktif secara acak menerima rituximab atau plasebo dengan latar belakang

kortikosteroid dan MMF. Pada minggu ke 52, tidak ada perbedaan statis yang signifikan dalam tingkatrespons ginjal yang diamati antara kelompok pasien rituximab dan plasebo, meskipun rituximab tidak

terkait dengan insiden efek samping serius dan infeksi yang lebih tinggi.



Leukoencephalopathy Multifocal Progresif (PML) merupakan penyakit demielinasi dari sistem

saraf pusat yang langka, progresif, dan biasanya menyebabkan kematian atau cacat berat. PML

disebabkan oleh aktivasi dari virus JC, dan tidak ada pengobatan yang efektif. PML telah dilaporkan

pada pasien dengan penyakit autoimun yang diobati dengan rituximab. Meskipun kejadian secara

keseluruhan masih sangat rendah, dokter harus sadar akan kemungkinan PML pada pasien yang diobati

dengan rituximab yang datang dengan gejala neurologis baru.

Ocrelizumab merupakan antibodi monoklonal anti CD20 yang sepenuhnya manusiawi dengan tindakanserupa dengan rituximab. Dibandingkan dengan rituximab, Ocrelizumab memiliki imunogenisitas yang

lebih rendah dan aktivasi komplemen yang, secara teoritis, dapat mengurangi pengembangan antibodi

penetralisir obat dan reaksi infus

Fase III percobaan internasional multisenter double blind plasebo-terkontrol acak dari

Ocrelizumab pada SLE ginjal (percobaan A untuk mengevaluasi Ocrelizumab pada pasien dengan

NEFRITIS yang disebabkan oleh Lupus Eritematosus Sistemik) baru-baru ini dihentikan karena

ketidakseimbangan observasi dalam angka infeksi oportunistik pada pasien yang diobati dengan

Ocrelizumab dibandingkan dengan plasebo pada percobaan SLE dan rheumatoid arthritis, terutama di

negara-negara asia.

EpratuzumabEpratuzumab merupakan antibodi monoklonal IgG manusiawi yang secara khusus menargetkan antigen

CD22 pada sel B. Terapi ini mencapai efek deplesi sel B perifer yang mirip dengan rituximab. Dua

percobaan double blind plasebo-terkontrol acak dari 90 pasien dengan SLE sedang hingga berat

menunjukkan kemanjuran epratuzumab, dengan perbaikan yang signifikan pada angka aktivitas penyakit

dan penilaian global. Epratuzumab masih dapat ditoleransi.

Belimumab dan Atacicept

Stimulator limfosit B (BlyS), atau faktor aktivasi sel B (Baff), merupakan faktor penting untuk

kelangsungan hidup dan perkembangan sel B. Belimumab (Lymphostat-B) merupakan antibodi

monoklonal manusiawi yang langsung berlawanan dengan BlyS dan menyebabkan deplesi dari sel B

CD20 + yang naif, teraktivasi, dan plasmacytoid dan penurunan titer anti-dsDNA. Dalam studi Tahap II,

449 pasien dengan SLE aktif secara acak menerima infus intravena belimumab atau plasebo, di atas

pengobatan standar. Pada minggu ke 52, terjadi penurunan angka aktivitas penyakit, waktu paruh sampai

pertama kali berkembangnya lupus, dan frekuensi kejadian buruk, tidak berbeda secara statistik antara

dua kelompok pasien. Dalam subkelompok pasien serologis aktif, belimumab menghasilkan respon

secara signifikan lebih baik dibandingkan plasebo untuk angka aktivitas penyakit, penilaian global dokter

dan skor komponen fisik-SF 36.

kelompok pasien yang sama diikutkan dalam penelitian open-label ekstensi. Sebuah indeks

responden SLE (SRI) telah disusun dengan menggabungkan keamanan estrogen dalam penilaian nasional

sistemik lupus eritematosus-indeks aktivitas penyakit lupus eritematosus (Selena-SLEDAI), sistem

penilaian kelompok lupus British Isle dan penilaian global dokter (PGA). Pada pasien yang aktif secaraserologis, tingkat SRI secara signifikan lebih tinggi pada belimumab dibandingkan dengan kelompok

plasebo pada minggu ke 52 dan khasiat ini dijaga hingga minggu 208. Perkembangan baru penyakit

sedang sampai berat berkurang dengan perawatan belimumab, yang ditoleransi dengan baik sampai 4

tahun.

Belimumab pada penelitian Subyek dengan Sistemik Lupus Eritematosus (BLISS-52) merupakan

percobaan tahap III acak, double-blind selama 52 minggu terhadap 865 pasien dengan SLE serologis

aktif. Peserta secara acak menerima belimumab atau plasebo di atas terapi standar. Pada minggu ke 52,

tingkat SRI lebih tinggi dalam kelompok belimumab pasien. Peningkatan yang signifikan terlihat di salah

satu dari kelompok pengobatan belimumab => 4-titik pada angka Selena-SLEDAI, pengurangan

penggunaan prednison, angka perkembangan (semua dan berat) dan waktu untuk perkembangan pertama.

Efek samping tidak bertambah dengan pengobatan belimumab kecuali jika terjadi peningkatan sederhana pada reaksi infus yang serius.

Atacicept (Tasi-Id), sebuah protein fusi rekombinan manusia yang menghambat aktivitas BLyS

dan ikatan proliferation-inducing (APRIL), sedang menjalani evaluasi klinis pada SLE. Tahap I dari studi



peningkatan dosis plasebo terkontrol pada SLE manusia telah menunjukkan kegiatan atacicept dalam

mengurangi sel-sel B darah tepi yang matang dan tingkat immunoglobulin. Efek samping injeksi lebih

umum ditemukan setelah injeksi atacicept subkutan. Sebuah percobaan acak, double-blind, placebo-

controlled, Tahap II / III dari 200 pasien dengan lupus nefritis aktif untuk mengevaluasi khasiat dan

keamanan atacicept dalam kombinasi MMF dan kortikosteroid dosis tinggi dihentikan karena sebuah

insiden peningkatan infeksi berat. Percobaan Tahap II / III lainnya pada 5000 pasien SLE sedang

berlangsung.

B sel tolerogen

LJP394 (natrium abetimus) terdiri dari empat epitop dsDNA 20-mer terkonjugasi untuk sebuah

platform polietilen glikol non imunogenik. Terapi ini menahan sel B dengan cara menyilangkan reseptor

imunoglobulin anti-dsDNA pada permukaan sel mereka dan memicu jalur transduksi signal yang

mengarah ke anergi sel B atau apoptosis. Sebuah studi plasebo-terkontrol menunjukkan penurunan yang

signifikan titer anti dsDNA pada pasien yang menerima dosis tertinggi abetimus. Penurunan titer

berlangsung selama 8 minggu setelah penghentian obat. Frekuensi munculnya efek samping tidak

meningkat pada kelompok yang tengah aktif mendapatkan terapi. Percobaan multisenter Fase II / III

lainnya dari 230 pasien dengan lupus nefritis menunjukkan bahwa dalam subkelompok pasien dengan

fraksi IgG serum berafinitas tinggi untuk epitop DNA abetimus, infus mingguan natrium abetimus secara

signifikan mengurangi jumlah suar ginjal, memperpanjang waktu untuk suar ginjal dan dikaitkan denganlebih sedikitnya penggunaan imunosupresif dosis tinggi selama 76 minggu dibandingkan dengan plasebo.

Dalam percobaan fase III yang terkini, 317 pasien SLE dengan riwayat suar ginjal dan titer anti-dsDNA ≥

15 IU/ml secara acak menerima abetimus (100ml/week) atau plasebo. Populasi yang menjadi target

pengobatan didasarkan pada adanya antibodi yang memiliki afinitas tinggi untuk epitop olygonucleotide

dari abetimus sebagai garis dasar. Setelah sampai 22 bulan masa pengobatan, abetimus tidak signifikan

memperpanjang waktu suar ginjal, waktu untuk inisiasi kortikosteroid dosis tinggi dan / atau terapi CYC,

ataupun waktu untuk perkembangan lupus mayor, meskipun tingkat anti dsDNA secara signifikan

berkurang.

Karena abetimus dengan dosis yang lebih tinggi dapat lebih menekan antibodi anti-dsDNA tanpa

ada efek samping, maka percobaan klinis (Abetimus Sodium pada pasien dengan riwayat lupus

NEFRITIS [ASPEN]) menggunakan Abetimu dosis yang jauh lebih tinggi (900 mg / minggu) dimulai .

Percobaan acak placebo-controlled tahap III internasional ini melibatkan 943 pasien-pasien dengan

riwayat penyakit ginjal. Namun, percobaan ini dihentikan setelah analisis efektivitas sementara

menunjukkan bahwa pencapaian hasil sia-sia bahkan jika percobaan ini dilanjutkan.

Co-Stimulasi Penargetan sel T / B

Dua sinyal yang berbeda diperlukan untuk aktivasi sel T. Sinyal pertama melibatkan pengikatan

antigen ke reseptor T-sel. Sinyal kedua terjadi dengan interaksi antara pasangan reseptor-ligan pada sel T

dan antigen sel yang meliputi sel B. Interaksi antara molekul CD80 atau CD86 pada sel B dan CD28 pada

sel T memberikan sinyal co-stimulasi penting kedua untuk aktivasi sel T, yang penting untuk produksiantibodi berikutnya oleh sel B. Sebuah protein fusi terdiri dari CTLA4 dan rantai imunoglobulin

(CTLA4-Ig atau abatacept) yang mengikat CD80 atau CD86 dengan afinitas yang lebih tinggi daripada

CD28, dan menghambat jalur co-stimulasi ini. CTLA4-Ig telah terbukti mengurangi produksi

autoantibodi, memperbaiki glomerulonefritis dan memperpanjang kelangsungan hidup pada lupus

murine.

Dalam satu tahun percobaan eksplorasi Fase II, 175 pasien dengan lupus arthritis aktif, serositis atau lesi

diskoid secara acak mendapatkan infus abatacept (10 mg / kg) atau plasebo, di atas pemberian prednison

dosis moderat. Pada satu tahun, proporsi pasien yang baru mendapatkan suar penyakit sedang sampai

berat tidak signifikan berbeda antara pasien yang diobati dengan abatacept dan plasebo. Efek samping

yang serius, lebih sering pada pasien yang diobati dengan abatacept. Percobaan tahap II/III lainnya

tentang kemanjuran abatacept pada lupus nefritis sedang terjadi.Sepasang reseptor-ligan lainnya, CD40 (pada sel B) dan CD40L atau CD154 (pada sel T), juga

memberikan sinyal co-stimularoty penting untuk aktivasi sel T dan B. Blokade selektif untuk interaksi

CD40L/CD40 melemahkan nefritis dan meningkatkan kelangsungan hidup tikus dengan lupus-prone.



Sebuah percobaan acak plasebo-terkontrol tahap II dari IDEC-13,1 antibodi monoklonal terhadap

CD40L, tidak menunjukkan kelebihan agen ini di atas plasebo dalam waktu 20 minggu pada 85 pasien

dengan SLE aktif. Percobaan open-label lainnya dari anti-CD40L (BG9588) pada 30 pasien dengan lupus

nefritis menunjukkan perbaikan serologi dan hematuria tetapi dihentikan karena peristiwa trombotik yang

tidak diinginkan.

Target Sitokin dan Komplemen

Produksi sitokin yantidak teratur dan aktivasi abnormal melengkapi adalah jalur umum akhir darikelainan kekebalan tubuh pada pasien dengan SLE. Penargetan atau penetralisiran sitokin seperti IL,-10

TNFa, IL-6 dan interferon (IFN)-α merupakan fokus dari sejumlah uji klinis tahap awal I / II pada SLE

manusia. Antibodi monoklonal terhadap IL-10, TNFa, IL-6 dan terminal komplemen C5 (eculizumab)

telah menunjukkan keberhasilan awal dalam lupus murine dan manusia. Studi Cross-sectional

menunjukkan bahwa tingkat INF-α meningkat pada pasien dengan SLE dan berhubungan dengan

aktivitas penyakit, tingkat keparahan dan penanda aktivasi kekebalan seperti tingkat anti-dsDNA, aktivasi

dari komplemen dan tingkat serum IL-10. Sebuah studi fase I menunjukkan bahwa sebuah antibodi

monoklonal anti-INFα menetralkan overekspresi dari INFα / gen β-inducible dalam darah dan lesi kulit

dari pasien SLE. Data awal juga menunjukkan bahwa antibodi monoklonal anti INFα, Medi-

545,memperbaiki aktivitas penyakit pada 50 pasien setelah pengobatan dengan obat intravena dosis

tunggal.

Menargetkan Sel Stem

Transplantasi autologous sel induk haemotopoietic (HSCT) telah dipelajari dalam manifestasi

SLE yang refraktori dan mengancam nyawa, dengan tujuan mengatasi resistensi pengobatan dengan cara

meningkatkan dosis CYC, pemberantasan sel autoreaktif dan ketidakteraturan dari sirkuit kekebalan.

Keberhasilan HSCT tidak bisa hanya dikaitkan dengan imunosupresi dosis tinggi, tetapi juga hasil dari

pemulihan dari sekumpulan imunologi baru untuk mencapai toleransi imun dan homeostasis.

Dalam sebuah review tahun 2005 dari 32 pasien SLE yang menjalani HSCT dalam literatur,

remisi klinis tercapai 69% dari pasien dan dalam kebanyakan kasus, remisi bersifat tahan lama. Studi

prospektif lain dari 50 pasien dengan SLE yang menjalani HSCT dilaporkan 84% mendapatkan

kemampuan bertahan hidup selama 5 tahun. Probabilitas bebas penyakit selama 5 tahun tersebut adalah

50%. Dari 53 pasien SLE yang dilaporkan dalam daftar transplantasi, remisi terjadi di dua pertiga dari

pasien tetapi sepertiga dari pasien mengalami kekambuhan setelah rata-rata 6 bulan pasca-transplantasi.

Mortalitas keseluruhan adalah 12%. Hasil dari 85 pasien dengan SLE refraktori yang menjalani HSCT

dan dilaporkan kepada Grup Eropa untuk daftar Transplantasi Darah dan Sumsum mengungkapkan 11%

kematian dalam 100 hari transplantasi. Angka kemampuan hidup selama 5-tahun adalah 76% dan angka

bebas perkembangan penyakit adalah 44%. Sebuah percobaan prospektif sedang berlangsung untuk

membandingkan efektivitas HSCT dan suntikan CYC konvensional intravena dalam pengobatan SLE

berat.

Sebuah rejimen CYC immunoablatif yang kurang intensif (non-myeloablative) diikuti oleh faktor

stimulasi koloni granulosit (G-CSF) dengan penyelamatan sel batang telah berhasil digunakan untuk mengobati SLE refraktori. Dari sembilan pasien yang menderita lupus nefritis resisten kortikosteroid,

tujuh pasien mencapai respon yang lengkap atau parsial. Data awal dari percobaan acak terkontrol yang

membandingkan rejimen CYC NIH dan rejimen CYC immunoablatif, menunjukkan bahwa CYC

immunoablatif tidak lebih baik dalam hal respon ginjal yang lengkap dalam 18 bulan, tapi secara

signifikan terkait dengan angka kejadian kegagalan ovarium yang lebih tinggi. Namun, sebuah analisis

peningkatan kualitas hidup menunjukkan bahwa pasien yang menerima CYC immunoablatif

menunjukkan hasil yang lebih baik dibandingkan dengan yang menggunakan dosis bulanan CYC.

Sel multipoten stroma mesenchymal yang berasal dari sumsum tulang baru-baru ini terbukti tidak hanya

dapat membedakan ke dalam beberapa jaringan, tetapi juga dapat mengerahkan efek anti-inflamasi dan

imunosupresif in vitro dan in vivo. Terapi toksisitas akut sel sumsum tulang batang mesenchymal(BMMSC) pada hewan muncul minimal, dan keracunan jangka panjang tidak diantisipasi dengan

rendahnya tingkat engraftment dari BMMSC. Sebuah penelitian terkini dari cina melaporan keberhasilan



pengobatan allogeneic BMMSC pada 4 pasien dengan SLE. Terapi ditoleransi dan remisi berlangsung

selama 12-18 bulan.

Kesimpulan

Meskipun dengan munculnya modalitas-modalitas terapi dalam SLE, tetapi banyak peneliti yang

kecewa dengan hasil negatif dari beberapa percobaan klinis mayor terkini dari SLE. MMF tidak lebih

unggul dari CYC konvensional untuk terapi induksi lupus nefritis atau AZA untuk pencegahan suar

ginjal. Kebanyakan penelitian tentang terapi bertarget sel B dan blokade jalur co-stimulasi dihentikankaena hasil yang sia-sia atau karena meningkatnya efek samping yang serius. Sebuah keberhasilan kecil

diamati dengan blokade BAFF tetapi besarnya angka perbaikan terhitung kecil dan bagaimana

keberhasilan kecil ini diterjemahkan ke dalam praktek klinis masih belum jelas.

Kritik pada desain studi terbaru dari terapi bertarget dan peralatan penilaian hasil berada di luar

jangkauan kajian ini. Telah diakui bahwa SLE merupakan penyakit heterogen klinis dan imunologi.

Identifikasi kelompok pasien yang cenderung merespons modalitas pengobatan tertentu tampaknya sangat

penting. Contohnya adalah pasien SLE sero-positif dalam penelitian belimumab, dan pasien dengan

antibodi yang berafinitas tinggi untuk epotipe oligonukleotida dari abetimus dalam studi abetimus. Faktor

lain yang dapat mempengaruhi respons klinis terhadap agen biologis baru seperti kecepatan dari

rekonstruksi sel memori setelah berkurangnya sel B, dan pengembangan antibodi penetralisir harus

dipertimbangkan. Biomarker serologis dan seluler yang lebih baik sangat membantu untuk mengidentifikasi kelompok pasien yang akan mendapatkan manfaat dari sebagian besar modalitas

pengobatan baru. Namun, beberapa masalah lain harus diselesaikan. Pertama, indikasi adanya agen yang

baru dalam perawatan algoritma harus didefinisikan: sebagai pengobatan lini pertama, menambahkan

terapi untuk rejimen standar, atau terapi penyelamatan. Kedua, keamanan jangka panjang dari agen baru

harus diamati. Terakhir, efektivitas biaya agen baru dibandingkan modalitas konvensional harus hati-hati

dievaluasi. Diharapkan bahwa terapi baru untuk SLE akan tersedia di masa depan sehingga pasien dengan

SLE dapat hidup lebih lama, dengan kualitas hidup yang lebih baik.

Penanganan Terbaru Untuk Lupus Eritematosus Sistemik

Documents

Transcript of Penanganan Terbaru Untuk Lupus Eritematosus Sistemik