PEMBUATAN DAN KARAKTERISASI DISPERSI PADAT …

PEMBUATAN DAN KARAKTERISASI DISPERSI PADAT KETOPROFEN-PVP DAN PEG UNTUK MENINGKATKAN KECEPATAN

DISOLUSI

Putri Sari1, Sutriyo1

1. Farmasi, Fakultas Farmasi, Universitas Indonesia, Kampus Baru UI, Depok, 16424, Indonesia

Email: [email protected]

Abstrak

Disolusi merupakan salah satu tahap penentu absorbsi obat yang memiliki kelarutan rendah. Ketoprofen tergolong kelas II dalam sistem klasifikasi biofarmasetika (BCS II) yang memiliki kelarutan rendah dan permeabilitas membran tinggi. Oleh sebab itu ketoprofen perlu untuk ditingkatkan disolusinya. Penelitian ini bertujuan untuk melihat pengaruh PVP K-30 dan PEG4000 dalam sistem dispersi padat terhadap laju disolusi ketoprofen serta untuk mengarakterisasi dispersi padat tersebut melalui uji disolusi, difraksi sinar X (XRPD), kalorimetri pemindaian diferensial (DSC), serta spektrofotometri inframerah (FTIR). Dispersi padat ketoprofen-PVP K30 1:1 dibuat dengan metode pelarutan sedangkan dispersi padat ketoprofen-PEG4000 1:1 dibuat dengan metode peleburan. Hasil disolusi menunjukan keberhasilan peningkatan disolusi untuk kedua dispersi padat baik dengan PVP-K30 maupun dengan PEG4000. Dispersi padat ketoprofen-PVP K30 dilakukan variasi ukuran partikel yaitu 250, 180,125 µm, dan dapat meningkatkan disolusi sebesar 1.01, 1.39, 1.44 kali dari ketoprofen murni. Dispersi padat ketoprofen-PEG4000 meningkatkan disolusi sebesar 1.17 kali. Hasil karakterisasi dari dispersi padat ketoprofen-PVP K30 menunjukkan bahwa terbentuk dispersi padat dengan sifat yang amorf sehingga mampu meningkatkan disolusi nya.

Preparation and Characterization of Solid Dispersion of Ketoprofen-PVP and PEG to Enhance Dissolution Rate

Abstract

Dissolution is one of the determining step of absorption of drugs that have low solubility. Ketoprofen is classified as the second class of Biopharmaceutics Classification System (BCS II), which is described as drugs with low solubility and high permeability. Hence, Dissolution rate of Ketoprofen needs to be enhanced. Aim of this study was to know the effect of PVP K-30 and PEG4000 in solid dispersion as a dissolution enhancer and to characterize the solid dispersion, by Dissolution Test, X-ray Powder Diffraction (XRPD), Differential Scanning Calorimetry (DSC), and Infrared Spectrophotometry (FTIR). The solid dispersion of ketoprofen-PVP K30 1:1 was made with solving evaporation method, while solid dispersion of ketoprofen-PEG4000 1:1 was made with fusion method. The result was that PVPK30 and PEG4000 could enhance the dissolution rate of Ketoprofen. Solid dispersion of Ketoprofen-PVP K30 was sifted to have 250, 180,125µm particle size, which enhanced the dissolution rate 1.01, 1.39, 1.44 times than pure ketoprofen. Solid dispersion of Ketoprofen-PEG4000 enhanced the dissolution rate 1.17 times than pure ketoprofen. The characterization result shown an amorphous solid dispersion of ketoprofen-PVP K30 was formed, hence enhanched the dissolution rate. Keyword: Dissolution Rate; Ketoprofen; PEG4000; PVP-K30; Solid Dispersion

Pembuatan dan ..., Putri Sari, FF UI, 2016

Pendahuluan

Disolusi umumnya merupakan tahap yang menjadi penentu atau pengendali kecepatan absorbsi

obat berkelarutan rendah (Sinko, 2011). Ketersediaan suatu obat di dalam tubuh manusia, salah

satunya dipengaruhi oleh faktor laju disolusi ini. Apabila laju disolusinya lambat maka laju

absorbsi obat dapat menjadi lebih lambat pula, atau akan sedikit pula jumlah obat yang akan di

absorbsi mengakibatkan absorbsi obat tidak maksimal. Lebih dari 60% produk obat memiliki

masalah kelarutan dalam air yang buruk, serta kebanyakan dari senyawa obat penemuan baru

merupakan senyawa yang buruk kelarutannya dalam air ( Bhowmik, Harish, Duraivel, et al.,

2012)

Ketoprofen ((R,S)-2-(3-benzoylphenyl) propionic acid) merupakan obat antiinflamasi nonsteroid

yang meringankan nyeri, demam dan inflamasi pada tubuh. Ketoprofen praktis tidak larut

dalam air. Ketoprofen tergolong dalam kelas II BCS (Biopharmaceutical Classification System)

yaitu senyawa dengan kelarutan rendah dan permeabilitas membran tinggi (Salman, Ardiansyah,

& Nasrul, 2015). Karena sifatnya kelarutanya yang rendah, maka sangat penting untuk

meningkatkan disolusi dari ketoprofen ini.

Salah satu cara untuk meningkatkan kelarutan ketoprofen ialah dengan teknik dispersi padat.

Dispersi padat merupakan suatu bentuk sediaan dimana zat aktif yang tidak larut di dispersikan

ke dalam matriks inert dengan tujuan untuk meningkatkan bioavailabilitas oral (Nikghalb, Singh,

& Kahkeshan, 2012).

Dispersi padat merupakan metode yang dipilih dalam upaya peningkatan disolusi obat karena

dispersi padat mampu memperkecil ukuran partikel suatu obat dan meningkatkan kemampuan

serbuk untuk pembasahan ( Bhowmik, Harish, Duraivel et al., 2012) Selain itu, dispersi padat

juga mampu mengubah struktur kristalin suatu obat ke struktur amorf nya sehingga memiliki

solubilitas dan laju disolusi yang lebih tinggi.

Pada dispersi padat ini bahan peningkat disolusi yang digunakan ialah PEG4000 dan PVP K-30.

PVP K-30 mampu meningkatkan solubilisasi obat yang sukar larut, dengan meningkatkan

pembasahan serta mampu berinteraksi molekular dengan obat mempertahankan keamorfisitasan

suatu obat tersebut. PEG4000 juga mampu meningkatkan solubilisasi obat dengan meningkatkan

pembasahannya karena sifat PEG yang hidrofilik (Nikghalb, et al., 2012).


Pembuatan dispersi padat terhadap obat Parasetamol dengan polimer PVP K-30, PEG6000, dan

PEG 4000 terbukti mampu meningkatkan laju disolusi parasetamol sebanyak 40% dari laju

disolusi parasetamol saja pada menit ke-60 (Santosh et al., 2012). Dengan demikian PVP K-30

dan PEG 4000 sangat efektif bila digunakan sebagai peningkat disolusi pada dispersi padat obat

yang sukar larut.

Pada penelitian ini akan diteliti pembuatan dispersi padat ketoprofen dengan menggunakan

pembawa PVP K-30 dan PEG4000 dengan perbandingan berat sebesar 1:1. Kemudian dilakukan

variasi ukuran partikel dengan pengayakan, pada ukuran 125;180; dan 250 µm, yang mana belum

dilakukan oleh penelitian-penelitian sebelumnya. Kemudian, dispersi padat dikarakterisasi

dengan metode uji disolusi, X-ray Powder Diffraction, Differential Scanning Calorimetry (DSC),

dan fourier-transform infrared (FTIR).

Masalah yang diangkat dalam penelitian ini adalah bagaimana pembuatan dispersi padat serta

karakter dispersi padat ketoprofen dengan menggunakan pembawa PVP K-30 dan PEG4000.

Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui pengaruh PVP K-30 dan PEG4000 dalam sistem

dispersi padat terhadap laju disolusi dan mengetahui karakterisasi dispersi padat ketoprofen

dengan PVP K-30 dan PEG4000

Tinjauan Teoritis

Dispersi padat merupakan suatu dispersi satu atau lebih zat aktif di dalam matriks pembawa

bersifat inert pada kondisi solid, yang di persiapkan dengan cara peleburan atau fusi, pelarutan,

atau pelarutan-peleburan (Chiou & Riegelman, 1971). Dispersi padat bertujuan untuk

meningkatkan kelarutan suatu obat sehingga laju disolusi dan bioavailabilitasnya meningkat.

Dispersi padat memiliki beberapa keuntungan, yaitu pengecilan ukuran partikel dan pengurangan

aglomerasi, peningkatan kemampuan pembasahan, peningkatan porositas, pengubahan bentuk

struktur kristalin obat menjadi bentuk amorfnya. Kerugianan teknik dispersi padat ialah teknik ini

masih jarang digunakan untuk pemasaran atau untuk tujuan komersial akibat ketidakstabilan

dispersi terhadap perubahan bentuk amorf nya menjadi kristal kembali (kristalisasi).


Pembuatan dispersi padat ialah dengan cara peleburan, pelarutan, dan peleburan-pelarutan.

Metode peleburan dilakukan dengan cara memanaskan langsung campuran obat dengan pembawa

hidrofilik sampai campuran itu melebur. Setelah itu dengan cepat, campuran didinginkan di

kumpulan es sampai berwujud padat. Dengan adanya peleburan dan pendinginan bersama pada

waktu yang cepat, obat akan terjerap di dalam matriks pembawanya. Metode peleburan memiliki

keuntungan praktis, mudah dilakukan serta ekonomis ( Bhowmik, Harish, Duraivel, et al., 2012).

Namun memiliki kekurangan yaitu tidak dapat digunakan untuk bahan-bahan yang termolabil.

Metode pelarutan dilakukan dengan cara melarutkan campuran zat aktif dan pembawa dalam

suatu pelarut yang sesuai, kemudian pelarut diuapkan sempurna sampai campuran berwujud

padatan. Metode pelarutan ini memiliki keuntungan yaitu menghindari kemungkinan

dekomposisi bahan akibat suhu tinggi. Kerugiannya adalah metode kurang ekonomis.

Uji disolusi merupakan uji yang digunakan untuk mengetahui jumlah suatu zat aktif terdisolusi

dalam suatu waktu tertentu. Disolusi obat adalah proses ketika molekul obat dibebaskan dari fase

padat masuk ke dalam fase larutan (Sinko, 2011). Menurut Farmakope Indonesia edisi IV (1995),

Uji disolusi dilakukan menggunakan serangkaian alat dengan dua model yang dipilih sesuai

dengan ketentuan yang tertera pada monografinya yaitu alat 1: keranjang, dan alat 2: dayung. Uji

disolusi dilakukan dengan memasukkan obat yang akan diuji kedalam aparatus atau alat uji

disolusi dengan media disolusi yang sesuai, kemudian dilakukan pengambilan data / sampling

pada tiap titik waktu tertentu, dan dilakukan perhitungan kadar pada tiap titik waktu tersebut.

Difraktometri sinar X atau X-ray Powder Diffraction (XRD) adalah metode yang dilakukan untuk

mengivestigasi kondisi obat apakah dalam bentuk amorf atau kristalin serta polimernya. XRD

digunakan untuk mengarakterisasi bentuk kristalin, mengetahui struktur kristalin. Kristalin

diindikasikan oleh hadirnya puncak yang tajam, yang absen/ tidak ditemukan pada obat yang

amorf (Chada, Kapoor, & Kumar, 2006). Sinar X didifraksikan oleh elektron-elektron yang

mengeliligi atom-atom tunggal dalam molekul-molekul kristal. Pola difraksi sinar X terdeteksi

pada sebuah pelat yang peka yang disusun di belakang kristal, dan merupakan ‘bayangan’ dari

kisi kristal yang menghasilkan pola difraksi tersebut. Data yang diolah oleh komputer akan

berguna untuk menentukan konformasi molekul dan hubungan antarmolekul dalam struktur.

(Sinko, 2011)


Kalorimetri Pemindaian Diferensial atau Differential Scanning Calorimetry (DSC) merupakan

suatu alat yang digunakan untuk analisis termal. DSC merupakan alat pengukur aliran panas ke

dalam dan keluar sistem. Reaksi endoterm dinyatakan saat bahan menyerap panas, contoh akibat

desolvasi, pelelehan, transisi kaca dan penguraian, digambarkan pada termogram sebagai puncak

pengarah keatas. Reaksi eksoterm dinyatakan saat bahan melepas panas, contoh saat terjadi

penguraian (energi dilepaskan dari pemutusan ikatan) dan penyusunan ulang molekul seperti

kristalisasi, pada termogram digambarkan ke arah bawah. (Sinko, 2011). DSC dapat digunakan

sebagai analisis keamorfan suatu bahan.

Fourier Transform Infrared (FTIR) merupakan jenis spektrofotometer inframerah yang

memperlihatkan hasil dari transisi antara kedudukan energi vibrasional. Vibrasi molekular dapat

bervariasi dari interaksi antara atom-atom (Griffiths & De Haseth, 2007). Spektrum inframerah

suatu senyawa dapat digunakan untuk memprediksi struktur kimia suatu senyawa dari gugus-

gugus fungsinya, sehingga dikatakan spektrum inframerah merupakan sidik jari dari suatu

molekul (Harmita, 2006).

Ketoprofen atau 2-(3-Benzoylphenyl)propionicacid (C16H14O3), merupakan serbuk kristalin putih

atau hampir putih, tidak berbau dan bersifat fotolabil. Ketoprofen praktis tidak larut dalam air

(0.5µg/ml). Ketoprofen memiliki jarak lebur pada suhu 93-96oC. Ketoprofen merupakan obat

antiinflamasi non steroid (AINS) turunan asam propionat, ketoprofen merupakan inhibitor

siklooksigenase (COX) nonselektif yang memiliki fungsi antiinflamasi, analgesik atau antinyeri,

dan juga antipiretik (Brunton, 2011). Dosis obat ketoprofen sebagai analgesik ialah 25 mg 3-4

kali per hari dan sebagai antiinflamasi ialah 50-75 mg 3-4 kali per hari. Ketoprofen baik dan

cepat diabsorbsi oleh tubuh dan memiliki bioavailabilitas 90% (Rencber, Karavana, & Ozyazici,

2009)

PVP merupakan suatu polimer dengan nama kimia 1-Ethenyl-2-pyrrolidinone homopolymer,

merupakan eksipien yang memiliki banyak fungsi di dunia farmasi. PVP ialah serbuk halus

berwarna putih atau putih ke-krem an, tidak memiliki bau, dan bersifat higroskopis. PVP

memiliki titik leleh 150oC. PVP sangat mudah larut dalam etanol 96%. PVP dikaratkerisasi

dengan K pada namanya,bervariasi dari 10-120 semakin besar angka K, semakin tinggi

viskositasnya. PVP memiliki fungsi sebagai eksipien peningkat disolusi. Dalam sistem dispersi

padat sediaan farmasi, PVP meningkatkan disolusi dan bioavailabilitas obat dengan mekanisme


menginhibisi kristalisasi suatu obat karena efek antiplastisasi dari PVP (Chada, Kapoor, &

Kumar, 2006). Degan inhibisi kristaslisasi maka obat mampu berada stabil dalam bentuk amorf

nya, dimana dalam bentuk amorf, kelarutan suatu obat akan lebih tingi (Kanaujia, Poovizhi, Ng,

& Tan, 2015).

PEG merupakan singkatan dari Polietilenglikol dengan nama kimia a-Hydro-o-hydroxypoly(oxy-

1,2-ethanediyl). PEG memiliki banyak jenis ditandai dengan nomor yang mengikuti dibelakang

nama PEG, nomor ini menyatakan berat molekular rata-rata dari polimer tersebut. PEG grade

1000 keatas berwujud padat, berwarna putih dan konsistensi bervariasi dari pasta ke serpihan lilin

(wax), larut dalam etanol 96% (Rowe, Sheskey, & Owen, 2006). PEG 4000 memiliki titik leleh

50–58oC. PEG memiliki hidrofilisitas yang baik, sehingga saat digunakan sebagai pembawa pada

sistem dispersi padat, gugus hidroksil pada PEG yang membuatnya hidrofilik akan membantu

meningkatkan pembasahan dari obat yang bersifat hidrofobik.

Metode Penelitian

Bahan

Ketoprofen (PT Interbat, Indonesia), PVP K-30 (BASF, Amerika), PEG4000(Clariant, Jerman),

Etanol 96% (Merck, Jerman), KBr (Merck, Jerman), Kalium dihidrogen Fosfat P (Merck,

Jerman), Natrium Hidroksida P (Merck, Jerman).

Alat

Alat-alat yang digunakan dalam penelitian ini adalah timbangan analitik (Mettler Toledo,

Amerika), penangas air, alat uji disolusi (Electrolab TDT-08L, India), ayakan no.60;80;120

(Retsch, Jerman), oven vakum (Salvis, Swiss), UV-VIS (Shimadzu UV-1800, Jepang),

Empyrean PANalytical X-Ray Diffractometer, Perkin Elmer STA-5000, fourier-transform

infrared spectrometer 8400 S (Shimadzu, Jepang), pH meter (Eutech Instruments PH510,

Singapura), magnetic stirrer (IKA C-MAG HS4, Jerman), mortar dan alu, dan alat-alat gelas.

Metode

Pembuatan Dispersi Padat

Dispersi padat Ketoprofen dalam PVP K30 dibuat metode pelarutan. Ditimbang masing-masing

zat dengan perbandingan 1:1. Ketoprofen dilarutkan dalam etanol 96%, PVP K30 dilarutkan


kedalam larutan tersebut. Campuran tersebut diaduk dengan magnetic stirrer selama satu jam dan

di evaporasi pada oven vakum pada temperatur 50oC, selama tiga jam sampai kering. Kemudian

disimpan di desikator diatas silica gel. Kemudian padatan diserbukkan menggunakan mortar dan

alu, kemudian diayak dengan ayakan berukuran 60;80;120 mesh untuk menghasilkan variasi

ukuran partikel sebesar 250;180;125µm. Kemudian disimpan kembali di desikator untuk

karakterisasi. (Yadav, Kumar, Singh, Bhat, & Mazumder, 2013)

Dispersi padat Ketoprofen dalam PEG 4000 dibuat dengan perbandingan berat 1:1, menggunakan

metode peleburan. PEG4000 dileburkan pada penangas air pada suhu 60oC, setelah melebur,

ketoprofen dicampur ke dalam leburan PEG4000 dan diaduk sampai homogen. Kemudian

campuran segera didinginkan diatas air es (ice bath) sampai mengeras, lalu disimpan di desikator

diatas silica gel. Kemudian padatan diserbukkan menggunakan mortar dan alu, kemudian diayak

dengan ayakan berukuran 60;80;120 mesh untuk menghasilkan variasi ukuran partikel sebesar

250;180;125µm. Kemudian disimpan kembali di desikator untuk karakterisasi. ( Alatas , Nurono

S , & Asyarie, 2006)

Pembuatan Kurva Kalibrasi Ketoprofen

Kurva kalibrasi dibuat dari serapan larutan ketoprofen dalam medium yang akan dipakai untuk

disolusi yaitu air dan buffer fosfat pH 7,5. Ditimbang seksama kurang lebih 50mg Ketoprofen,

lalu dilarutkan dengan etanol 96% 20ml kemudian ditambahkan pelarut ( air, dapar fosfat pH7,5,

etanol 96%) dicukupkan volume pada labu ukur 100mL. Didapatkanlah larutan induk, kemudian

diencerkan sehingga didapat larutan 100ppm. Kemudian dilakukan pengenceran untuk mendapat

6 konsentrasi (4,5,6,8,10,12 ppm). Serapan diukur dengan spektrofotometer UV-Vis pada

panjang gelombang 259 nm untuk medium akuades, 260 nm untuk medium dapar fosfat pH7,5,

254 nm untuk medium etanol 96%. Kemudian dibuat persamaan kurva kalibrasi y= a+bx.

Penetapan Kadar Ketoprofen

Penetapan kadar dilakukan terhadap ketoprofen dalam dispersi padat. Sampel ditimbang masing-

masing setara dengan 50mg Ketoprofen. Kemudian masing-masing dilarutkan kedalam 20mL

etanol 96%, kemudian ditambahkan etanol hingga volume 100mL pada labu ukur, kemudian

dikocok hingga homogen. Dipipet sebanyak 1 mL, kemudian diencerkan dengan etanol 96%

dalam labu ukur 50mL, kemudian dikocok hingga homogen. Lalu diukur serapannnya pada

panjang gelombang 254 nm dengan spektrofotometer UV-VIS.


Uji Disolusi

Disolusi dilakukan menggunakan alat uji disolusi tipe 2 (dayung) dengan kecepatan 50rpm. Uji

disolusi dilakukan menggunakan dua medium berbeda yaitu akuades dan dapar fosfat pH 7,5

sebanyak 900mL pada suhu 37±0.5oC. Sampel yang ditimbang dan dimasukan ke dalam medium

disolusi setara dengan 50mg Ketoprofen. Sampel disampling sebanyak 10mL pada interval waktu

5,10,15,30,45,60 menit. Serapan ketoprofen diukur secara spektrofotometri UV-VIS.

Uji Difraksi Sinar-X (XRD)

Pola difraksi direkam dengan X-Ray Diffractometer. Menggunakan Cu metal target, Kα filter,

Serbuk dianalisis dengan tegangan 40kV, arus 40mA,sudut 2θ di interval 5-35o. (Salman,

Ardiansyah, & Nasrul, 2015)

Uji Differential Scanning Calorimetry (DSC)

Disiapkan sekitar 2-4mg sampel diletakkan di atas wadah pan berbahan alumunium, dan

dipanaskan dibawah nitrogen kering yang dipanaskan. Sampel dipanaskan pada rentang suhu 20-

200oC dengan laju 10oC / menit. (Chan, Chung, Cheah, Tan, & Quah, 2015).

Uji Fourier Transform Infrared (FTIR)

Disiapkan campuran 2 mg sampel dalam 200mg KBr, kemudian digerus sampai homogen.

Kemudian campuran serbuk dimasukkan ke wadah uji, spektrum serapan didapat dari hasil uji

alat spektrofotometer FTIR pada bilangan gelombang 650-3800cm-1 dengan resolusi 2 cm-1.

Hasil Penelitian Pembuatan Dispersi Padat

Dispersi ketoprofen-PVPK30 yang dihasilkan berupa serbuk halus berwarna putih kekuningan

dan bersifat higroskopis. Serbuk yang dihasilkan dari nomor ayakan lebih besar menghasilkan

serbuk yang lebih higroskopis. Dispersi ketoprofen-PEG4000 yang dihasilkan bukan berupa

sebuk namun padatan yang seperti lilin (waxy) sehingga tidak dapat dilakukan penyerbukan

dengan mortir, serta tidak dapat dilakukan pengayakan , oleh sebab itu, dispersi padat ketoprofen-

PEG4000 hanya diuji sampai tahap uji disolusi karena wujud lilin tidak dapat dilakukan untuk

karakterisasi lainnya (XRD, DSC, serta FTIR). Wujud dispersi padat seperti lilin ini menyerupai


wujud pembawa nya yaitu PEG 4000 yang berbentuk serpihan-serpihan lilin (waxy). Hasil dapat

dilihat pada Gambar 1.

(a) (b) (c) (d)

(e) ` (f) (g) (h)

Gambar 1 Gambar Serbuk Ketoprofen, Serbuk PVP K30 dan PEG4000, serta Dispersi Padat yang diamati secara visual

(a) Serbuk KP, (b) PVP-K30, (c) PEG4000, (d) DP KP-PVP K30 sebelum diayak, (e) DP KP-PVP K30 250µm,

(f) DP KP-PVP K30 180µm, (g) DP KP-PVP K30 125µm, (h), DP KP-PEG4000

Pembuatan Kurva Kalibrasi

Pada kurva kalibrasi dalam medium etanol 96% dalam panjang gelombang maksimum 254nm,

diperoleh persamaan regresi y = -0.00807 + 0,06440x dengan r : 0,9997. Pada kurva kalibrasi

dalam medium dapar fosfat pH7.5 dalam panjang gelombang maksimum 260nm, diperoleh

persamaan regresi y = -0.00004 + 0,06035x dengan r : 0,99978. Pada kurva kalibrasi dalam

medium akuades dalam panjang gelombang maksimum 259nm, diperoleh persamaan regresi y =

0,00191 + 0,0635x dalam r : 0,999534. Kurva kalibrasi Ketoprofen dalam medium etanol 96%,

dapar fosfat pH7.5, dan akuades dapat dilihat pada Gambar 2,3, dan 4.


Gambar 2. Kurva Kalibrasi Ketoprofen dalam Medium Etanol 96%

Gambar 3 Kurva Kalibrasi Ketoprofen dalam Medium dapar fosfat pH7.5

Gambar 4 Kurva Kalibrasi Ketoprofen dalam Medium Akuades

Penetapan Kadar Ketoprofen

Kadar ketoprofen dalam dispersi padat ketoprofen-PVP K30 adalah 37.01±0.39% sedangkan

Kadar ketoprofen dalam dispersi padat ketoprofen-PEG4000 sebesar 44.67±0.13%. Kadar

ketoprofen baik dalam dispersi padat menggunakan pembawa PVP-K30 maupun PEG4000

mengalami penurunan daripada yang seharusnya yaitu 50% dari jumlah total dispersi padat.

y = -‐0.00807 + 0,06440x r : 0,9997 0

0.2 0.4 0.6 0.8 1

0 5 10 15

Serapa

n (A)

Konsentrasi (ppm)

y = -‐0.00004 + 0,06035 x r: 0,99978 0

0.2 0.4 0.6 0.8 1

0 5 10 15

Serapa

n (A)

Konsentrasi (ppm)

y = 0.00191 + 0.0635x r = 0.999534 0

0.2 0.4 0.6 0.8 1

0 5 10 15

Serapa

n (A)

Konsentrasi (ppm)


Uji Disolusi

Pada menit ke-60 , jumlah ketoprofen murni yang terdisolusi dalam akuades dan medium dapar

fosfat pH7.5 berturut-turut ialah 65.53 ± 0.92% dan 95.18 ± 0.91%. Pada Farmakope Indonesia

edisi ke-IV, dalam waktu 45 menit ketoprofen harus terdisolusi tidak kurang dari 70% (Q) dari

jumlah yang tertera pada etiket. Laju disolusi ketoprofen murni sudah cukup baik akibat ukuran

partikel serbuk yang diperoleh sudah di perkecil ukurannya dalam ukuran mikro (<40 µm).

Pada medium akuades, jumlah ketoprofen dalam dispersi padat dengan PVP-K30 pada ukuran

serbuk 250 µm, 180 µm, 125µm yang terdisolusi berturut-turut ialah 47.60 ± 1.58% , 49.77 ±

0.82%, 53.42 ± 1.65% , sedangkan jumlah ketoprofen dalam dispersi padat dengan PEG4000

yang terdisolusi ialah 25.28 ± 1.66%. Pada medium dapar fosfat pH7.5, jumlah ketoprofen dalam

dispersi padat dengan PVP-K30 pada ukuran serbuk 250 µm, 180 µm, 125µm yang terdisolusi

berturut-turut ialah 96.42 ± 1.75%, 132.59 ± 1.41%, 137.65 ± 0.42%, sedangkan jumlah

ketoprofen dalam dispersi padat dengan PEG4000 yang terdisolusi ialah 112.21 ± 1.56%. Jumlah

ketoprofen yang terdisolusi dapat dilihat pada Tabel 1 dan 2. Kurva laju disolusi dapat dilihat

pada Gambar 5 dan 6.

Tabel 1 Tabel Jumlah Ketoprofen yang Terdisolusi pada Medium Akuades

Waktu Ketoprofen DP Keto-PVPK30 (250µm)

DP Keto-PVPK30 (180 µm)


DP Keto-PEG4000

5 3.01 ± 0.29 17.41 ± 0.41 18.20 ± 0.33 22.67 ± 0.16 5.07 ± 1.43

10 12.60 ± 0.84 25.81 ±0.17 24.38 ± 0.24 32.89 ± 0.82 7.63 ± 1.12

15 22.90 ± 0.97 30.22 ± 0.51 29.41 ± 0.73 39.66 ± 0.75 10.66 ± 0.57

30 41.86 ± 1.38 38.85 ± 1.02 39.28 ± 0.76 48.20 ± 1.36 15.46 ± 1.86

45 59.83 ± 0.59 45.42 ± 1.45 42.83 ± 0.77 50.90 ± 1.82 21.65 ± 1.87

60 65.53 ± 0.92 47.60 ± 1.58 49.77 ± 0.82 53.42 ± 1.65 25.28 ± 1.66

Tabel 2 Tabel Jumlah Ketoprofen yang Terdisolusi pada Medium Dapar Fosfat pH7.5.

Waktu Ketoprofen DP Keto-PVPK30 (250µm)



DP Keto-PEG4000


5 62.05 ± 1.59 61.08 ± 0.31 86.31 ± 1.04 114.43 ± 1.11 22.4 ± 0.53

10 90.09 ± 1.01 75.72 ± 0.53 103.05 ± 1.50 121.72 ± 1.65 44.74 ± 0.59

15 100.41 ± 1.87 85.76 ± 1.04 103.48 ± 1.44 128.6 ± 1.18 60.50 ± 1.56

30 102.90 ± 0.74 90.51 ± 1.34 108.6 ± 1.23 134.37 ± 1.12 69.47 ± 1.68

45 102.97 ± 0.94 92.60 ± 1.80 128.85 ± 1.27 132.49 ± 0.89 97.37 ± 2.00

60 95.18 ± 0.91 96.42 ± 1.75 132.59 ± 1.41 137.65 ± 0.42 112.21 ± 1.56

Gambar 5 Kurva Laju Disolusi Ketoprofen Murni, DP KP-PVP K 30, DP KP-PEG4000, dalam Medium Dapar Fosfat pH

7.5

Gambar 6 Kurva Laju Disolusi Ketoprofen Murni, DP KP-PVP K 30, DP KP-PEG4000, dalam Medium Akuades

0

50

100

150

0 10 20 30 40 50 60 70

Jumlah Ke

toprofen

yan

g terdisolusi

(%)

Waktu (menit)

Ketoprofen DP KP-‐PVPK30 250μm DP KP-‐PVPK30 180μm DP KP-‐PVP 125μm DP KP-‐PEG4000

0 10 20 30 40 50 60 70

0 10 20 30 40 50 60 70

Jumlah Ke

toprofen

yan

g terdisolusi

(%)

Waktu (menit)

Ketoprofen DP KP-‐PVPK30 250μm DP KP-‐PVPK30 180μm DP KP-‐PVPK30 125μm


Uji Difraksi Sinar X / X Ray Powder Diffractometry (XRPD)

Pola difraksi sinar X ketoprofen memiliki puncak yang tinggi dan tajam pada posisi sudut (2

theta) = 6.27070, 18.25620, 22.49610, 22.49900, 22.77420. Fase kristalin diperlihatkan oleh

hasil puncak yang tajam, sedangkan fase amorf diperlihatkan oleh puncak yang absen/ tidak

ditemukan puncak. (Chada, Kapoor, & Kumar, 2006). Pola difraksi dari dispersi padat

ketoprofen-PVP K30 1:1 menandakan absennya puncak tajam yang terdapat sebelumnya pada

Pola Difraksi ketoprofen. Terdapat dua puncak pada difraktogram dengan intensitas yang sangat

kecil yaitu pada posisi sudut (2 theta) 20.92010 dan 20.97270. Difraktogram dapat dilihat pada

Gambar 7.

Gambar 7 Grafik Difraksi Sinar X Serbuk Ketoprofen, Dispersi Padat Ketoprofen-PVP K30, serta PVP K30

Uji Kalorimetri Pemindaian Diferensial atau Differential Scanning Calorimetry (DSC)

Termogram Ketoprofen memperlihatkan puncak tunggal endoterm yang tajam ke bawah pada

94.540C dengan panas peleburan ΔH = 85.8413 J/g, menunjukkan angka titik lebur ketoprofen

dan menunjukkan fase kristalinnya. Pada termogram dispersi padat dengan PVPK30, tidak

ditemukan puncak endoterm baik pada 94.540C, maupun pada daerah suhu lain. Puncak tajam

kearah laju aliran panas lebih tinggi, menggambarkan reaksi endoterm pelelehan kristalin dan

panas peleburan merupakan energi panas yang dibutuhkan untuk meningkatkan jarak antaratom

atau antarmolekul dalam Kristal sehingga dapat terjadi pelelehan (Sinko, 2011). Termogram

dapat dilihat pada Gambar 8.

18.25620

6.27070

22.49610 22.49900, 22.77420

22500

10000

2500

0

Intensity

(Cou

nts)

10 20 30 40 50 60 70

2Theta (o)

--- Ketoprofen --- PVP K30 --- DP KP-PVPK30


Gambar 8. Gambar Termogram Serbuk Ketoprofen, Dispersi Padat Ketoprofen-PVP K30, serta PVP K30.

Uji FTIR

Spektrum FTIR Ketoprofen menunjukkan puncak-puncak pada bilangan gelombang 1697,41cm-1

dengan bentuk puncak yang tajam dan kuat untuk gugus karbonil karboksilat ; 1654,98cm-1

dengan bentuk tajam dan kuat untuk gugus keton (C=O); 2455,46 – 3146,00 cm-1 dengan bentuk

melebar dan intensitas sedang untuk gugus OH karboksilat(-OH); 1444,73cm-1 dan 1599,04 cm-

1 dengan bentuk tajam dan intensitas sedang untuk gugus C=C aromatis.

Gambar 4.9 Gambar Spektrum Inframerah Serbuk Ketoprofen, Dispersi Padat Ketoprofen-PVP K30, serta PVP K30.

0

10

20

30

40

50

60

0 100 200 300

Heat F

low End

o Do

wn (m

W)

Temperature (0C)

DP Keto-‐PVP K30

Keto

PVP K30 Peak= 94.540C Area = 291.583 mJ ΔH = 85.8413 J/g

---Ketoprofen, --- PVP K-30, --- DP KP-PVPK30

1697,41cm-1 karboksitlat

1654,98cm-1

Keton

2455,46 – 3146,00 cm-1

OH karboksilat


Pada spektrum dispersi padat ketoprofen-PVP K30, Gugus OH karboksilat (2455,46 – 3146,00

cm-1) dan gugus karboksilat (1444,73cm-1) tidak mengalami pergeseran bilangan gelombang

namun berkurang intensitasnya menjadi lemah dan bentuknya berkurang ketajamannya. Gugus

keton pada spektrum dispersi padat ketoprofen-PVP K30 mengalami pergeseran dari 1654,98cm-1

ke bilangan gelombang lebih kecil yaitu 1653cm-1 diikuti dengan intensitas yang berkurang.

Spektrum inframerah dapat dilihat Gambar 9.

Pembahasan

Ketoprofen sangat mudah larut dalam etanol 96% (Reynold, James E F. ,1982), dan PVP K30

sangat mudah larut dalam etanol 96% (Rowe, Sheskey, & Owen, 2006). Dispersi padat dengan

PVP K30 tidak dibuat dengan metode pelelehan karena PVP K30 memiliki titik leleh yang tinggi

yaitu 150oC, melainkan dibuat dengan metode pelarutan karena ketoprofen dan PVP K30 sangat

mudah larut dalam etanol 96%. Serbuk dengan ukuran partikel lebih kecil, lebih higroskopis, hal

tersebut dikarenakan serbuk dispersi padat dengan ayakan ukuran 120mesh menghasilkan ukuran

serbuk yang lebih kecil yaitu 125µm akibatnya luas permukaan yang kontak dengan udara lebih

besar dan lebih cepat higroskopis dan lebih cepat menempel antar serbuk.

Dispersi padat Ketoprofen dengan PEG4000 dibuat dengan metode peleburan. PEG4000

memiliki titik leleh 50–58oC (Rowe, Sheskey, & Owen, 2006). PEG4000 dilebur pada suhu lebih

tinggi 5oC dari titik lelehnya yaitu 60oC. Cara pemadatan dilakukan dengan pendinginan yang

ekstrim dari suhu lelehnya ini bertujuan untuk menjebak kristal di dalam matriks pembawanya,

sehingga terbentuk massa yang amorf (Chiou & Riegelman, 1971). Wujud dispersi padat yang

seperti lilin, dikarenakan menyerupai wujud pembawanya yaitu PEG4000.

Turunnya kadar ketoprofen dalam dispersi padat, diperkirakan akibat berkurangnya massa

ketoprofen saat masa pembuatan, pada dispersi padat ketoprofen-PVPK30 diperkirakan tertinggal

pada wadah saat pemindahan larutan untuk diuapkan ke wadah yang lain, kurang homogennya

pengadukan ketoprofen dalam PEG4000 saat melebur. Persentase kadar ketoprofen dalam

dispersi padat ini, digunakan untuk perhitungan massa yang akan ditimbang pada setiap uji agar

sama kesetaraan zat aktifnya.


Pada uji disolusi, dengan mengecilnya ukuran partikel, laju disolusi dispersi padat ketoprofen-

PVPK30 meningkat, karena ukuran partikel yang semakin kecil, menyebabkan meningkatnya

luas permukaan serbuk sehingga kontak dengan pelarut lebih besar. Dengan ini dapat

disimpulkan bahwa laju disolusi ketoprofen dalam dispersi padat dengan PVP K30 dan PEG4000

meningkat saat diuji pada medium dapar fosfat pH7.5, namun pada medium akuades, dispersi

padat tidak dapat meningkatkan laju disolusi. Kelarutan suatu zat berhubungan dengan pH

pelarutnya. Ketoprofen merupakan golongan obat asam lemah, yang jika didalam pelarut basa

akan meningkat kelarutannya akibat terionisasi. Oleh sebab itu ketoprofen lebih tinggi laju

disolusinya di dalam medium dapar fosfat pH7.5 daripada dalam akuades. Dispersi padat

ketoprofen-PVPK30 lebih meningkatkan laju disolusi ketoprofen dibanding dispersi padat

ketoprofen-PEG4000 karena Dispersi padat ketoprofen-PEG4000 tidak digerus dan tidak diayak

sehingga tidak mengalami pengecilan ukuran partikel, oleh sebab itu dispersi padat ketoprofen-

PVPK30 memiliki ukuran partikelnya yang lebih kecil dibanding ketoprofen-PEG4000 sehingga

laju disolusinya lebih tinggi dibanding dispersi padat dengan PEG4000.

Pada uji XRD, puncak yang absen atau tidak ditemukan pada pola difraksi dispersi padat

disebabkan oleh kisi-kisi kristal yang tidak hadir lagi, sehingga sinar X yang datang tidak

dipatulkan oleh kisi kristal. Dari hasil pengujian XRPD, terjadi penurunan kristalinitas dan

perubahan sifat menjadi amorf, dispersi padat ketoprofen-PVP K30 mengalami kenaikan laju

disolusi dibandingkan ketoprofen murni.

Pada uji DSC, puncak endoterm yang absen atau tidak ditemukan pada termogram dispersi

padat, maka dapat dikatakan bahwa tidak ada panas peleburan yang dibutuhkan dalam reaksi

pelelehan untuk meningkatkan jarak antarmolekul dalam kristal, sehingga ketoprofen dalam

dispersi padat dapat disimpulkan tidak dalam wujud padatan kristalin namun telah menjadi amorf

sehingga meningkatkan laju disolusi.

Pada uji FTIR, spektrum dispersi menyerupai spektrum pembawanya yaitu PVP-K30 pita vibrasi

dapat bergeser ke frekuensi yang lebih rendah, salah satu faktor yang dapat mempengaruhi ialah

ikatan hidrogen (hydrogen bonding), Ikatan hidrogen pada gugus karbonil akan memperpanjang

ikatan C=O sehingga memperlemah kekuatan ikatan (Harmita, 2006). Sehingga dapat dikatakan

bahwa terjadi ikatan hidrogen pada dispersi padat ketoprofen-PVPK30 antara gugus karbonil

pada ketoprofen (OH karboksilat) dan PVPK30 (C=O keton). Ikatan hidrogen intermolekul ini


mengakibatkan adanya efek inhibisi dari amorf menjadi kristal kembali, sehingga serbuk dispersi

padat tetap bersifat amorf, keamorfan inilah yang meningkatkan laju disolusi dispersi padatnya.

Kesimpulan

PVP-K30 dan PEG4000 dapat meningkatkan laju disolusi ketoprofen dalam bentuk dispersi

padat. Hasil karakterisasi dispersi padat ketoprofen-PVP K30 berwujud serbuk yang bersifat

amorf sehingga meningkatkan laju disolusinya. Sedangkan dispersi padat ketoprofen-PEG4000

berwujud padatan lilin yang dapat meningkatkan laju disolusi ketoprofen, namun tidak dilakukan

karakterisasi XRD, DSC, dan FTIR.

Saran Perlu dilakukan penelitian terhadap proses pembuatan dispersi padat dengan PEG agar dapat

berwujud padatan serbuk, serta pertimbangan bentuk sediaannya. Serta, pembuatan dispersi padat

dengan bahan PVP-K30 perlu dilakukan pengembangan formulasi untuk menjaga kestabilan

serbuk terhadap sifat higroskopisnya.

Daftar Referensi

Ansel, H., Allen, L., & Popovich , N. (2013). Ansel Bentuk Sediaan Farmasetis & Sistem Penghantaran Obat (9 ed.).

(L. Hendriyati , & K. Foe, Trans.) Jakarta: EGC.

Alatas , F., Nurono S , S., & Asyarie, S. (2006). Pengaruh konsentrasi PEG 4000 terhadap laju disolusi ketoprofen

dalam sistem dispersi padat ketoprofen-PEG 4000. 17(2), 57-62.

Aulton, M. (2002). Pharmaceutics The Science of Dosage Form Design (2 ed.). New York : Churchill Livingstone.

Baghel, S., Cathcart, H., & O'Reilly, N. J. (2016). Polymeric Amorphous Solid Dispersions: A Review of

Amorphization, Crystallization, Stabilization, Solid-state Characterization, and aqueous Solubilization of

Biopharmaceutical Classification System Class II Drugs. Journal of Pharmaceutical Sciences , 1-18.

Bley, H., Fussnegger, B., & Bodmeier, R. (2010). Characterization and stability of solid dispersions based on

PEG/polymer blends. International Journal of Pharmaceutics, 165–173.

Bhowmik, D., Harish, G., Duraivel, S., Kumar, B., Raghuvanshi, & Kumar, K. (2012). Solid Dispersion – A

Approach To Enhance The Dissolution Rate of Poorly Water Soluble Drugs. The Pharma Innovation -

Journal, 24-38.

Bolourchian, N., Mahboobian, M., & Dadashzadeh, S. (2013). The Effect of PEG Molecular Weights on Dissolution

Behavior of. Iranian Journal of Pharmaceutical Research, 11-20.


Breier, A., Paim, C., Steppe , M., & Schapoval, E. (2005). Development and Validation of Dissolution Tests for

Fexofenadine Hydrochloride Capsules and Coated Tablets. Journal of Pharmacy & Pharmaceutical

Sciences, 8(2), 289-298.

Brunton, L. (2011). Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (12 ed.). California: The

McGraw-Hill Companies, Inc.

Chada, R., Kapoor, V., & Kumar, A. (2006). Analytical Techniques used to Characterize Drug-Polyvinylpyrrolidone

Systems in Solid and Liquid States- An Overview. Journal of Scientific & Industrial Reasearch, 65, 459-

469.

Chan, S.-Y., Chung, Y.-Y., Cheah, X.-Z., Tan, E.-L., & Quah, J. (2015). The characterization and dissolution

performances of spray dried solid dispersion of ketoprofen in hydrophilic carriers. Asian Journal Of

Pharmaceutical Sciences, 372–385.

Chiou, W., & Riegelman, S. (1971). Pharmaceutical Applications of Solid Dispersion Systems. Journal of

Pharmaceutical sciences, 60(9), 1291-1302.

Craig, D. (2002). The mechanisms of drug release from solid dispersions in water-soluble polymers. International

Journal of Pharmaceutics, 231, 131–144.

Departemen Kesehatan Republik Indonesia.(1995). Farmakope Indonesia Edisi IV. Jakarta: Direktorat Jenderal

Pengawasan Obat dan Makanan;

Dutrow, B. (2015). X-ray Powder Diffraction (XRD). Retrieved Januari 3, 2016,

fromhttp://serc.carleton.edu/research_education/geochemsheets/techniques/XRD.html

Gauri, N., Aditi, L., Shikha, A., & K., D. (2011). Solubility enhancement of a poorly aqueous soluble drug

ketoprofen. Der Pharmacia Sinica, 67-73.

Griffiths, P., & De Haseth, J. (2007). Fourier Transform Infrared Spectrometry. New Jersey: John Wiley & Sons,

Inc.

Guedes, F., de Oliveira, B., Hernandes, M., De Simone, C., Veiga, F., de Lima, M., et al. (2011). Solid Dispersions

of Imidazolidinedione by PEG and PVP Polymers. Pharmaceutical Sciences Technology, 12(1), 401-410.

Harmita. (2006). Buku Ajar Analisis Fisikokimia. Depok: Departemen Farmasi FMIPA UI.

Janssens, S., & Van den Mooter, G. (2009). Review: physical chemistry of solid dispersions. Journal of Pharmacy

and Pharmacology, 1571–1586.

Khaleel, N., Abdulrasool, A., Ghareeb, M., & Hussain, S. (2011). Solubility And Dissolution Improvement Of

Ketoprofen By Solid Dispersion In Polymer And Surfactant Using Solvent Evaporation Method. Baghdad:

International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences.


Kanaujia, P., Poovizhi, P., Ng, W., & Tan, R. (2015). Amorphous formulations for dissolution and bioavailability

enhancement of poorly soluble APIs. Powder Technology, 285, 2-15.

Kothawade, S., Kadam, N., Aragade, P., & Baheti, D. (2010). Formulation and Charachterization of Telmisatan Solid

Dispersions. International Journal of PharmTech Research , 341-347.

Mogal, S., Gurjar, P., Yamgar, D., & Kamod, A. (2012). Solid Dispersion Technique for Improving Solubility of

Some Poorly Soluble Drugs. Scholar Research Library , 1574-1586.

Nikghalb, L., Singh, G., Singh, G., & Kahkeshan, K. (2012). Solid Dispersion: Methods and Polymers to increase the

solubility of poorly soluble drugs. Journal of Applied Pharmaceutical Science, 170-175.

Rencber, Seda., Karavana, Sinem Yaprak & Ozyazici, Mine. Bioavailability File: Ketoprofen. 2009. FABAD Journal

of Pharmaceutical Sciences (34).203-216

Reynold, James E F. (1982). Martindale The Extra Pharmacopeia 28th Edtion. London: The Pharmaceutical Press

Rowe, R., Sheskey, P., & Owen, S. (2006). Handbook of Pharmaceutical Excipients (5th ed.). London:

Pharmaceutical Press.

Salman, Ardiansyah, & Nasrul, E. (2015). Physicochemical Characterization Of Amorphous Solid Dispersion Of

Ketoprofen–Polyvinylpyrrolidone K-30. International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences,

7(2).

Shohin, I., Kulinich, J., Ramenskaya, G., & Vasilenko, G. (Febuari 2011). Evaluation of In Vitro Equivalence for

Drugs Containing BCS Class II Compound Ketoprofen. Dissolution Technologies, 26-29.

Singh, S., Baghel, R., & Yadav, L. (2011). A Review on Solid Dispersion. International Journal Of Pharmacy &

Life Sciences, 1078-1095.

Sinko, P. (2011). Farmasi Fisika dan Ilmu Farmasetika. Jakarta: EGC.

Yadav, P., Kumar, V., Singh, U., Bhat, H., & Mazumder, B. (2013). Physicochemical characterization and in vitro

dissolution studies of solid dispersions of ketoprofen with PVP K30 and D-mannitol. Saudi

Pharmaceutical Journal, 77-84.


PEMBUATAN DAN KARAKTERISASI DISPERSI PADAT …

Documents

Transcript of PEMBUATAN DAN KARAKTERISASI DISPERSI PADAT …