PBL Blok 27 Clinical Genetic

8/10/2019 PBL Blok 27 Clinical Genetic

1/12

Pasangan Suami-istri dengan Talasemia Alfa Minor

Andy Santoso Hioe

102011314

Mahasiswa Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Krida Wacana

Jl. Arjuna Utara no.6 - Jakarta Barat

[email protected]

Pendahuluan

Talasemia merupakan suatu kelainan sintesis hemoglobin yang menyebabkan sel

darah merah tidak dapat mengikat oksigen dengan baik. Penyakit ini merupakan penyakit

yang diturunkan dari orang tua ke anaknya dan bersifat autosomal resesif. Talasemia terdiri

dari dua jenis berdasarkan rantai globin yang terganggu sintesisnya, yaitu talasemia alfa dan

talasemia beta. Penyakit keturunan ini menyebar di daerah khatulistiwa, salah satunya

Indonesia.

Secara klinis talasemia dibagi menjadi dua, yaitu talasemia mayor (bila gen yang

mengatur sebagian besar atau sama sekali mengalami defek) dan talasemia minor (bila gen

yang mengatur sebagian kecil mengalami defek). Pada talasemia mayor, gejala klinisnya

begitu berat sehingga membutuhkan penatalaksanaan yang intensif. Sedangkan pada

talasemia minor, gejala klinis dirasakan minimal bahkan tidak sama sekali. Oleh karena itu,

beberapa penderita talasemia minor tidak mengetahui bahwa ia merupakan pembawa gen

talasemia. Hal ini menjadi perdebatan di kalangan awam karena jika kedua orang dengan

pembawa sifat talasemia minor, maka dapat melahirkan anak dengan gejala talasemia mayor

yang cukup berat, sehingga terkadang mengalami abortus spontan. Oleh karena itu, penulis

akan membahas talasemia, khususnya talasemia alfa, dengan pewarisan sifat genetik serta

penatalaksanaan dari kejadian tersebut.

Anamnesis

Penderita thalassemia sering sekali bergejala sebagai anemia, beberapa pertanyaan

yang penting kita tanyakan dalam keadaan pasien anemia adalah usia pasien, pada kasus anak

terutama penting untuk mengetahui bagaimana riwayat kehamilan, riwayat proses partus dan


2/12

postpartum sapakah ada komplikasi atau ada masalah dalam proses tersebut. Nutrisi baik

sesudah dilahirkan juga penting untuk ditanyakan apakah mendapatkan nutrisi yang cukup.

Riwayat penderita dan keluarga sangat penting untuk ditanyakan juga dalam kasus anemia,

halini lebih penting lagi dalam kasus thalassemia, karena pada populasi dengan ras dan etnik

tertentu terdapat frekuensi yang tinggi untuk jenis abnormalitas gen thalassemia yang

spesifik. Riwayat pendarahan abnormal juga penting untuk ditanyakan seperti melena,

hematemesis, hemoptysis, dan hematuria. Riwayat transfusi darah, splenektomi, kolelithiasis,

kolesistektomi dan tindakan operasi yang pernah dilakukan juga penting untuk ditanyakan.

Untuk orang dewasa atau anak yang lebih besar juga penting untuk ditanyakan apakah

menggunakan obat-obatan tertentu. Bila terdapat riwayat aborsi spontan dapat pula

ditanyakan.

Penyelidikan pada kemungkinan penderita kelainan genetik dimulai dengan riwayat

keluarga. Langkah pertama untuk memperoleh informasi tertentu pada propositus (pasien

dengan kelainan herediter) atau kasus indeks (misalnya orang yang menderita secara klinis

sehingga menarik perhatian keluarga) dan pada tiap-tiap keluarga tingkat pertama (misalnya,

orang tua, saudara kandung, dan keturunan dari propositus). Keterangan ini meliputi nama

panggilan, nama keluarga, nama gadis, tanggal lahir atau usia kini, usia waktu meninggal,

penyebab kematian, dan nama atau penjelasan tentang penyakit atau cacat apapun.

Langkah kedua adalah menanyakan pertenayaan-pertanyaan yang dirancang untuk

menyelidiki keluarga akan adanya penyakit atau cacat. (1) Apakah ada keluarga yang

mempunyai trait indentik atau yang mirip? (2) Adakah keluarga yang mempunyai trait yang

tidak ada pada propositus walaupun diketahui terdapat pada beberapa penderita dengan

penyakit yang sama? Pertanyaan ini membutuhkan dokter yang memiliki pengetahuan

tentang gejala-gejala penyakit yang ditanyakan. Misalnya, waktu memperoleh riwayat

keluarga dari propositus dengan aneurisma disekans yang mungkin disebabkan oleh sindrom

Marfan, seseorang harus menanyakan adanya kelainan mata, jantung, dan kelainan tulang

pada keluarganya. (3). Adakah keliarga yang menderita trait yang diketahui ditentukan secara

genetik? Tujuan pertanyaan ini adalah untuk memastikan adanya penyakit herediter dalam

keluarga walaupun penderita tertentu tidak diserang. (4). Adakah keluarga yang mengalami

penyakit luar biasa, atau mempunyai ke.uarga yang meninggal akibat keadaan yang langka?

Tujuan pertanyaan ini adalah untuk mengidentifikasikan keadaan yang ditentukan secara

genetik walaupun tidak diketahui olhe pemberi informasi. Di samping itu, pertanyaan ini

dapat membantu mengidentifikasi keadaan dalam keluarga yang secara etiologik terkait


3/12

dengan masalah penderita. Misalnya, penderita feokromositoma harus dicurigai menderita

penyakit von Recklinghausen jika dia mempunyai saudara laki-laki menderita scoliosis dan

retardasi mental, yang keduanya merupakan gejala penyakit neurofibromatosis tipe I

(penyakit von Recklinhausen). (5). Adakah konsanguinitas dalam keluarga? Penyelidikan ini

harus dilakukan langsung. Di samping itu, seseorang harus menanyakan nama keluarga yang

umum terdapat dalam keluarga pasangan suami dan istri. Perkawinan dalam keluarga dapat

menjadi sumber sindrom autosom resesif yang langka, dan kadang-kadang terdapat dalam

keluarga yang tidak diketahui oleh propositus. (6). Apakah asal etnik keluarga? Orang yang

berasal dari etnik tertentu, misalnya kulit hitam, Yahudi, dan Yunani, mempunyai

kemungkinan yang tinggi untuk penyakit gentik tertentu.

Pemeriksaan Fisik

Pemeriksaan fisik yang perlu dilakukan antara lain pemeriksaan tanda-tanda vital dan

pemeriksaan tanda-tanda anemis. Tanda-tanda anemis dapat dilihat dari konjungtiva dan

warna kulit. Perhatikan juga bila ada tanda-tanda hemolysis, seperti ikterus, pembesaran

limpa dan hati.

Individu dengan pembawa sifat talasemia biasanya asimtomatik, dengan hasil darah

lengkap yang normal. Apusan darah tepi biasanya menunjukkan hipokrom, mikrositosis, dansel target. MCV biasanya kurang dari 80 fL dan MCH selalu dibawah 27 pg. hitung eritrosit

biasanya lebih tinggi dari normal.

Pemeriksaan Penunjang

Hb elektroforesis

Molekul hemoglobin di dalam larutan alkali mempunyai muatan negatif dan bergerak

menuju anode pada sistem elektroforesis. Sebuah metode yang praktis untuk elektroforesis

Hb rutin adalah dengan menggunakan selulosa asetat pada pH alkali. Teknik ini dapat

membedakan Hb A dengan varian tipe Hb yang lain.

Screening dan diagnosis prenatal pada kelainan Hb

Pada populasi dimana terdapat insidens signifikan terhadap bentuk parah dari

talasemia, para wanita harus disaring pada kehamilan awal untuk trait talasemia dan sel sabit.

Jika kedua orang tua adalah pembawa, pencegahan penyakit yang parah dimungkinan melaluikonseling genetik dan menawarkan diagnosis prenatal dengan pilihan aborsi terapeutik. Pada


4/12

wilayah dengan frekuensi tinggi, penapisan pada anak-anak sekolah atau konseling pranikah

telah dilaksanakan. Tes permulaan meliputi MCV (


5/12

mengalami gejala anemia diantaranya pusing, muka pucat, badan sering lemas, sukar tidur,

nafsu makan hilang, dan infeksi berulang.

Thalasemia merupakan penyakit yang diakibatkan oleh kerusakan DNA dan penyakit

turunan. Penyakit ini muncul karena darah kekurangan salah satu zat pembentuk hemoglobin

sehingga tubuh tidak mampu memproduksi sel darah merah secara normal.

Talasemia paling sering ditemukan pada orang kulit hitam (25% minimal membawa

1 gen)

Sindrom talasemia- disebabkan oleh delesi pada gen globin pada kromosom 16

(terdapat 2 gen globin pada tiap kromosom 16) dan nondelesi seperti gangguan mRNA

pada penyambungan gen yang menyebabkan rantai menjadi lebih panjang dari kondisi

normal.

Faktor delesi terhadap empat gen globin dapat dibagi menjadi empat, yaitu:

Delesi pada satu rantai (Silent Carrier/ -Thalassemia Trait 2)

Gangguan pada satu rantai globin sedangkan tiga lokus globin yang ada masih

bisa menjalankan fungsi normal sehingga tidak terlihat gejala-gejala bila ia terkena

thalassemia.

Delesi pada dua rantai (-Thalassemia Trait 1)Pada tingkatan ini terjadi penurunan dari HbA2 dan peningkatan dari HbH dan

terjadi manifestasi klinis ringan seperti anemia kronis yang ringan dengan eritrosit

hipokromik mikrositer dan MCV 60-75 fl.

Delesi pada tiga rantai (HbH disease)

Delesi pada tiga rantai ini disebut juga sebagai HbH disease (4) yang disertai

anemia hipokromik mikrositer, basophylic stippling, heinz bodies, dan

retikulositosis.

HbH terbentuk dalam jumlah banyak karena tidak terbentuknya rantai sehingga

rantai tidak memiliki pasangan dan kemudian membentuk tetramer dari rantai

sendiri (4). Dengan banyak terbentuk HbH, maka HbH dapat mengalami

presipitasi dalam eritrosit sehingga dengan mudah eritrosit dapat dihancurkan.

Penderita dapat tumbuh sampai dewasa dengan anemia sedang (Hb 8-10 g/dl) dan

MCV 60-70 fl.

Delesi pada empat rantai (Hidrops fetalis/Thalassemia major)


6/12

Delesi pada empat rantai ini dikenal juga sebagai hydrops fetalis. Biasanya

terdapat banyak Hb Barts (4) yang disebabkan juga karena tidak terbentuknya

rantai sehingga rantai membentuk tetramer sendiri menjadi 4.

Manifestasi klinis dapat berupa ikterus, hepatosplenomegali, dan janin yang sangat

anemis. Kadar Hb hanya 6 g/dl dan pada elektroforesis Hb menunjukkan 80-90%

Hb Barts, sedikit HbH, dan tidak dijumpai HbA atau HbF.

Biasanya bayi yang mengalami kelainan ini akan mati beberapa jam setelah

kelahirannya.

Differential Diagnosis

1. Anemia defisiensi besi

Anemia defisiensi besi (ADB) merupakan anemia yang timbul akibat berkurangnya

penyediaan besi untuk eritropoesis, karena cadangan besi kosong (depleted iron store)

yang pada akhirnya menyebabkan pembentukan hemoglobin yang berkurang. ADB

ditandai oleh anemia hipokromik mikrositer dan hasil lab yang menunjukkan

cadangan besi kosong. Beda dengan anemia kronis, penyediaan besi untuk

eritropoesis berkurang akibat pelepasan besi dari sistem retikuloendotelial berkurang,

sedangkan cadangan besi masih normal. Sedangkan pada anemia sideroblastik,

penyediaan besi untuk eritropoesis berkurang karena gangguan mitokondria yang

menyebabkan inkorporasi besi ke dalam heme terganggu. Maka dari itu ketiga jenis

anemia ini digolongkan sebagai anemia dengan gangguan metabolisme besi. ABD

merupakan jenis anemia yang paling sering ditemukan.

Untuk menentukan diagnosis ABD perlu anamnesis dan pemeriksaan fisik serta hasil

lab yang tepat. Ada 3 tahap dalam menentukan diagniostik ADB. Tahap pertama

adalah menentukan adanya anemia dengan mengukur kadar hemoglobin atau

hematokrit. Tahap kedua adalah memastikan adanya defisiensi besi, sedangkan pada

tahap ketiga adalah menentukan penyebab dari defisiensi besti tersebut. Pada hasil lab

dapat menggunakan kriteria diagnosis ADB sebagai berikut : Anemia hipokromik

mikrositer pada hapusan darah tepi, atau MCV< 80fl dan MCHC


7/12

Saturasi transferin


8/12


9/12

tuanya. Jika hanya 1 gen yang diturunkan, maka orang tersebut hanya menjadi pembawa

tetapi tidak menunjukkan gejala-gejala dari penyakit ini.

Terdapat dua bentuk talasemia berdasarkan alel yang terganggu, yaitu talasemia

delesi dan talasemia non-delesi. Pada talasemia delesi, salah satu dari keempat alel globin

terdelesi sehingga menyebabkan sedikit atau tidak sama sekali rantai yang terbentuk.

Sedangkan pada talasemia non-delesi, mutasi pada satu nukleotida atau delesi/insersi

oligonukleotida pada wilayah yang kritis untuk ekspresi gen globin akan menyebabkan

talasemia .

Epidemiologi

Talasemia dianggap sebagai kelainan genetik paling umum di dunia. Talasemia terjadi

pada frekuensi yang tinggi di sabuk luas dari lembah sungai di Mediterania melalui Timur

Tengah, sub benua india, Burma, Asia Tenggara, Melanesia, dan pulau-pulau di Pasifik.

Menurut data terbaru melalui Hereditary Disease Program of the World Health organization

dan berdasarkan pada survey local dan laporan dari para ahli, carrier dari kelainan

hemoglobin di dunia diperkirakan sekitar 269 juta.

Penyakit yang disebabkan oleh talasemia ditemukan umumnya di Asia Tenggara

dan China, dan sedikit di India, Kuwait, Timur tengah, Yunani, Italia, dan Eropa Utara. Di

oase timur Arab Saudi, lebih dari 50% dari populasi muncul sebagai talasemia tipe diam

(silent form) dan penyakit Hb H ditemukan dengan peningkatan insidens. Pada sampel

populasi acak, frekuensi gen dari talasemia 2 tipe delesi adalah 0,18 di Sardinia dan 0,07 di

Yunani; kejadian dari talasemia non-delesi diperkirakan satu per tiga dari tipe delesi. Pada

orang kulit hitam Amerika,talasemia bersifat umum, tetapi jarang untuk signifikan secara

klinis. Tiga persen dari bayi hitam yang lahir di Philadelphia ditemukan mempunyai

karakteristik elektroforetik dan hematologis, dan 5,7 % .

Manifestasi Klinik

Pasien dengan talasemia memiliki beberapa gejala klinis yang bisa terjadi :

Anemia berat yang terjadi 3-6 bulan

Pembesaran hati dan limfa akan terjadi akibat dekstruksi eritrosit yang berlebihan,

hemopoiesis ekstrameduler dan kemudian karena penumpukan besi. Limpa yang


10/12

besar meningkatkan kebutuhan darah dengan meningkatkan dekstruksi dan

pengumpulan eritrosit, serta dengan menyebabkan pertambahan volume plasma.

Pelebaran tulang yang disebabkan oleh hiperplasia sumsum tulang yang menyebabkan

fasies talasemia dan penipisan korteks pada banyak tulang dengan kecenderungan

terjadinya fraktur dan penonjolan tulang tengkorak dengan penampakan hair on end

pada foto sinar x

Talasemia mayor merupakan penyakit yang paling sering mendasari penimbunan besi

akibat transfusi. Ini karena transfusi berulang biasanya dimulai pada tahun pertama

kehidupan dan jika penyakit tidak sembuhkan dengan transplantasi sel punca,

transfusi berlanjut seumur hidup.

Infeksi dapat terjadi karena berbagai alasan. Pada bayi dengan anemia, mudah terjadi

infeksi bakteri seperti pneumokokus, haemophilus, dan meningokokus mudah terjadi jika

sudah dilakukan splenektomi dan penisilin profilaksis tidak diberikan.

Penatalaksanaan

Seorang wanita dengan talasemia alfa minor mempunyai gejala anemia yang ringan,

akan tetapi saat kehamilan terjadi, anemianya akan bertambah berat karena hemodilusi

fisiologis saat kehamilan. Oleh karena itu, pemberian transfusi sel darah merah profilaksiscukup membantu. Penelitian menunjukkan dengan transfusi, gejala anemia berkurang. Akan

tetapi, terapi profilaksis ini masih membutuhkan banyak bukti lain karena masih

kontroversial.

Untuk mencegah terjadinya komplikasi dari kehamilan dengan talasemia ,

kontrasepsi dan sterilisasi dapat menjadi saran yang penting. Menurut American College of

Obstetricians and Gynecologists, kontrasepsi oral progesterone-estrogen belum dinilai

dengan baik pada wanita dengan talasemia. Banyak praktisi tidak merekomendasikan

kontrasepsi ini karena efek estrogen-progesteron terhadap vascular dan proses thrombosis.

Kontrasepsi yang paling aman, tetapi dengan tingkat kegagalan yang tinggi adalah kondom

dan diafragma.

Komplikasi

Oleh karena talasemia minor tidak menimbulkan gejala yang berat, terkadang

pasien gagal untuk didiagnosis. Bila pasien dengan talasemia minor menikah dengan

seorang pembawa gen talasemia minor, maka kemungkinan besar keturunannya akan


11/12

menderita talasemia mayor, meskipun probabilitasnya sekitar 25% menurut Hukum

Mendel. Anak dengan Hb Bart (globin ) akan meninggal in utero dan menunjukkan

gambaran hidrops fetalis nonimmune. Hal ini dapat diatasi dengan mentransfusi fetus pada

kehamilan ke 25, 26, dan 32 minggu dan membalikkan keadaan asitesnya. Anemia fetal dapat

pula terjadi, dan dapat dideteksi dengan USG Doppler. Bila fetus mendapatkan 2 dari 4 alel

gen globin (-/- atau /--) maka ia akan menderita talasemia alfa minor, dengan

karakteristik anemia mikrositik hipoktrom ringan sampai sedang.

Pencegahan

Konseling genetik adalah proses komunikasi yang menangani masalah manusia

berkaitan dengan terdapatnya atau risiko dari kelainan genetik pada keluarga. Penilaian risiko

genetik bersifat kompleks dan sering melibatkan elemen-elemen ketidakpastian. Dalam

konseling terdapat edukasi genetik yang dapat bersifat konseling psikososial. Peran dari

penasihat genetik (genetik counselor) antara lain :

1.

Mengumpulkan dan mendokumentasikan riwayat keluarga yang lengkap.

2. Mengedukasi pasien tentang prinsip genetika umum yang berhubungan dengan risiko

penyakit, untuk mereka sendiri maupun yang lain dalam keluarga mereka.

3.

Menilai dan meningkatkan kemampuan pasien untuk menerima informasi genetikyang disampaikan

4. Mendiskusikan bagaimana faktor nongenetik dapat berhubungan dengan ekspresi dari

penyakit

5. Mengarahkan dalam memilih tes genetika untuk perseorangan dan keluarga.

6. Memastikan bahwa pasien mengetahui indikasi, proses, risiko, keuntungan, dan

keterbatasan dari berbagai pilihan tes genetika.

7. Mengarahkan pasien, keluarga, dokter rujukan dalam interpretasi dari hasil tes.

8. Merujuk pasien dan anggota keluarga at-risk yang lain untuk layanan medik dan

bantuan lain, bila diperlukan.

Kompleksitas dari konseling genetik dan luasnya bidan penyakit genetika telah

menbuat perkembangan dari kilinik multidisipliner yang terspesialisasi dirancang untuk

menyediakan layanan bantuan dan medis untuk mereka yang berisiko dan anggota keluarga

mereka. Beberapa klinik spesialis telah berkembang dengan baik pada disiplin kanker dan

penyakit neurodegeneratif dan sekarang sedang berkembang pada area seperti kardiologi.Tim multidisipliner sering terdiri dari dokter genetik medik, dokter spesialis, penasehat


12/12

genetik, perawat, psikolog, pekerja sosial, dan ahli etika biomedik yang bekerja bersama

untuk menentukan diagnosis, tata laksana, dan pengujian yang sulit.

Tabel 1. Indikasi Konseling Genetik

Indikasi konseling genetik

Usia maternal (>35) atau paternal (>50) yang lanjut.

Consanguinity.

Riwayat sebelumnya anak dengan defek lahir atau kelainan genetik

Riwayat keluarga atau personal dengan indikasi kelainan genetik

Kelompok etnis risiko-tinggi

Adanya perubahan genetik di dalam anggot keluarga

Ultrasound dan prenatal testing mengindikasikan kelainan genetik.

PBL Blok 27 Clinical Genetic

Documents

Transcript of PBL Blok 27 Clinical Genetic