7/29/2019 Opiod

1/34

Bab 14

Opioid

SEJARAH

Sejak ribuan tahun yang lalu opioid telah digunakan untuk mengatasi

nyeri. Zat opium didapatkan dari bibit pohon Papaver somniverum, dan kata

opium sendiri berasal dari kata opos, yang dalam bahasa Jerman artinya

juice. Opium terdiri lebih dari 20 alkaloid. Pada tahun 1806, Sertuener, sorang

ahli farmasi telah mengisolasi suatu zat yang disebut sopofiric principleyang

terkandung di dalam opium, kemudian pada tahun 1817, zat itu diberi nama

morfin, berasal dari nama dewa Morpheus. Penelitian-penelitian untuk

mengisolasi alkaloid opium lainnya terus dilakukan, sehingga sejak

pertengahan tahun 1800, penggunaan alkaloid opium lebih banyak digunakan

di dalam bidang medis, dibandingkan dengan penggunaan opium langsung.

Pada tahun 1828, Bally mempublikasikan penggunaan morfin pada hampir

800 pasien. Observasi yang dilakukan menjelaskan tentang indikasi terapi

morfin oral, efek samping, dosis, toleransi terhadap morfin, serta potential

abuse. Morfin telah digunakan secara luas untuk menangani tentara yang

terluka saat perang masyarakat Amerika. Pada tahun 1869, Claude Bernard

menggunakan morfin sebagai obat premedikasi. Akan tetapi penggunaan

opioid jika tanpa obat pelumpuh otot, dan kontrol terhadap ventilasi, dapat

menyebabkan resiko depresi pernapasan parah dan kematian, karena itu

penggunaannya untuk anestesi masih sangat terbatas.

Seiring dengan perkembangan bedah jantung pada tahun 1950,

berkembang pula opioid asnesthesia. Satu dekade kemudian, Lowenstein

melaporkan penggunaan morfin dalam dosis besar yang progresif tanpa

menyebabkan efek samping terhadap sirkulasi, tapi dua tahun kemudian

dijelaskan tentang keterbatasan teknik tersebut, termasuk penekanan

terhadap respon stress yang tidak lengkap, hipotensi, dan bangun kembali

saat dalam anestesi. Menurut Stanley, morfin dalam dosis tinggi dihubungkan

dengan adanya kejadian peningkatan kebutuhan cairan dan darah.

Phenoperidine adalah derivat dari normeperidine, pada tahun 1957

telah dibuat bentuk sintetisnya, sedangkan derivat fentanyl, yaitu 4-

7/29/2019 Opiod

2/34

anilinoperidine baru dibuat sintetiknya pada tahun 1960. Opiod sintetik ini

memiliki efek yang lebih poten dan memiliki savety margin yang lebih baik

dibandingkan meperidine. Kemajuan teknik bedah menimbulkan

meningkatnya kebi\utuhan opioid yang memiliki efek lebih poten, dengan

onset cepat, lama masa kerja yang dapat diramalkan, serta memiliki savety

margin yang maksimal. Antara tahun 1974 dan 1976, sefentanyl, alfentanyl,

dan derivat fentanyl lainnya banyak digunakan. Bentuk opioid poten yang

terbaru, remifentanyl memiliki durasi ultrashort, dan dimetabolisme dengan

cepat. Hal itu menyebabkan keamanan fleksibilitas yang lebih.

Penelitian tentang analgesik opioid yang tidak berpotensi

menyebabkan ketergantungan mulai muncul sejak adanya kekhawatiran

tentang adiksi opioid. Pada pertengahan tahun 1960, nalorphine, obat yang

telah diketahui memiliki efek yang berlawanan dengan morfin, ternyata juga

memiliki efek analgesik. Dua zat lain yang memilki efek berlawanan dengan

morfin adalah pentazocine, cyclazocine. Keduanya memiliki efek psikotrofik

yang tidak dimiliki oleh morfin, disamping itu pentazocine juga memilki efek

analgesik. Martin mencetuskan tentan adanya teori dualisme reseptor, yang

memiliki dua konsep kunci, yaitu : 1)Adanya reseptor opioid multipel, 2)

Adanya farmakologik redundancy. Oleh sebab itu, sebuah obat dapat memilki

efek agonis kuat, agonis parsial, atau antagonis kompetitif tergantung pada

tipe reseptornya. Berdasarkan penelitian, didapatkan adanya 3 macam famili

peptida opioid, dan ada banyak reseptor opioid. Penelitian selanjutnya

meneliti tentang zat yang memiliki efek analgesia poten, dengan efek

samping yang lebih sedikit.

TERMINOLOGI

Kata opiat digunakan untuk obat-obatan yang berasal dari opium,

termasuk morfin, derivat semisintetiknya, serta kodein. Secara umum opiat

adalah semua jenis obat, baik alami maupun sintetik, yang memilki sifat

morfin, termasuk pula peptida endogen. Kata narkotik berasal dar bahasa

Jerman, narkotikos, digunakan untuk morfin dan analgesik yang memiliki sifat

seperti morfin. Akan tetapi karena kata narkotik banyak digunakan dalam

konteks legal, karena dapat menyebabkan ketergantungan, maka kata

narkotik tidak digunakan dalam konteks farmakologi dan klinik.

7/29/2019 Opiod

3/34

Opiod dapat memilki efek agonis, agonis parsial, agonis-antagonis,

maupun antagonis kompetitif, tergantung ikatan terhadap reseptor. Menurut

teori tentang reseptor, ada dua karakteristik pada reseptor : afinitas,

kemampuan untuk berikatan dengan reseptor dan membentuk kompleks yang

stabil ; aktivitas intrinsik atau efikasi, yang digambarkan dengan kurva efek

berdasarkan dosis, sebagai hasil kombinasi obat dengan reseptor. Efikasi

dapat berkisar mulai dari tidak ada efek, hingga efek maksimal, dalam kurva

efek dosis akan tampak gambaran plateue (Fig. 14-1). Pemberian agonis

dalam dosis yang cukup tinggi akan menghasilkan efek maksimal akibat

berikatan dengan reseptor, sedangkan antagonis tidak akan menimbulkan

efek langsung apabila berikatan dengan reseptor. efek agonis parsial lebih

rendah dibanding efek maksimal yang dapat dihasilkan oleh agonis penuh,

sehingga kurva efek dosis tampak lebih curam dibandingkan dengan kurva

efek dosis agonis penuh. Campuran agonis-antagonis, memilki efek agonis

pada satu reseptor, dan memilki efek antagonis pada reseptor lainnya. Efikasi

berhubungan dengan kisaran efek yang dihasilkan oleh kombinasi ikatan

dengan reseptor, relatif terhadap efek maksimal yang mungkin terjadi.

Sedangkan Potensi adalah mengenai dosis relatif yang diperlukan untuk

menghasilkan efek, berhubungan dengan afinitas reseptor.

OPIOID ENDOGEN DAN RESEPTOR OPIOID

Reseptor opioid telah ditemukan pada jaringan otak, sebelum endogen

opioid berhasil diisolasi. Pada tahun 1975, Hughes dan teman-teman

mengidentifikasi adanya dua buah pentapeptida yang memiliki aktifitas opioid

yang poten, dan dalam waktu 10 tahun, lebih dari 20 peptida opioid telah

berhasil diidentifikasi. Semua opioid endogen berasal dari 3 prohormon, yaitu

proenkepalin, prodinorpin, dan proopiomelanokortin (POMC), masing-masing

prekursornya telah dikode oleh sejumlah gen. Tiga famili peptida dibedakan

berdasarkan distribusinya, selektivitas terhadap reseptor, dan

neurochemicalnya, akan tetapi mereka juga memilki persamaan sifat.

Sebagai contoh, opioid endogen dari ketiga famili, memiliki urutan

pentapeptida yang dimulai dari (Leu)-atau (Met)-enkepalin. Proenkepalin,

termasukpentapeptida (Met)-dan (Leu)-enkepalin. Dan sell yang mensintesa

proenkebpalin, banyak tersebar di dalam otak dan medula spinalis, serta di

bagian perifer, terutama medula adrenal. Proopiomelanokortin merupakan

7/29/2019 Opiod

4/34

prekursor dari beberapa peptida, termasuk -endorfin, adrenokotikotropik

hormon, dan melanosit stimulating hormon. Kata endorfin ditujukan pada

peptida dari famili POMC. POMC terutama disintesa di hipofisis, akan tetapi

juga ditemukan di pankreas dan plasenta. Prodinopin telah lama diketahuisebagai proenkepalin B. Urutan peptida dinorpin semuanya dimulai dari

(Leu)-enkepalin. Seperti pada enkepalin, dinorfin banyak tersebar di otak,

medula spinalis, dan juga di perifer.

Peptida opioid endogen berikatan dengan sejumlah reseptor opioid untuk

dapat menghasilkan suatu efek. Klasifikasi reseptor opioid terus menerus

mengalami perluasan dan mengalami revisi. Klasifikasi dari Martin tentang

reseptor opioid, dibedakan menjadi 3 macam, berdasarkan pada aktivitas

ikatan dari morfin eksogen, ketocylazocine, dan SKF10,047 pada reseptor mu

, kappa, dan sigma. Reseptor opioid lain yang berhasil diidentifikasi adalah

reseptor delta, yang berikatan dengan enkepalin, reseptor epsilon, yang

berikatan dengan endorfin. Dari reseptor-reseptor di atas, hanya reseptor mu,

kappa dan delta yang banyak diakui sebagai reseptor opioid. Telah dibuktikan

pula adanya sub tipe reseptor, yaitu dua mu, dua delta, dan tiga kappa.

Tampak bahwa reseptor spesifik opioid bertanggung jawab terhadap efek

opioid yang berbeda-beda, dan opioid sintetik selektif terhadap tipe dan

subtipe reseptor. Perlu diperhatikan bahwa sangat sedikit opioid endogen

yang memiliki selektivitas tinggi hanya terhadap satu reseptor saja. Dan juga

perlu diingat tentang teori dualisme reseptor, termasuk konsep mengenai

farmakologi redudancy dari fungsi reseptor. Efek opioiod melibatkan interaksi

kompleks terhadap sistem reseptor yang berbeda pada supraspinal, spinal,

dan perifer. Tabel 14-1, menggambarkan tentang pengertian reseptor opioid

yang bertanggung jawab untuk memediasi analgesik opioid dan efek

sampingnya. Kebanyakan opioid yang digunakan pada anestesi klinik saat ini

(fentanyl, morfin dan derivatnya) adalah yang memiliki selektifitas tinggi

terhadap reeptor . Naloxon adalah anatagonis opioid yang paling sering

digunakan, tidak selektif terhadap tipe reseptor.

Pada tingkat selularm peptida opioid endogen dan opioid eksogen

mampu menimbulkan efek melalui komunikasi interneural. Ikatan dengan

reseptor menginisisasi perubahan fungsi fisiologis, akibat hiperpolarisasi dan

7/29/2019 Opiod

5/34

inhibisi pelepasan neurotransmiter, efek yang dimediasi oleh second

messenger. Semua reseptor opioid berpasangan dengan G protein, yang

berfungsi untuk meregulasi aktivitas adenilatsiklase, serta fungsi-fungsi

lainnya. Interaksi dengan G protein akan berpengaruh terhadap ion channel.

Reseptor opioid berpasangan dengan jalur kalium, aktivasi pada reseptor

akan menyebabkan peningkatan aliran kalium, yang akan menghambat

pelepasan neurotransmitter dan hiperpolarisasi dari membran sel. Reseptor

juga meningkatkan aliran dari kalium dengan cara yang sama, akan tetapi

juga mempunyai efek terhadap voltage dari aliran kalsium. Reseptor

tampaknya menghambatnya masuknya kalsium melalui voltage dependent

calcium channel.STRUKTUR DAN AKTIVITAS

Struktur dari alkaloid opium kelas Phenanthrene sangatlah kompleks,

terdiri dari gabungan 5 atau 6 cincin yang bentuknya seperti huruf T, dengan

cincin Phenylpiperidine sebagai pembatasnya, da cincin arometik hidoksilasi

pada aksis vertical. Jenis Phenanthrane yang lain adalah kodein yang

merupakan derivate morfin, dan thebain sebagai precursor oxycodone dan

naloxone.Morphinan memiliki 4 cincin, benzomorphan memiliki 3 cincin,

phenylpiperidine memiliki 2 cincin, sedangan Tyramine yang merupakan

peptide opioid endogen hanya memiliki 1 buah cincin. Semua zat-zat tersebut

mempunyai aktivitas seperti morfin.Thorpe telah menemukan adanya bentuk

reseptor yang terdiri dari struktur dasar 2 ikatan aromatic dan satu anion yang

akan berikatan dengan nitrogen. Perbedaan ikatan pada struktur aromatic

atau anion, akan menghasilkan aktivitas yang berbeda, dapat menyebabkan

kativitas agonis ataupun antagonis. Perbedaan struktur memiliki pengaruh

yang besar terhadap afinitas terhadap reseptor, resisitasi terhadap

pemecahan metabolic, kelarutan dalam lemak, dan farmakokinetik.

FARMAKOKINETIK DAN FARMAKODINAMIK

Pertimbangan Dasar

Efek opioid ditimbulkan dari kombinasi opioid dengan satu atau beberapa

reseptor pada jaringan yang spesifik. Hubungan antara dosis den efek

bergantung pada variabel farmakokinetik dan farmakodinamik.

7/29/2019 Opiod

6/34

Farmakokinetik adalah hubungan antara dosis dan konsentrasi obat terhadap

tubuh. Farmakodinamik berhubungan dengan konsentrasi obat pada target

(otak dan jaringan lain), dan intensitas efeknya.Kita tidak mungkin dapat

melakukan penguuran terhadap konsentrasi obat di dalam darah dan plasma

secara langsung. Oleh karena itu Farmakokinetik mempelajari konsentrasi

obat dalam plasma berdasarkan waktu, sebab darah mudah diambil, dan

merupakan medium untuk menyebarkan obat ke seluruh tubuh.Perubahan

konsentrasi obat dalam darah seiring dengan waktu, bergantung pada proses

psikokimia, termasuk absorpsi, redistribui, biotransformasi, dan eleminasi.

Pada prakteknya, opioid biasanya diberikan secara intravena. Setelah

pemberian secara bolus ataupun infus, konsentrasi obat di plasma akan

segera meningkat dan mencapai puncaknya dalam hitungan menit..

Konsentrasi dalam plasma akan segera menurun dengan cepat, saat

didistribusikan ke daerah ekstravaskular. Kenaikan konsentrasi obat di dalam

plasma hingga mencapainya masuk ke dalam fase distribusi, sedangkan saat

konsentrasi obat mulai semakin menurun, disebut sebagai fase eleminasi.

Penting untuk diketahui bahwa farmakokinetik banyak dipengaruhi oleh

parameter-perameter tertentu, seperti usia, ataupun penyakitnya, saat

pengambilan sampel pemeriksaan, durasi, pembedahan, efek akibat

pemberian oabt lain.

Untuk dapat bekerja pada susunan saraf pusat, opioid harus terlebih

dahulu menembus membran biologis, dar darah ke reseptor pada membran

sel saraf. Kemepuan opioid untuk menembus sawar darah otak tergantung

pada ukuran molekulnya, ionisasi, kelarutan dalam lemak, ikatan dengan

protein. Dari kesemuanya itu, kelarutan dalam lemak dan ionisasi adalah

yang memegang peranan paling penting dalam penetrasi obat ke SSP. Di

laborarium, kelarutan dalm lemak diukur dengan menggunakan oktanol, air

atau iktanol:buffer partition koefisien. Ionisasi obat juga berpengaruh terhadap

kelarutan dalam lemak,. Obat yang dalam bentuk tidak terionisasi memiliki

kelarutan 1000-10000 kali diabandingkan bentu terionisasi. Tingkat ionisasi

bergantung kepada pKa dari opioid serta pH lingkungan.Opioid dengan pKa

kurang dari 7,4 memliki fraksi noionisasi yang lebih besar d dalam

pl;asma.Korelasi antara kelarutan dalam lemak dengan permeabilitas

membran tidak selalu dalm bentuk linear. Ikatan protein dalam plasma juga

7/29/2019 Opiod

7/34

mempengaruhi redistribusinya, karena hanya fraksi yang tidak berikatan yang

dapat menembus membran sel. Protein plasma yang akan berikatanm

dengan opioid adalah albumin dan 1 acid glycoprotein (AAG). Perubahan

pada konsentrasi AAG, terjadi pada beberapa kondisi tertentu, dan penyakit

tertentu, dan akan menimbulkan perubahan pada kebutuhan opoid.

Dua mekanisme ayng bertanggung jawab terhadap elemimasi obat

adalah biotransformasi dan ekskresi. Opioid mengalami biotransformasi di

hati melalui du buah fase. Fase I meliputi proses oksidasi dan reduksi yang

dikatalisasi oleh P450 dan reaksi hidrolasi. Fase II melibatkan konjugasi dari

obat dan metabolitnya terhadap substrat endogen seperti D-glucoronic acid.

Phenilpiperidine, remifentanil, dimetabolisme melalui hidrolisis ester.Secara

umu metabolit opioid berada dalam bentuk tidak aktif, kecuali untuk N-

dellylated yang merupakan metabolit meperidine,6 atau mungkin 3-

glucoronide. Metabolit diekskresi terutama melalui ginjal, bisa juga melalui

sistem empedu, usus, dan rute lainnya.

MORFIN

Morfin memilki efek terapeutik, akan tetapi juga memiliki efek terhadap

sistem saqraf pusat ( otak dan medula spinalis ), terhadap saluran

pencernaan, serta sistem lainnya. Efek terhadap SSP meliputi Anlgesik,

sedasi, perubahan sifat, depresi pernapasan, mual dan muntah, pruritus,

serta perubahan ukuran pupil. Morfin juga berpengaruh terhadap sekresi

labung, motilitas usus, serta memiliki efek terhadap endokrin, saluran

kencing, sistem sarao autonom. Morfin memiliki efek yang menyerupai opioid

endogen, dengan cara bekerja sebagai agonis pada reseptor 1 dan2.dan

dipertimbangkan sebagai agonis standar terhadap agonis lainnya.

ANALGESIK

Efek analgesik dari morfin adalah hasil dari terbentuknya interaksi

kompleks pada tempat-tempat seperti otak, medula spinalis, jarngan perifer,

melbatkan efek opioid 1 dan 2. Pada tingkt medula spinalis, efek morfin

pada presinaptik adalah pada nociceptor afferen, untuk menurunkan jumlah

substansi P, dan juga hiperpolarisasi pada neuron post sinaptik di substansia

gelatinosa pada cornu spinal dorsalis untuk mengurangi transmisi aferen dari

7/29/2019 Opiod

8/34

impuls nociceptive. Analgesik morfin spinal, dimediasi oleh reseptor opioid 2.

Analgesik opioid supraspinal bersumber dari Periaquaductal Gray Matter

(PAG), Locus Ceruleus (LC), dan nukleus di dalam medula, dan secara pimer

melibatkan reseptor opioid 1. Mkroinjeksion morfin ke tempat-tempat

tersebut akan menimbulkan efek analgesik. Penjelasan yang lebih jelas

tentang transmisi nyeri endogen dan jalur modulasinya diberikan dalam bab

55. Pemberian pada tingkat otak dan medula spinalis akan meningkatkan

efek analgesik 10 kali dibandingkan efek yang timbul dari hasil modulasi

reseptor opioid 2. Berdasarkan penelitian pada hewan, morfin juga dapat

menghasilkan efek analgesik melalui mekanisme perifer, terutama dengan

mengaktivasi reseptor opioid pada neurob aferen. Efek analgesik opioid

perifer muncul hanya pada saat terjadi inflamasi.

Walaupun terjadi perubahan cepat pada konsentrasi morfin di dalam

plasma, contohnya pada saat pemberian secara bolus, tidak memliki korelasi

hubungan dengan efek analgesik yang ditimbulkan, akan tetapi perubahan

komsentrasi secara lambat dan konstan akan mempengaruhi efek yang

ditimbulkan. Pasien yang menggunakan analgesk terkontrol akan memiliki

konsentrasi opioid dalam plasma yang konstan. Dibandingkan pemberian

secara intramuskular. Menurut Dahlsrum, konsentrasi minimal yang dapat

menimbulkan efek analgetik (MEAC) dari morfin post operative adalah 10-15

ng/ml. Pada pasien kanker dengan mukositis orofaringeal yang parah,

memerlukan konsentrasi morfin di dalam plasma yang lebih besar untuk

dapat menimbulkan efek analgesik yang adekuat ( 30-50 ng/ml).

EFEK ANESTESI VOLATILE TERHADAP MAC

Pada pasien yang masih dalam keadaan sadar, dosis terapi morfin

efektif untuk mengurangi nyeri, dan meningkatkan kemampuan subyek untuk

mentoleransi nyeri. Agonis seringkali digunakan bersama N2O, dapat

dengan ataupun tanpa pemberian anestesi volatile untuk menghasilkan

Balance anestesi. Roizen den teman-teman mendemonstrasikan adanya

stimulasi elektrik pada Periaqueductal Gray (PAG) matter setelah 1 jam

operasi dapat menurunkan MAC (Minimum Alveolar Concentration) dari

halotan dengan 60% N2O, sebanyak 70%. Suatu mekanisme yang mungkin

terjadi adalah peleapsan opioid endogen setelah stimulasi terhadap PAG.

7/29/2019 Opiod

9/34

Pada Hewan Morfin mengurangi MAC anestesi volatile, akan tetapi

tampaknya memilki efek pule terhadap kemampuan anestesi dari morfin.

Pengukuran efek maksimal dari pemberian morfindosis tinggi memiliki

keterbatasan, akibat dari efek samping yang bisa muncul, u\yaitu hipotensi,

serta rigiditas dari dinding perut. Pemberian morfin 1mg/kg bersama dengan

60% N2O akan mengeblok respon adrenergik terhadap insisi kulit dari 50%

pasien. Morfin neuroeksial juga dapt menurunkan MAC. Morfin epidural 4mg

yang diberikan dalam waktu 90 menit, akan mengurangi MAC halotan

sebanyak 30%. Efek dari morfin intratekal terhadap MAC belum jelas. Pada

suatu studi, morfin intra tekal dalam dosis tinggi (0,750 g/kg) mengurang

MAC halotan sebesar 40%, akan tetapi pada dosi 15 g/kg gagal untuk

mengurangi MAC halotan. Alasan terjadinya hal ini masih belum jelas.

EFEK TERHADAP SSP YANG LAIN

Morfin dapat menghasilkan efek sedasi, termasuk gangguan kognitif

dan motorik. Efek samping subyektif yang lain meliputi euforia, disforia, dan

gangguan tidur. Morfin dosis tinggi dan opioid serupa menyebabkan aktivitas

EEG yang lambat, serta penurunan frekuensi. Morfin juga dapat

menyebabkan gangguan tidur, reduksi terhadap REM, dan gelombang tidur

yang lambat. Pada dosis yang sangat tinggi, morfin dapat mengakibatkan

kejang pada percobaan dengan binatang, akan tetapi efek toksik ini tidak

terlihat pada dosis klinis yang diberikan ke manusia.

Morfin menyebabkan konstriksi pupil (miosis) pada manusia. Efek ini

diperkirakan dimediasi oleh nukleus Edinger-Westphal dari nervus

okulomotorius. Tingkat miosis maksimal pada pupil didapatkan dengan

pemberian morfin sebanyak 0,5 mg/kg. Apabila kita tidak memberikan obat-

obat lainnya, maka miosis tampaknya memilki korelasi dengan depresi

ventilasi yang diinduksi oleh opioid. Akan tetapi hipoksemia akibat depresi

respirasi oleh opioid yang parah, justru akan menyebabkan pupil menjadi

dilatasi.

Pemberian morfin secara sistemik dan neuroaksial dapat

menyebabkan pruritus, walaupun efek ini terutanma timbul pada pemberian

secara spinal. Timbulnya pruritus akibat mediasi dari reseptor pada tingkat

kornu dorsalis dari medula (MDH). Secara klinis, antihistamin seringkali

7/29/2019 Opiod

10/34

diberikan untuk mengatasi efek samping ini, akan tetapi pruritus yang

diinduksi oleh mikroinjeksi morfin ke MDH tidak dimediasi oleh histamin.

Efektivitas dari antihistamin tersebut mungkin berhubungan dengan efek

sedasi yang muncul.

Morfin juga dapat menyebabkan pelepasan beberapa hormon hipofisis,

baik secara langsung maupun secara tidak langsung. Inhibisi terhadap

Corticotropin Releasing Factor dan Gonadotropin Releasing Hormone akan

menurunkan konsentrasi ACTH, -endorfin, FSH dan LH. Prolaktin dan

Growth Hormone Konsentrasinya dapat meningkat, sedangkan pelepasan

hormon ADH justru menurun akibat pemberian opioid.

DEPRESI RESPIRASI

Morfin dan agonis lainnya menghasilkan penekanan terhjadap ventilasi,

dengan cara mengurang respon dari pusat respirasi di medula terhadap CO2.

Dosis terapi standar dari morfin dapar mnyebabkan pergeseran ke kanan,

dan penurunan kurva respon ventilasi terhadap CO2, serta pola pernapasan

yang abnormal. Fig 14-3 menggambarkan tentang perpanjangan durasi dari

respon ventilasi individu terhadap CO2, setelah pemberian morfin dosis tinggi

(2mg/kg). Depresi ventilasi terkihat sebagai pergeseran ke kanan dan

penurunan kurva, setelah 1 jam pemberian naloxon loading dose. (3,66

g/kg) ditambah infus berkelanjutan (3,66 g/kg/jam). Selam dan setelah 10

jam pemberian naloxon infus, Tidal akhir dari CO2 dan ventilasi, secara

bertahap kembali hingga 21 jam setelah pemberian morfin. Efek depresi

respirasi akibat morfin, memiliki efek yang sama baik terhadap remaja

maupun orang tua.

REFLEK BATUK

Morfin dan opioid yang segolong menurunkan reflek batuk, sekurangnya

memiliki sedikit efek langsung ke pusat batuk di medulla otak. Dosis yang

dibutuhkan untuk menurunkan refleks batuk lebih sedikit daripada dosis

analgesik umumnya, dan reseptor membantu efek tersebut menjadi kurang

stereospesifik dan kurang sensitif terhadap nalokson daripada sifat

analgesiknya,.

KEKAKUAN OTOT

7/29/2019 Opiod

11/34

Dosis besar intravena morfin (2 mg/kg dimasukkan 10 mg/mnt) dapat

menyebabkan kekakuan otot abdominal dan menurunkan kemampuan dada;

efek ini dicapai 10 menit setelah pemberian morfin lengkap. Orang yang

menerima dosis intravena morfin yang lebih kecil (10-15 mg) dilaporkan

mengalami kenaikan tegangan otot, kebanyakan di leher atau tungkai, tetapi

kadang-kadang di sekitar dada. Kekakuan otot secara drastic meningkat

dengan penambahan 70% N2O. Gangguan mioklonik, seperti mirip kejang,

tetapi tanpa bukti EEG mengenai aktifitas kejang, telah dipantau dengan

dosis tinggi opioid. Golongan opioid yang menginduksi kekakuan otot

sepertinya dimediasi oleh reseptor yang berlokasi di supraspinal, termasuk

di nucleus raphe pontis. Secara temuan klinik, opioid yang menginduksi

kekakuan otot dan kelainan mioklonik lebih sering ditemukan pada saat

induksi, tetapi ditemukan juga saat post operatif, dan dapat memberat untuk

menganggu penggunaan ventilasi manual atau mekanik. Efek-efek ini dapat

dikurangi atau dieliminasi oleh nalokson, obat yang memfasilitasi aktifitas

GABA agonis (seperti thiopental dan diazepam) dan muscle relaxants.

MUAL DAN MUNTAH

Mual dan muntah merupakan efek samping tersering pemberian morfin

dan derifatnya. Peningkatan muntah post operatif dijumpai pada premedikasi

dengan morfin sama banyaknya dengan penggunaan opioid intra operatif

sebagai bagian Teknik Balanced Anesthesia. Insidensi opioid yang

menginduksi mual sepertinya terlepas dari rute pemberian, baik oral,

intravena, intramuskular, subkutan, transmukosa, transdermal, intratekal, dan

epidural. Lebih lanjut, pemeriksaan laboratorium dan klinik post operatif

membandingkan insidensi beratnya mual dan muntah yang ditemukan tidak

ada perbedaan diantara opioid, baik morfin, meperidin, fentanil, sufentanil,

dan alfentanil. Morfin menyebabkan mual dan muntah, tetapi secara fisiologi

dan neurofarmakologi opioid yang menginduksi mual muntah sangat

kompleks. Pusat muntah menerima input dari Chemotactic Trigger Zone

(CTZ) di area postrema medulla, sama asalnya dari faring, traktus GI,

mediastinum, dan pusat penglihatan. CTZ sangat kaya akan opioid, dopamin

(D2), serotonin (5-HT3), histamin, dan (muskarinik) reseptor asetilkolin, dan

juga menerima input dari nervus kranial delapan bagian vestibular. Morfin dan

opioid sejenis menginduksi mual dengan stimulasi langsung ke CTZ dan juga

7/29/2019 Opiod

12/34

menyebabkan peningkatan sensitifitas vestibular. Oleh karena itu, stimulasi

vestibular seperti ambulasi secara pasti meningkatkan efek muntah dan

emesis dari morfin. Morfin dosis tinggi dan opioid lain juga memiliki efek

antiemesis nalokson yang reversible setingkat pusat muntah. Pada

percobaan, morfin yang menginduksi mual muntah meningkat setelah infus

morfin dihentikan, yang menimbulkan dugaan bahwa efek antiemetik memiliki

hidup lebih pendek daripada efek emesis. Penjelasan lain yang lebih mungkin

untuk penelitian ini adalah bahwa metabolit aktif morphine-6-glucoronide

terus berakumulasi dan memperburuk muntah. Profilaksis dan terapi opioid

yang menginduksi mual dan muntah termasuk penggunaan yang bekerja

sebagai antagonis di berbagai lokasi teseptor di CTZ seperti yang lain,

propofol dan benzodiazepine, yang mekanisme antiemesisnya belum

diketahui.

MOTILITAS & SEKRESI GASTROINTESTINAL

Morfin dan opioid lain juga berefek pada motilitas GI dan propulsi,

seperti sekresi gaster dan pankreas melalui stimulasi reseptor opioid di otak,

tulang belakang, otot lurik dan otot polos. Aktifitas yang selektif dari reseptor

opioid , dan berbeda secara anatomi yang mempengaruhi fungsi GI

berbeda pula. Morfin menurunkan kontraksi sfingter esophagus dan

menyebabkan tanda-tanda refluks gastroesofageal pada pasien seperti

normal, sedangkan diamorfin, derivat dari morfin secara signifikan

melambatkan pengosongan lambung pada pasien postoperatif. Ini dapat

meningkatkan risiko regurgitasi dan aspirasi isi lambung pada pasien yang

teranestesi atau tersedasi. Epidural morfin dapat juga memperlambat

pengosongan lambung. Single dose epidural (4 mg) memperlambat

pengosongan lambung sedangkan dosis intramuskular tidak.

TRAKTUS BILIARIS

Morfin dan opioid lain meningkatkan kontraksi duktus bilier komunis dan

sfingter Oddi. Tanda-tanda yang mengikuti peningkatan tekanan bilier dapat

bermacam-macam mulai dari tanda bahaya epigastrik sampai kolik bilier dan

mungkin nyeri dada. Morfin menyebabkan perlambatan pengosongan

7/29/2019 Opiod

13/34

kandung kemih dan meningkatkan konraksi sfingter Oddi yang lebih besar

dibandingkan meperidin. Diduga bahwa morfin menyebabkan kontraksi

traktus bilier via pelepasan histamin.

EFEK GENITOURIN

Retensi urin, terlihat setelah pemberian morfin secara sistemik dan

spinal, mengacu pada efek yang kompleks di pusat dan perifer dari

mekanisme neurogenik. Dopamin agonis apomorfin merupakan terapi efektif

pada retensi urin yang diinduksi oleh spinal morfin pada hewan percobaan,

tetapi terapi ini tidak direkomendasikan dalam praktek klinik karena efek

emetic poten dari apomorfin.

PELEPASAN HISTAMIN

Opioid menstimulasi pelepasan histamin dari basofil seperti pada sel

mast kulit dan paru-paru. Morfin menyebabkan pelepasan histamin; injeksi

morfin intradermal pada konsentrasi 1 mg/ml menyebabkan bintul urtikaria

dan kemerahan. Morfin yang menginduksi pelepasan histamin tidak dapat

dicegah oleh nalokson premedikasi, diduga bahwa pelepasan histamin tidak

dimediasi oleh reseptor opioid. Pelepasan histamine juga bertanggungjawab

akan peningkatan resistensi vaskuler paru-paru dan edema paru akut yang

dihubungkan dengan penyalahgunaan opioid intravena.

EFEK KARDIVASKULER

Opioid sangat popular di anestesi klinik karena mereka sangat reliable

menyebabkan analgesia dan hemodinamik yang stabil. Pada dosis yang

digunakan untuk manajemen nyeri atau sebagai bagian dari Balanced

Anesthesia, morfin memiliki efek yang kecil terhadap tekanan darah atau

detak jantung. Bagaimanapun, dosis terapi dari morfin dapat menyebabkan

dilatasi arteri dan vena, menurunkan resitensi perifer, dan menghambat reflek

baroreseptor, semua ini dapat menyebabkan hipotensi postural. Morfin juga

memiliki kerja langsung di pembuluh darah otot polos. Morfin tidak bekerja

langsung pada sirkulasi serebral. Bagaimanapun, morfin yang menginduksi

depresi pernapasan, retensi CO2 menyebabkan vasodilatasi serebral dan

peningkatan tekanan cairan serebrospinal. Selanjutnya, morfin dan opioid

poten lain harus digunakan dengan hati-hati pada pasien yang bernapas

spontan dengan cedera kepala atau kondisi lain yang berhubungan dengan

peningkatan tekanan intrakranial.

7/29/2019 Opiod

14/34

DISPOSISI KINETIK

Morfin sangat cepat diabsorbsi setelah pemberian intramuskular,

subkutan dan oral. Setelah pemberian intramuskular, puncak konsentrasi

plasma terlihat 20 menit dan waktu paruh absorbsi diduga 7,7 menit. Setelah

pemberian intravena, morfin sangat cepat diredistribusi, rata-rata waktu paruh

redistribusi antara 1,5 menit dan 4,4 menit. Sekitar 35% morfin diikat oleh

protein, utamanya albumin.

PEMBERIAN MORFIN

Di dalam praktek klinik, morfin digunakan sebagai premedikasi,

komponen dari Balanced Anesthesia, dosis tinggi opioid anestesi dan untuk

analgesik post operatif. Pasien mengalami pemanjangan analgesik dan efek

samping seperti depresi pernapasan ketika konsentrasi plasma morfin

rendah.

MEPERIDIN

Merupakan derivat fenilpiperidin, merupakan opioid sintetis total.

Awalnya dipelajari sebagai antikolinergik agen, tetapi ditemukan memiliki

aktifitas analgesik yang signifikan. Potensi analgesik meperidine hanya 1/10

efek morfin dan umumnya dimediasi oleh aktivasi reseptor opioid. Meperidin

juga memiliki afinitas sedang untuk dan reseptor opioid. Tidak sepearti

morfin, konsentrasi plasma meperidine berkorelasi baik dengan efek

analgesic.Dibandingkan dengan morfin, fentanil dan buprenorephin yang

diinjeksi perineural, hanya meperidine mempengaruhi konduksi syaraf dan

mengeluarkan analgesik Karena efek anestesi lokal spinal meperidine dapat

juga menyebabkan blok sensori dan motorik seperti efek simpatolitik yang

tidak dijumpai pada opioid lain.

EFEK SAMPING

Seperti morfin, dosis teraputik meperidin dapat menyebabkan sedasi,

kontriksi pupil dan euphoria. Dosis tinggi meperidin dihubungkan dengan

eksitasi SSP dan kejang. Seperti opioid lain, meperidin menyebabkan

perlambatan pengosongan lambung. Sementara meperidin meningkatkan

tekanan duktus biliaris komunis dan memperlambat pengosongan kandung

kemih,.

7/29/2019 Opiod

15/34

DEMAM MENGGIGIL

Meperidin efektif dalam mengurangi demam menggigil dari bermacam

sebab, termasuk anestesi emum dan epidural, reaksi transfusi dan

pemeberian amfoterisin B.

PEMBERIAN MEPERIDIN

Dosis tunggal meperidine diperkirakan 1/10 morfin bila diberikan

perenteral, tetapi memiliki DOA yang lebih singkat. Dosis besar meperidine

selama intraoperatif tidak direkomendasikan karena instabilitas hemodinamik.

Sebagai tambahan, dosis tunggal yang besar atau pemberian lama dapat

menyebabkan kejang karena metabolit normeperidin, sehingga total

pemberian dosis sehari tidak lebih dari 1000 mg/24 jam.

METHADON

Methadon, opioid sintetis ditemukan tahun 1940, memiliki farmakologi

yang mirip morfin. Meskipun struktur kimia sangat berbeda dengan morfin,

factor sterik memaksa molekul untuk menstimulasi cincin pseudopiperidin

menjadi sangat dibutuhkan dalam aktivitas opioid. Karena bersifat eliminasi

waktu paruh yang lama, metadon lebih sering digunakan dalam manajemen

nyeri jangka panjang dan sebagai terapi sindrom pantang opioid.

Dalam pemberian perenteral, onset analgesik sangat cepat sekitar 10-20

menit. Setelah dosis tunggal sampai 10 mg, durasi analgesik mirip morfin.

EFEK SAMPING

Efek samping methadone mirip morfin. Pasien yang menerima 20 mg

methadone pada awal bedah tersedasi dalam periode postoperative cepat,

tetapi tidak tampak depresi pernapasan secara klinik. Sekitar 50% mengalami

mual muntah, yang sangat mudah diterapi dengan obat antiemetik. Methadon

memproduksi efek opioid tipikal pada otot polos. Seperti morfin, dapat

menurunkan aktivitas propulsi usus, dan konstipasi seperti pada spasme

bilier.

Hal ini dapat dilihat sebagai suatu pengamatan seksama terhadap

perubahan tepi spektrum EEG menggunakan konsentrasi remifentanil dalam

plasma. Pada anjing yang dianastesi menggunakan isofluran 1% dan NO

50% dalam oksigen ditemukan bahwa pemberian remifentanil dan alfentanil,

7/29/2019 Opiod

16/34

baik dengan dosis rendah maupun dosis tinggi, akan menghasilkan

perlambatan EEG, penurunan aliran darah serebral dan penurunan tekanan

intrakranial yang sama besar. Tekanan arteri rata-rata juga mengalami

penurunan setelah pemberian kedua jenis opioid tersebut, namun saat

tekanan darah dipertahankan dengan pemberian fenilephrin, remifentanil

menghasilkan penurunan aliran darah serebral serta penurunan tekanan

intrakranial yang sama.

Beberapa laporan klinis telah menggambarkan hemodinamika serebral

pada manusia. Pada laporan klinis yang pertama, pemberian bolus

remifentanil (0,5 atau 1,0 g.kg-1) atau alfentanil (10 atau 20 g.kg-1) dilakukan

setelah pengeboran lubang Burr yang pertama. Dalam kondisi dimana telah

terdapat anastesi isofluran atau N2O dan ventilasi terkontrol, kedua jenis

opioid tersebut tidak mempengaruhi tekanan intrakranial dan keduanya

menghasilkan sedikit penurunan tekanan darah arteri rata-rata yang

berbanding lurus dengan dosis. Kemudian suatu penelitian multisenter

dilakukan, dimana anastesi remifentanil/N2O dibandingkan dengan anastesi

fentanil/N2O. Infusi opioid dimulai sebelum induksi; kemudian lajunya

dikurangi setelah dilakukan intubasi dan dilakukan titrasi untuk menjaga

hemodinamika tetap stabil. Tekanan intrakranial (remifentanil 13 10; fentanil

14 13 mmHg) dan tekanan perfusi serebral (remifentanil 78 14mmHg;

fentanil 76 19mmHg) pada kedua regimen besarnya sama. Pada kondisi

dimana dibutuhkan ventilasi yang terkendali dan pengaturan tekanan darah

dengan adjuvan vasoaktif, aliran darah serebral ditemukan sama, sementara

reaktifitas pembuluh darah serebral terhadap CO2 tetap terjaga saat anastesi

dengan remifentanil/N2O dan fentanil/N2O digunakan pada operasi kraniotomi.

Sebuah penelitian lain menjelaskan mengenai efek infusi remifentanil dengan

kecepatan yang berbeda terhadap kecepatan aliran darah serebral pada

pasien yang dijadwalkan untuk operasi bypass graft arteri koroner. Tidak ada

zat inhalan yang digunakan, ventilasi dikendalikan untuk menjaga keadaan

isokapnea dan tekanan darah arteri rata-rata dikendalikan dengan pemberian

fenilephrin. Kecepatan aliran darah serebral berkurang secara signifikan pada

pasien yang menerima remifentanil dosis tinggi (5g.kg-1, diikuti dengan

7/29/2019 Opiod

17/34

3g.kg-1.min-1) namun tidak terdapat pengurangan pada dosis sedang (2g.kg-

1, diikuti dengan 1g.kg-1. min-1).

Depresi pernapasanRemifentanil menghasilkan suatu depresi pernapasan yang berbanding

lurus dengan dosis pemberian sebagaimana terukur dengan peningkatan

pada volume CO2 end-tidal dan penurunan dalam saturasi oksigen. Pada

suatu penelitian pada subyek normal dimana dilakukan peningkatan-

peningkatan pada dosis pemberian, dilakukan perbandingan antara efek

depresi pernapasan yang ditimbulkan oleh remifentanil dan alfentanil. Puncak

depresi pernapasan terjadi 5 menit setelah pemberian masing-masing dosis

remifentanil dan alfentanil, dan efek depresi pernapasan maksimal yang

ditemukan pada pemberian remifentanil 2g.kg-1 sama dengan yang

ditemukan pada pemberian alfentanil 32g.kg-1. Durasi efek depresi

pernapasan, yang diukur sebagai waktu yang diperlukan gas darah untuk

kembali mencapai 10% dari nilai dasar, adalah 10 menit setelah pemberian

remifentanil 1,5g.kg-1 dan 20 menit setelah pemberian remifentanil 2g.kg-1;

sedangkan setelah pemberian alfentanil 32g.kg-1

durasinya adalah 30 menit.Selama infusi opioid yang berkelanjutan, ventilasi per-menit pada keadaan

CO2 terinspirasi sebesar 8% berkurang kurang lebih sebesar 30, 45 da 60%

setelah pemberian infusi remifentanil selama 4 jam sebesar 0,025, 0,050 dan

0,075g.kg-1.min-1. Pemulihan dari depresi pernapasan yang diakibatkan oleh

remifentanil berlangsung cepat, dan ventilasi per-menit kembali ke nilai dasar

setalah 8 menit (dengan simpangan 5-15 menit) setelah penghentian infusi.

Sementara penurunan ventilasi per-menit sebesar 50% yang dihasilkan oleh

infusi berkelanjutan alfentanil 0,5g.kg-1.min-1 selama 4 jam membutuhkan

waktu 61 menit (dengan simpangan 5-90 menit) untuk kembali mencapai nilai

dasar. Dalam suatu penelitian, Glass dan kawan-kawan melaporkan bahwa

konsentrasi remifentanil dalam darah yang dibutuhkan untuk menekan

ventilasi per-menit sebanyak 50% (EC50)pada keadaan CO2 terinspirasi

sebesar 8% adalah 1,17ng.ml-1.

Walaupun waktu yang dibutuhkan untuk pemulihan rangsang ventilasi

normal cukup singkat pada pasien dan subyek penelitian, pemeliharaan

7/29/2019 Opiod

18/34

respirasi spontan selama anastesi umum dengan menggunakan remifentanil

dan zat volatil atau propofol mungkin tidak dapat dilakukan kecuali jika

remifentanil yang digunakan dosisnya rendah. Pengalaman klinis pada

manusia yang bernapas spontan yang diberikan remifentanil dalam kombinasi

baik dengan isofluran maupun propofol telah menunjukkan adanya depresi

pernapasan yang tergantung dosis. Depresi pernapasan dapat ditemukan

pada 10-35% pasien yang menerima remifentanil dengan dosis 0,025g.kg-

1.min-1. Angka ini meningkat sampai 50% pada pasien yang menerima 0,05

g.kg-1.min-1 dan sampai >90% pada pasien yang menerima dosis

0,075g.kg-1.min-1.

Efek hemodinamik

Pada subyek penelitian yang sehat, remberian remifentanil dengan dosis

bolus melebihi 1,0g.kg-1 menghasilkan peningkatan singkat tekanan darah

sistolik (5-20 torr) dan detak jantung (10-25 detak/menit), yang akan kembali

menuju nilai dasar setelah 10 menit. Pada pasien yang dianastesi dengan

isofluran dan 66% N2O dalam oksigen, remifentanil (sampai 5g.kg-1) akan

menghasilkan penurunan tekanan darah sistolik dan detak jantung yangbesarnya bergantung pada dosis. Efek-efek ini dapat diperkuat dengan

adanya premedikasi glikopirolat 0,3-0,4 mg dan dapat dengan segera diputar

balik dengan efedrin dan fenilephrin. Sebel dan kawan-kawan mengevaluasi

respon hemodinamik pada pasien yang menerima 2-30 g.kg-1 (dengan

dosis yang ditingkatkan secara bertahap) saat sedang dalam anastesi umum.

Ditemukan bahwa remifentanil dengan dosis melebihi 2g.kg-1 menghasilkan

efek penurunan detak jantung sistolik lebih dari 20%. Konsentrasi histamintidak mengalami perubahan, hal ini menunjukkan bahwa efek hemodinamik

yang timbul tidak berkaitan dengan pelepasan histamin. Suatu rangkaian

laporan klinis yang lain menyatakan adanya bradikardi yang berat (detak

jantung

7/29/2019 Opiod

19/34

kurang dari 30 detik (dimana yang dianjurkan adalah 30-60 detik). Hipotensi

yang terjadi pada semua kasus dapat diatasi dengan efektif menggunakan

efedrin dan penghentian sementara remifentanil. Penggunaan beta-blocker

atau calcium-channel blockerpreoperasi tidak menjadi predisposisi terjadinya

bradikardi. Pemberian dosis bolus remifentanil yang lebih kecil (0,3-0,5 g.kg-

1) tidak berkaitan dengan bradikardi yang berat maupun dengan hipotensi.

Mekanisme yang paling mungkin untuk menjelaskan perubahan-perubahan

hemodinamika ini diantaranya adalah penurunan tonus simpatis oleh sistem

saraf pusat dan bradikardi yang diakibatkan oleh refleks vagus.

Efek samping lainnya

Sebagaimana halnya dengan agonis lainnya, remifentanil dapat

menyebabkan mual dan muntah. Hasil sementara menunjukkan bahwa

terjadinya mual dan muntah akibat remifentanil lebih jarang dibandingkan

dengan alfentanil setelah pemberian bolus tunggal pada subyek penelitian

maupun pada pasien yang disedasi dengan infusi opioid dosis-rendah

(remifentanil 0,05g.kg-1.min-1) saat dalam anastesi regional. Pada kecepatan

infusi yang tinggi (1-8g.kg-1.min-1) mual ditemukan pada 70% subyek dan

kaku otot ditemukan pada semua subyek. Pada pasien anak yang menerima

pemberian desfluran dengan atau tanpa remifentanil 0.2g.kg-1.min-1, telah

dievaluasi timbulnya mual dan muntah saat sadar dari anastesi umum. Pada

penelitian ini, penambahan remifentanil tidak menimbulkan peningkatan

insidensi mual atau muntah pasca operasi pada operasi mulut; mual dan

muntah ditemukan pada

7/29/2019 Opiod

20/34

pemberian sebanding dengan efek yang ditimbulkan oleh opioid agois

short-actinglainnya.

Kinetika disposisiFaktor struktural utama pada remifentanil adalah suatu gugus ester

fungsional yang mudah mengalami hidrolisis oleh esterase non-spesifik darah

dan jaringan, sehingga metabolismenya sangat cepat. Karena

butirokolinesterase (pseudokolinesterase) tidak ditemukan dapat

memetabolisir remifentanil, maka diduga bahwa defisiensi kolinesterase

plasma dan pemberian zat antikolinergik tidak akan berpengaruh terhadap

pembuangan remifentanil. Dugaan ini telah dikonfirmasi kebenarannya. Tidak

seperti opioid lainnya, pembuangan remifentanil terutama dilakukan oleh

hidrolisis enzimatik, sedangkan redistribusi hanya berperan kecil. Hal ini

menurunkan variabilitas farmakokinetiknya dibandingkan dengan opioid

lainnya. beberapa peneliti telah mengevaluasi farmakokinetik remifentanil

pada manusia. Baik model dua kompartemen maupun tiga kompartemen

telah digunakan untuk menjelaskan kurva penurunan konsentrasi plasma

remifentanil. Glass dan kawan-kawan telah mencoba memberikan dosis bolus

sampai 2g.kg-1 pada subyek normal. Mereka melaporkan adanya volume

distribusi yang kecil, yaitu 0,39 l.kg-1, dan pembuangan yang tinggi mencapai

41 ml.kg-1.min-1. Fase distribusi yang cepat, yaitu 0,9 menit, dan waktu paruh

pembuangan akhir yang singkat, yaitu 9,5 menit, menggambarkan suatu

model dua kompartemen. Westmoreland dan kawan-kawan menemukan

parameter farmakokinetik yang sama pada pasien anastesi yang diberikan 2 -

30g.kg-1, tetapi menyatakan bahwa suatu model tiga-kompartemen lebih

dapat menjelaskan farmakokinetika remifentanil. Waktu paruh distribusi yang

cepat adalah 0,4 - 0,5 menit sedangkan yang lambat adalah 2 3,7 menit,

sementara waktu paruh eliminasi adalah 10 20 menit. Penelitian

melaporkan bahwa terdapat distribusi volume yang sama (kurang lebih 0,3

0,5 l.kg-1) dan klirens total yang tinggi (250 300 l.h-1), kurang lebih 3 4 kali

aliran darah hepar normal.

Walaupun parameter farmakokinetik remifentanil tidak berbeda pada

pasien dengan penyakit hepar kronis atau gagal ginjal, pasien dengan

7/29/2019 Opiod

21/34

penyakit hepar tampak lebih sensitif terhadap depresi pernapasan yang

diakibatkan remifentanil (diukur dengan tes hiperbarik). Sedangkan pada

kongener fentanil lainnya gender tidak berpengaruh terhadap farmakokinetik

remifentanil, namun usia lanjut berkaitan dengan adanya penurunan klirens

dan volume distribusi, demikian juga dengan potensinya. Egan dan kawan-

kawan menemukan bahwa farmakokinetika remifentanil hampir sama pada

pasien yang kurus (dalam range 20% dari berat badan ideal) dan obese

(minimal 80% lebih dari berat tubuh ideal), dan dianjurkan penentuan dosis

remifentanil didasarkan pada masa tubuh.

Dosis dan Pemberian Remifentanil

Saat ini sedang dilakukan percobaan-percobaan klinis untuk

menentukan kombinasi dan regimen dosis yang ideal untuk berbagai

prosedur pada pasien rawat inap dan rawat jalan. Namun, sejak diijinkannya

penggunaan remifentanil untuk prosedur klinis, banyak laporan yang

menyatakan regimen dosis untuk remifentanil baik sendiri maupun dalam

kombinasi dengan zat lain untuk induksi dan mempertahankan anastesi

umum dan sebagai komponen dalam sedasi dan perawatan anatesi

terpantau. Karena durasi kerjanya yang sangat singkat, remifentanil lebih baik

diberikan sebagai suatu infusi yang berkelanjutan, namun pemberian dosis

bolus juga dilaporkan cukup efektif.

Sebagaimana telah dijelaskan, remifentanil tidak dapat menjadi zat

tunggal yang efektif untuk induksi anastesi karena dapat timbul penurunan

kesadaran dan kekakuan otot yang tidak dapat diperkirakan. Beberapa

percobaan klinis telah menjelaskan penentukan regimen dosis remifentanil

dan propofol untuk induksi anastesi. Hogue dan kawan-kawan menggunakan

sebuah dosis remifentanil 1g.kg-1 diikuti infusi 1g.kg-1.min-1 dan tiga menit

kemudian diberikan propofol 0,5-1mg.kg-1. Regimen ini menghasilkan respon

hemodinamik yang minimal terhadap intubasi trakea, namun 15% pasien

mengalami hipotensi (tekanan darah sistolik < 80 mmHg atau tekanan arteri

rata-rata < 60 mmHg). Song dan kawan-kawan membandingkan dosis bolus

fentanil 1g.kg-1, remifentanil 0,5 g.kg-1 dan remifentanil 1g.kg-1 yang diikuti

satu menit kemudian dengan pemberian propofol 2mg.kg-1. Kedua dosis

7/29/2019 Opiod

22/34

remifentanil memberikan hasil yang lebih baik dibandingkan dengan fentanil.

Remifentanil 1g,kg-1 menghasilkan kendali hemodinamika yang paling baik

tanpa hipotensi.

Pengalaman awal dengan remifentanil mengindikasikan bahwa saatdiberikan sebagai bagian dari suatu anastesi seimbang dengan 66% N 2O,

kecepatan infusi remifentanil 0,3-1g.kg-1.min-1 merupakan kecepatan optimal

untuk mencegah respon hemodinamik terhadap stimulus bedah. Saat

kecepatan infusi dipertahankan setinggi 2g.kg-1.min-1 sampai penyelesaian

jahitan terakhir, ventilasi spontan timbul setelah 7 menit. Peacock dan Phillip

telah menyatakan bahwa infusi remifentanil pada kecepatan 0,02-0,05 g.kg-

1

.min-1

bersama dengan isofluran pada konsentrasi end-tidalsebesar 0,8 1,3% akan mempertahankan anastesi dengan adekuat. Saat diberikan dalam

kombinasi dengan infus propofol 75g.kg-1.min-1, kecepatan infusi rata-rata

sebesar 0,25 0,4 g.kg-1 tampak dapat memberikan kendali hemodinamika

yang baik dan memungkinkan pemulihan yang cepat dari anastesi. Dengan

kecepatan infusi propofol yang lebih cepat, sebesar 120-140 g.kg-1.min-1,

infusi reminfentanil dapat dikurangi sampai 0,02 0,05 g.kg-1. Untuk bedah

jantung, kecepatan infusi remifentanil antara 1 sampai 3 g.kg-1.min-1

dikombinasikan dengan dengan infusi propofol dosis rendah sebesar 50

g.kg-1.min-1 dapat menekan dengan efektif timbulnya respon terhadap

pembelahan kulit, sternotomi dan kanulasi aorta.

Suatu kekurangan potensial yang dimiliki remifentanil berkaitan dengan

durasi kerjanya yang singkat. Saat sadar dari anastesi, pasien dapat

mengalami rasa sakit yang cukup berat. Oleh karena itu, apabila diperkirakan

akan timbul nyeri pasca operasi, maka dengan meneruskan infusi remifentanil

dengan kecepatan yang lebih rendah dapat mengatasi masalah ini. Bowdie

dan kawan-kawan menggunakan pendekatan ini pada pasien yang menjalani

beberapa prosedur bedah ortopedi, digestif dan toraks. Pada saat jahitan

terakhir diselesaikan, kecepatan infusi diturunkan sampai 0,05g.kg-1.min-1

dan kemudian dititrasikan untuk mancapai rasa nyaman pasien (saat nyeri

dikatakan tidak ada atau sedikit nyeri). Hampir separuh dari jumlah pasien

ini tidak membutuhkan penyesuaian kecepatan remifentanil lebih lanjut untukanalgesi pasca operasi yang segera; 78% mengalami analgesi yang memadai

7/29/2019 Opiod

23/34

dengan kecepatan infusi remifentanil sebesar 0,05 dampai 0,15g.kg-1.min-1.

Apabila nyeri pasca operasi diperkirakan cukup ringan, maka pemberian

NSAID intraoperasi kurang lebih 30 60 menit sebelum akhir operasi dapat

menghasilkan analgesi yang cukup tanpa opioid tambahan.Remifentanil juga dapat digunakan sebagai tambahan untuk sedasi atau

analgesi selama anastesi regional, pemberian anastesi block atau sebagai

bagian dari suatu perawatan anastesi terpantau (monitored anasthesia care

MAC). Pada pemberian dosis sebesar 1g.kg-1 dengan atau tanpa diikuti

pemberian dosis 0,2g.kg-1.min-1 yang diberikan 90 menit sebelum suatu

block opftalmologi, 80% pasien melaporkan tidak adanya rasa sakit saat block

dilakukan. Namun, sebanyak 14% pasien yang menerima infusi tersebutmengalami depresi pernapasan. Selama anastesi regional, suatu pemberian

infusi dengan kecepatan 0,05-0,1g.kg-1.min-1 untuk pemeliharaan dapat

menghasilkan sedasi dan analgesi yang memadai selama operasi yang

dilakukan dengan block saraf regional atau lokal. Secara umum, dosis bolus

remifentanil selama MAC tidak dianjurkan karena meningkatnya resiko

depresi pernapasan dan kekakuan otot, namun hal ini dapat dikurangi dengan

memberikan suatu dosis tunggal secara perlahan-lahan, yaitu > 30 detik.

Kebutuhan dosis remifentanil untuk sedasi/analgesi berkurang cukup banyak

saat dikombinasikan dengan midazolam atau propofol. Gold dan kawan-

kawan menemukan bahwa kebutuhan remifentanil berkurang sebesar 50%

(0,06 dibandingkan dengan 0,12 g.kg-1.min-1) saat pemberian 1-2 mg

midazolam dilakukan pada awal prosedur dalam keadaan anastesi lokal.

Suatu penelitian klinis mengevaluasi beberapa regimen remifentanil ditambah

dengan propofol untuk litotripsi ekstrakorporal gelombang kejut. Dalam

kombinasi dengan propofol 50 g.kg-1.min-1, pemberian remifentanil dalam

dosis kecil dan intermiten (25g.kg-1), yang diberikan dengan waktu lebih dari

15 30 detik, atau suatu infusi berkelanjutan dosis rendah (0,05g.kg-1. min-1)

yang dibantu dengan dosis bolus 12,5g.kg-1 dapat memberikan analgesi

yang memadai, tanpa resiko depresi pernapasan.

7/29/2019 Opiod

24/34

AGONIS PARSIAL DAN GABUNGAN AGONIS-ANTAGONIS

Agonis parsial opioid dan gabungan agonis-antagonis opioid merupakan

senyawa sintetis atau semisintetis yang secara struktural berkaitan dengan

morfin. Zat-zat ini memiliki ciri khas berikatan secara aktif dengan beberapa

reseptor opioid dan efek yang berbeda (agonis, agonis parsial atau antagonis)

pada masing-masing jenis reseptor. Efek klinis dari suatu agonis parsial pada

kompleks reseptor opioid cukup rumit. Apabila diberikan sendiri, suatu

agonis parsial memiliki kurva dosis-respon yang lebih datar dan memiliki efek

maksimal yang lebih rendah dibandingan dengan agonis penuh (lihat gambar

13-1 dan kurva paling bawah pada gambar 14-13). Dalam kombinasi dengan

agonis penuh dalam konsentrasi rendah (kurva cf. yang diindikasikan oleh

[Ag] = 0,25 pada gambar 14-13), efek agonis parsial ditambahkan kepada

efek maksimum yang dihasilkan agonis parsial. Dikombinasikan dengan

konsentrasi agonis penuh yang lebih tinggi ([Ag] = 0,67 236), agonis parsial

akan bertindak sebagai suatu antagonis. Obat-obat ini menghasilkan efek

klinisnya melalui ikatan dengan reseptor opioid dan , sebagaimana

dirangkum dalam tabel 14.4. Skema klasifikasi yang dihasilkan dapat berubah

seiring dengan bertambahnya pemahaman kita terhadap obat-obat ini serta

terhadap reseptor-reseptor opioid. Bowdle melakukan review yang

menyeluruh terhadap farmakologi serta penggunaan klinis obat-obat ini dan

obat-obatan lainnya dalam kelas ini. Hanya nalbupine, butorfanol dan

bupremorfin yang dibahas dalam bab ini.

Peran utama obat-obatan campuran agonis-antagonis opioid dan agonis

parsial terus berada dalam kondisi analgesi pasca operasi, namun juga telah

digunakan untuk sedasi intraoperasi, sebagai tambahan saat anastesi umum,

dan untuk memberikan antagonisme terhadap beberapa efek agonis opioid

penuh yang timbul.

Nalbupin

Nalbupin merupakan derivat opioid fenantren. Walaupun lebih sering

diklasifikasikan sebagai suatu agonis dan antagonis , namun lebih tepat

jika dijelaskan sebagai siuatu agonis parsial baik pada reseptor maupun

reseptor . Murphy dan Hug melaporkan bahwa suatu dosis sebesar 0,5

7/29/2019 Opiod

25/34

mg.kg-1 dapat mengurangi MAC enfluran sebesar 8%, namun penelitian untuk

mengkaji penurunan MAC pada manusia belum dilakukan. Namun

meningkatkan dosis sampai mencapai 8 kali lipat tidak memberikan

penurunan MAC lebihi lanjut. Penurunan MAC yang sedikit ini, dibandingkan

65% pada morfin mengindikasikan bahwa nalbufin mungkin bukan tambahan

yang baik untuk anastesi umum. Namun, beberapa peneliti telah mengamati

efektivitasnya sebagai komponen dalam anastesi seimbang untuk

pembedahan jantung dan abdomen bagian bawah. Digabungkan dengan

diazepam 0,4mg.kg-1 dan 50% N2O dalam oksigen, suatu dosis loading

sebesar 3 mg.kg-1 diikuti oleh dosis tambahan 0,25 mg.kg-1 sebagaimana

dibutuhkan dalam pembedahan. Tidak terdapat peningkatan lebih lanjut yang

signifikan pada tekanan darah, hormon stres atau histamin, sedangkan

proses sadar dari keadaan anastesi tidak mengalami komplikasi. Nalbufin 0,2

mg.kg-1 telah dibandingkan dengan meperidin 0,5 mg.kg-1 sebagai suatu

adjuvan terhadap anastesi umum dengan halotan 1% dan 70% N2O dalam

oksigen pada pasien bernapas spontan yang menjalani perbaikan hernia

inguinalis. Kedua obat menghasilkan derajat depresi pernapasan yang

menyerupai dan juga terdapat persamaan dalam analgesi pasca operasi serta

efek samping. Efek samping yang paling umum ditemukan adalah rasa

mengantuk. Dalam suatu perbandingan dengan metode double-blinddengan

fentanil pada pembedahan ginekologi, fentanyl ternyata memberikan atenuasi

yang lebih baik terhadap respon hipertensif terhadap intubasi dan stimulasi

bedah. Namun, depresi pernapasan yang signifikan ditemukan pada 8 dari 30

pasien yang menerima fentanil, dan 4 membutuhkan nalokson, sedangkan

pada kelompok yan menerima nabulfin tidak ditemukan adanya depresi

pernapasan. Analgesi yang ditimbulkan hampir sama dan sebagaimana

halnya dengan pada penelitian lain, sedasi pasca operasi umum ditemukan

pada kelompok nabulfin.

Depresi pernapasan yang dihasilkan oleh nabulfin, efek yang

kemungkinan besar diperantari reseptor opioid , memiliki efek puncak yang

ekivalen dengan morfin 30 mg/ 70 kg. Analgesi diperantarai baik oleh reseptor

maupun oleh reseptor. Karena efek ini, nalbufin telah digunakan untuk

melawan efek depresi pernapasan yang ditimbulkan oleh agonis penuh

7/29/2019 Opiod

26/34

sementara tetap memberikan efek analgesi. Dalam suatu perbandingan

double-blind, baik nalbufin maupun entanyl dapat melawan depresi

pernapasan pasca operasi yang diakibatkan oleh fentanil. Namun, pasien

yang menerima nalokson akan lebih sering membutuhkan analgesi

dibandingakan mereka yang menerima nalbufin. Nalbufin juga telah

menunjukkan efektivitasnya dalam melawan depresi pernapasan akibat efek

residu fentanil setelah suatu fentanil anastesi dosis tinggi (100-120 g.kg-1)

pada bedah jantung. Hanya 3 dari 21 pasien yang mengalami nyeri setelah

pemberian nalbufin, dan ini juga dapat diatasi dengan adekuat menggunakan

nalbufin tambahan. Namun, dalam suatu penelitian dengan sukarelawan,

nalbufin 0,21 mg.kg-1 tidak dapat melawan efek depresi pernapasan yang

ditimbulkan morfin 0,21 mg.kg-1.

Walaupun nalbufin dan agonis-antagonis lainnya memiliki efek analgesi

puncak serta efek depresi pernapasan, penggunaan keduanya sama

efektivitasnya dengan agonis dalam menyediakan analgesi pasca operasi.

Nalbufin 5 10 mg juga telah digunakan untuk melawan pruritus untuk

melawan pruritus yang diakibatkan oleh morfin intradural dan intratekal. Dosis

orang dewasa umumnya adalah nalbufin 10 mg paling banyak setiap 3 jam.

Penting untuk diketahui bahwa nalbufin dapat mempresipitasikan gejala putus

obat pada paien yang secara fisik sangat tergantung pada opioid.

Butorfanol

Butorfanol, suatu kongener senyawa morfin, memiliki aktivitas agonis

parsial pada reseptor opioid dan , menyerupai nalbufin. Dibandingkan

dengan nalbufin dan obat-obat lain yang menyerupai, butorfenol memiliki efek

sedatif yang lebih nyata. Baik dalam penelitian laboratoris maupun dalam

penggunaan klinis, butorfanol menghasilkan efek sedasi yang tergantung

dosis yang sebanding dengan midazolam. Seperti nalbufin, butorfanol

mengurangi MAC enfluran pada anjing sebanyak 11% pada dosis terkecil

yang diuji (0,1mg.kg-1). Peningkatan dosis butorfanol sampai 40 kali lipat tidak

menghasilkan penurunan lebih lanjut. Namun, seperti pada nalbufin,

butorfanol telah dilaporkan sebagai suatu komponen efektif suatu anastesi

umum untuk pasien bedah jantung. Pada kombinasi dengan diazepam dan

7/29/2019 Opiod

27/34

NO, baik butorfanol maupun morfin dapat menghasilkan anastesi yang sama

baiknya.

Apabila diberikan sendiri, butorfanol menghasilkan depresi pernapasan,

namun seperti nalbufin juga memiliki efek puncak dibawah efek yang yang

ditimbulkan agonis penuh. Pada pasien pascaoperasi sebuah dosis

perenteral sebesar 3 mg dapat menghasilkan depresi pernapasan yang

kurang lebih sama dengan 10 mg morfin. Butorfanol telah digunakan untuk

melawan efek depresi pernapasan yang ditimbulkan fentanil. Pasien yang

telah dianastesi dengan isofluran, NO dan fentanil 5 g.kg-1 diikuti dengan

infusi 2g.kg-1.h-1 menerima 3 dosis butorfanol berturut-turut masing-masing 1

mg dengan interval 10-15 menit. Setelah dosis 1 mg pertama, laju

pernapasan dan respon ventilasi terhadap CO2 meningkat secara signifikan.

Perubahan progresif lebih lanjut pada semua parameter tidak menunjukkan

perbedaan yeng signifikan dengan respon awal terhadap butorfanol. Analgesi

tidak terpengaruh secara signifikan pada 21 dari 22 pasien.

Berbeda dengan morfin, fentanil, dan bahkan meperidin, butorfanol tidak

meinmbulkan peningkatan yang signifikan pada tekanan intrabilier. (lihat

gambar 14-7) Butorfanol juga telah menunjukkan efektivitasnya dalam

menangani shivering pasca operasi, namun mekanismenya belum diketahui.

Butorfanol diindikasikan untuk sedasi dan juga terapi nyeri sedang

sampai berat pasca operasi. Pengalaman klinis sementara mengindikasikan

bahwa butorfanol yang diberikan sebagai suatu analgesi yang dikendalikan

pasien berkaitan dengan insidensi ileus akibat opioid yang lebih rendah

dibandingkan dengan penggunaan opioid selektif (dinyatakan oleh Dunbar

PJ, melalui komunikasi pribadi). Suatu dosis serendah 0,5 mg dapat

menghasilkan sedasi yang berguna secara klinis, sedangkan dosis analgesi

tunggal berkisar antara 0,5 sampai 2 mg. Butorfanol juga telah dilaporkan

dapat diberikan secara epidural maupun secara transnasal.

Buprenorfin

Buprenorfin adalah suatu derivat thebain yang sangat lipofilik, dan pada

dosis yang rendah sampai sedang kekuatannya 25-50 kali lebih poten

dibandingkan dengan morfin. Berbeda dengan nalbufin dan butorfanol,

7/29/2019 Opiod

28/34

buprenorfin tidak memiliki efek agonis pada reseptor opioid , dan mungkin

memiliki efek antagonis pada reseptor tersebut (lihat tabel 14-4). Ciri khas lain

yang dimiliki buprenorfin adalah disosiasi yang lambat dari reseptor, hal ini

dapat memberikan efek yang lebih lama dan tidak mudah untuk dilawandengan pemberian nalokson. Buprenorfin juga memiliki bentuk kurva dosis-

efek yang tidak lazim, yaitu bentuk lonceng, dimana pada dosis yang sangat

tinggi buprenorfin efek analgesi yang dihasilkan semakin sedikit. Dalam suatu

penelitian klinis, Pedersen dan kawan-kawan menemukan bahwa pada

pasien yang diberi 10 atau 20 g.kg-1 buprenorfin selama operasi tidak

mengalami nyeri pascaoperasi, namun pada pasien yang diberi 30 atau 40

g.kg-1

nyeri pasca operasi cukup signifikan. Pengamatan ini konsistendengan kurva dosis-efek buprenorfin yang berbentuk lonceng. Pasien yang

menerima buprenorfin dalam dosis yang tinggi kemungkinan konsentrasi obat

dalam plasmanya berada dalam kisaran dimana efek analgesi sudah mulai

berkurang.

Buprenorfin juga menampakkan adanya efek puncak pada kurva dosis-

efek dalam hal depresi pernapasan. Namun, walaupun depresi pernapasan

akibat bupenorfin dapat dicegah dengan pemberian nalokson sebelumnya,

apabila depresi pernapasan tersebut sudah muncul akan sulit untuk diatasi

dengan pemberian nalokson. Sebuah dosis ebesar 0,5 mg mengurangi

kepekaan terhadap CO2 sampai sebesar 50% dari nilai kontrol. Untuk

melawan efek depresi pernapasan akibat buprenorfin yang timbul pada

sukarelawan penelitian, dibutuhkan nalokon dalam dosis yang tinggi (5-10

mg), sedangkan dosis-dosis 1 mg tidak efektif. Selain itu, efek antagonis

maksimum nalokson terhadap buprenorfin dalam keadaan tersebut baru

timbul setelah 3 jam pemebrian, suatu pengamatan yang konsisten dengan

sifat disosiasi buprenorfin yang lambat dari reseptor . Buprenorfin telah

dibandingkan dengan nalokson dalam hal kemampuannya untuk melawan

depresi pernapasan akibat fentanil, dan ditemukan dapat meningkatkan

pernapasan tanpa mengurangi efek analgesi apabila diberikan dalam dosis

lambat sampai 0,5 mg.

Buprenorfin efektif dalam mengatasi nyeri sedang sampai berat. Mula

kerjanya lambat, tetapi efek analgesi yang dihasilkan dapat melebihi 6 jam.

7/29/2019 Opiod

29/34

Sebuah dosis tunggal sebesar 0,3-0,4 mg dapat menghasilkan analgesi yang

sebanding dengan 10 mg morfin.

ZAT-ZAT ANTAGONIS (NALOKSON DAN NALTREKSON)

Dalam keadaan normal, antagonis opioid hanya menghasikan sedikit

efek. Karena bersifat inhibitor kompetitif terhadap agonis opioid maka profil

efeknya bergantung pada tipe dan dosis agonis yang telah diberikan dan juga

dipengaruhi oleh derajat ketergantungan fisik terhadap agonis opioid tersebut.

Antagonis opioid yang paling sering digunakan adalah nalokson, yang secara

struktural berhubungan dengan morfin dan oksimorfin, dan juga merupakan

suatu antagonis murni reseptor opioid , dan . Naltrekson adalah suatu zat

oral long-acting dengan efek antagonis yang relatif murni. Dalam beberapa

keadaan, nalokson dapat melawan efek yang diperantarai oleh opioid

endogen. Sebagai contoh, nalokson dapat melawan efek stress analgesia

pada hewan dan manusia; nalokson juga dapat melawan analgesi yang

ditimbulkan oleh stimulasi frekuensi rendah menggunakan akupunktur dan

melawan analgesi yang ditimbulkan oleh medikasi plasebo.

Dalam praktek anastesi klinis, nalokson diberikan untuk melawan

depresi pernapasan dan sedasi yang dihasilkan oleh opiat. Karena antagonis

opiat akan menghilangkan semua efek opiat, termasuk analgesi, pemberian

nalokson sebaiknya dititrasikan dengan hati-hati untuk mencegah timbulnya

nyeri hebat yang timbul tiba-tiba pada pasien pasca operasi. Hilangnya efek

opiat secara menyeluruh dan tiba-tiba setelah pemberian nalokson sebagai

antagonis opiat dapat menyebabkan hipertensi berat, takikardi, disritmia

ventilasi dan edema paru akut yang terkadang bersifat fatal. Edema paru

akibat pemberian nalokson bahkan dapat terjadi pada pasien muda yang

sehat yang diberi nalokson dalam dosis relatif kecil (80-500g). Mekanisme

terjadinya fenomena ini diduga adalah akibat pelepasan katekolamin atas

perintah sistem saraf pusat, pelepasan katekolamin ini kemudian akan

menyebabkan hipertensi pulmonal akut. Sebagian besar pasien yang

mengalami depresi pernapasan akibat opiat dapat bernapas secara volunter,

oleh karena itu pada masa pasca operasi segera pasien perlu distimulasi

untuk bernapas selain juga memberikan nalokson dalam dosis yang dititrasi

7/29/2019 Opiod

30/34

secara hati-hati. Selain itu sangatlah penting untuk mengawasi dengan

seksama tanda-tanda vital dan oksigenisasi setelah pemberian nalokson

untuk mendeteksi adanya komplikasi yang berpotensi untuk menjadi

berbahaya.

Nalokson akan mempresipitasi gejala putus obat opiat pada individu

yang mengalami ketergantungan terhadap golongan opiat. Para klinisi

biasanya sudah waspada akan bahaya ini saat bekerja dengan pasien yang

memiliki sejarah ketergantungan terhadap golongan opiat, namun perlu

diperhatikan bahwa ada potensi untuk timbul gejala putus obat pada pasien

yang tidak mengalami ketergantungan namun berada dalam pengobatan

kronis dengan obat golongan opiat seperti pasien kanker, pasien dengan luka

bakar parah dan pasien trauma dengan masa pemulihan yang panjang.

Nalokson memiliki mula kerja yang cepat, sehingga mudah untuk

dititrasi. Efek puncak terjadi dalam jangka waktu 1 2 menit dan durasinya

tergantung pada dosis, pada umumnya dosis sebesar 0,4-0,8 mg dapat

bertahan selama 1 4 jam. Dosis progresif yang dianjurkan untuk titrasi

intravena adalah 20-40g setiap beberapa menit sampai pernapasan pasien

membaik tetapi analgesi belum hilang seluruhnya. Karena nalokson memiliki

durasi kerja yang singkat, depresi pernapasan dapat terjadi apabila pasien

mendapat obat zat agonis opiat dalam dosis besar dan/atau berdurasi kerja

lama. Apabila diduga akan terjadi depresi pernapasan yang berlangsung

lama, maka dapat diberikan sebuah dosis loadingnalokson di awal dengan

diikuti oleh infusi. Kecepatan infusi antara 3 sampai 10 g.h-1 telah terbukti

efektif dalam melawan depresi pernapasan baik akibat opiat sistemik maupun

epidural.

Penggunaan Agonis Opiat dalam Anastesi Klinis

Opiat digunakan baik sendiri maupun dalam kombinasi dengan zat lain

seperti sedatif dan obat antikolinergis sebagai premedikasi. Untuk keperluan

ini, digunakan opiat dengan durasi kerja yang panjang seperti morfin

diberikan sebagai dosis tunggal yang secara umum berada dalam kisaran

analgesi. Tujuan dari premedikasi dengan opiat adalah untuk menghasilkan

sedasi yang cukup, ansiolisis dan analgesi bersamaan dengan

7/29/2019 Opiod

31/34

mempertahankan kestabilan hemodinamika. Resiko dari penggunaan

premedikasi opiat adalah sedasi yang berlebihan, depresi pernapasan, mual

dan muntah. Untuk induksi anastesi, opiat sering digunakan untuk

mengurangi atau mencegah respon hemodinamik terhadap intubasi trakea.

Opiat dengan mula kerja yang cepat seperti fentanil dan derivatnya cocok

digunakan untuk tujuan ini.

Saat operasi berlangsung, opiat diberikan sebagai komponen dari

anastesi yang seimbang dan neuroleptanastesi, atau berdiri sendiri dalam

suatu anastesi opiat dosis tinggi. Selama proses mempertahankan anastesi

umum berlangsung, dosis opiat dititrasi untuk mencapai efek yang diinginkan

berdasarkan stimulasi yang ditimbulkan oleh pembedahan dan juga

berdasarkan karakteristik pasien secara individu, seperti umur, status volume

darah, status neurologis, disfungsi hati atau keadaan sistemik lainnya.

Konsentrasi beberapa jenis opiat dalam plasma yang dibutuhkan untuk

mengurangi respon hemodinamika terhadap laringoskopi, intubasi trakea dan

stimulasi bedah lainnya telah dapat ditentukan, demikian juga konsentrasi

yang dibutuhkan untuk proses sadar kembali dari anastesia. Konsentrasi-

konsentrasi tersebut (lihat tabel 14-3) menggambarkan konsentrasi dalam

otak (yang merupakan lokasi terjadinya efek obat), dan proses titrasi untuk

mencapainya dapat dilakukan dengan memberikan beberapa dosis bolus

kecil atau dengan menginfus opiat dengan kecepatan yang bervariasi.

Fentanil dan derivatnya sufentanil serta alfentanil adalah opiat yang

digunakan secara luas sebagai tambahan dalam anastesi umum. Semua

jenis opiat ini lebih mudah untuk dititrasi dibandingkan dengan morfin karena

mula kerjanya yang cepat. Namun, Shafer dan Varvel telah menekankan

bahwa untuk memilih dengan tepat antara opiat-opiat ini memerlukan

pemahaman mengenai hubungan antara farmakinetika dan

farmakodinamikanya. Mereka telah menggunakan model komputer untuk

melakukan simulasi kecepatan dalam penurunan konsentrasi plasma dan

otak yang timbul setelah beberapa metode pemberian, termasuk metode

pemberian bolus, infusi singkat dan infusi lama. Penurunan konsentrasi dalam

lokasi efek (otak) akan menentukan waktu yang dibutuhkan untuk pulih dari

efek opiat. Simulasi lainnya yang sebanding dengan simulasi ini juga telah

dilakukan untuk remifentanil. Beberapa perbedaan farmakokinetika yang

7/29/2019 Opiod

32/34

penting antara opiat-opiat ini adalah volume distribusi dan klirens

intrakompartemen (distribusional) dan sentral (eliminasi). Volume ditribusi

yang lebih kecil cenderung mempersingkat waktu pemulihan, dan penurunan

dalam waktu klirens cenderung memperlama waktu pemulihan. Perbedaan

farmakodinamika yang utama adalah keampuhan dan waktu ekuilibrasi antara

plasma dan lokasi tujuan obat. Waktu paruh ekuilibrasi antara plasma dan

lokasi tujuan adalah 5 6 menit untuk fentanil dan sufentanil serta 1,3-1,5

menit untuk alfentanil dan remifentanil. Simulasi komputer menunjukkan

bahwa untuk memprediksi kecepatan relatif penurunan konsentrasi pada

lokasi tujuan setelah pemberian dosis bolus atau infusi berkelanjutan fentanil,

sulfentanil dan alfentanil, tidak cukup hanya dengan membandingkan waktu

paruh eliminasi. Kecepatan pemulihan setelah suatu infusi berkelanjutan akan

bergantung pada lamanya infusi dan besarnya penurunan konsentrasi yang

diperlukan. Gambar 14-14 menunjukkan bagaimana bervariasinya waktu

yang dibutuhkan untuk penurunan konsentrasi sebesar 20, 50 dan 80 % pada

lokasi tujuan (otak) antara opiat yang satu dengan opiat yang lain, tergantung

pada lamanya infusi. Apabila hanya dibutuhkan penurunan 20% dari

konsentrasi pada lokasi efek (panel atas), maka pemulihan dari ketiga jenis

opiat akan berlangsung cepat, namun waktu pemulihan bertambah untuk

fentanil setelah infusi yang berlangsung lebih dari 3 jam. Namun apabila yang

dibutuhkan adalah penurunan sebesar 50% maka pemulihan dari sulfentanil

adalah yang paling cepat pada infusi yang berlangsung dibawah 6 8 jam,

sedangkan apabila infusi berlangsung lebih dari 8 jam maka pemulihan dari

alfentanil yang paling cepat.

Waktu Paruh Bergantung Konteks

Hughes dan kawan-kawan memperluas konsep yang dilahirkan oleh

Shafer dan Varvel untuk mendefinisikan kontribusi relatif dari kompartemen

distribusi terhadap distribusi kompartemen sentral (plasma). Kontribusi relatif

ini bervariasi tergantung pada lamana infusi. Hughes menciptakan konsep

waktu paruh bergantung konteks, yang didefinisikan sebagai waktu yang

dibutuhkan untuk terjadi penurunan konsentrasi obat dalam kompartemen

sentral sebesar 50%, Hughes juga mendemonstrasikan bagaimana

perubahan waktu paruh terjadi saat lamanya infusi obat bertambah. Selama

7/29/2019 Opiod

33/34

infusi, kompartemen perifer (cepat dan lambat) akan terisi. Setelah infusi

dihentikan, obat akan tereliminasi, tetapi juga terus di redistribusi selama

konsentrasi dalam sebuah kompartemen perifer lebih rendah dari konsentrasi

dalam kompartemen sentral. Hal ini akan mengakibatkan penurunan

konsentrasi obat dalam kompartemen sentral dengan cepat. Saat konsentrasi

dalam kompartemen sentral (plasma) lebih rendah dari kompartemen perifer,

maka arah redistribusi obat akan berputar balik dan akan memperlambat

penurunan dalam konsentrasi plasma. Seberapa banyak redistribusi ini akan

mempengaruhi kecepatan eliminasi obat akan bergantung pada rasio antara

konstanta distribusi dan konstanta waktu eliminasi. Oleh karena itu, obat yang

dapat melakukan redistribusi dengan cepat akan menerima lebih banyak

kontribusi dari kompartemen perifer, dan konsentrasi plasma akan turun

dengan lebih perlahan saat infusi berlanjut. Gambar 14-15 menggambarkan

waktu paruh yang bergantung pada konteks untuk fentanil, alfentanil,

sulfentani dan remifentanil. Model ini memprediksi waktu yang dibutuhkan

untuk mencapai penurunan konsentrasi sebesar 50% dalam plasma yang

akan menggambarkan (tetapi tidak sama dengan) konsentrasi dalam lokasi

efek yang digambarkan dalam gambar 14-14.

Perlu ditekankan bahwa prediksi-prediksi ini bersifat teoritis dan

didasarkan kepada model komputer, sehingga dibutuhkan pengujian pada

manusia untuk validasinya. Kapila dan kawan-kawan membandingkan waktu

paruh bergantung konteks dalam suatu model dengan penurunan terukur

konsentrasi obat dan efek obat (depresi pernapasan) pada sukarelawan yang

menerima pemberian remifentanil dan alfentanil. Setelah infusi opiat yang

berlangsung selama 3 jam, konsentrasi opiat darah utuh yang terukur dan

pemulihan dorongan pernapasan mendekati nilai-nilai yang dihasilkan oleh

model untuk obat-obat tersebut. Sampai saat ini, prediksi-prediksi ini belum

divalidasi dalam keadaan anastesi saat prosedur pembedahan. Walaupun

konsep waktu paruh bergantung konteks tampak berguna, namun Hughes

dan kawan-kawan menemukan bahwa tidak jelas apakah penurunan

konsentrasi 50% dapat memberikan gambaran penyeimbangan efek opiat

yang berguna secara klinis. Apabila seseorang mentitrasi infusi dengan hati-

hati sehingga konsentrasi efektif minimal dapat tercapai, mungkin hanya

dibutuhkan penurunan yang lebih sedikit. Dalam praktek, lebih mudah untuk

7/29/2019 Opiod

34/34

memberikan opiat dengan dosis yang lebih tinggi dari kebutuhan, terutama

pada pasien yang bernapas dengan mesin pernapasan, karena konsekuensi

hemodinamikanya minimal. Melakukan titrasi menggunakan suatu parameter

yang terukur, seperti pernapasan per-menit pada seorang pasien yang

bernapas spontan akan memungkinkan titrasi dosis yang lebih ketat. Namun

cukup jelas bahwa beberapa waktu paruh bergantung konteks lebih berguna

dibandingkan waktu paruh eliminasi. Pemahaman atas konsep-konsep ini

dapat berguna saat menentukan jenis opiat yang akan digunakan, dan juga

berguna dalam mengadaptasi batasan-batasan untuk penentuan dosis opiat

dan kecepatan infusi yang bergantung pada lamanya anastesi.