Dislipidemia sebagai faktor risiko PJK dan peranan Rosuvastatin

Muhammad Fadil

30.0%

30.0%

9.0%

2.0%

13.0%

9.0% 13.0%

Lain-lain

CVD(16.7 M)

KankerLuka/

trauma

Penyakit pernapasan

Diabetes

Penyakit Kronis lainnya

33.0%43.0%

14.4%

Stroke

CVD Lain

PJK

Penyakit rematik jantung– 2.4%

Penyakit inflamasi jantung– 2.4%

Penyakit hipertensi jantung– 5.4%

CVD sebagai penyebab utama kematian di dunia

Estimasi WHO• CVD menyebabkan 245 kematian/100.000 org (16,9 juta pertahun)• CVD penyebab 1/3 kematian di seluruh Indonesia

Sel busa

Garis Lemak

Lesi sedang Ateroma

Plak Fibrous

Rupturelesi/plak

Adapted from Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82(suppl 104).

Dekade pertama Dari Dekade ketiga

Dari Dekade keempat

Disfungsi endotel

Aterosklerosis merupakan penyakit inflamasi kronik dengan LDL-C sebagai

pemeran utamanya

Faktor risiko penyakit kardiovaskular

• Modifikasi– Merokok– Dislipidemia

• Kadar LDL yang tinggi• Kadar HDL yang rendah• Kadar TG yang tinggi

– Hipertensi– Diabetes – Obesitas– Faktor Diet– Faktor trombogenik– Kurang olah raga– Konsumsi alkohol yang berlebihan

• Non-mofifikasi– Riwayat kardiovaskular– Riwayat keluarga dengan

penyakit kardiovaskular– Usia– Jenis Kelamin

Referensi: Pyorala K et al. Eur Heart J 1994; 15: 1300–1331.

Hubungan antara peningkatan LDL-C dengan risiko PJK

Gotto AM Jr et al. Circulation. 1990;81:1721-1733. Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12.

Framingham Study (n=5209)Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) (n=361,662)

Setiap peningkatan 1% C-total akan meningkatkan risiko PJK 2%

Kadar kolesterol(mg/dL)

204 205-234 235-264 265-294 2950

25

50

75

100

125

150

Keja

dian

PJK

per

100

0

Setiap penurunan 1% C-Total akan menurunkan risiko PJK 2%

50

40

30

20

10Kem

atian

10-

tahu

n (p

er 1

000)

Kadar kolesterol (mg/dL)

150 200 250 3000

Meta analisis dari 38 penelitian pencegahan primer dan sekunder yang melibatkan 98.000 pasien menunjukkan hubungan antara penurunan kolesterol dengan mortalitas

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36–1.0

–0.8

–0.6

–0.4

–0.2

–0.0

Mortalitas karena PJK, p=0.012

Mortalitas total, p=0.04

Penurunan kadar kolesterol(%)

Mortalitas, logodds ratio

Manfaat penurunan kolesterol

Gould AL et al. Circulation 1998;97:946–952

Hubungan antara perubahan kadar LDL-C dan HDL-C dengan risiko PJK

Third Report of the NCEP Expert Panel. NIH Publication No. 01-3670 2001. http://hin.nhlbi.nih.gov/ncep_slds/menu.htm

1% penurunan LDL-C,

menurunkan risiko PJK

1%1% peningkatan

HDL-C, menurunkan risiko PJK 3%

Guideline NCEP-ATP III 2004

Kategori risiko Target LDLMulai TLC (Therapeutic

Lifestyle Changes)

Mulai terapi obat

Risiko Tinggi: PJK atau Risiko ekivalen PJK (risiko 10-tahun >20%)

<100 mg/dl(Optional: <70 mg/dl)

100 mg/dl100 mg/dl

(<100 mg/dL: Mulai penggunaan obat)

2+ Faktor risiko

Risiko tinggi moderat: 10-20% risk <130 mg/dl

(Optional: <100 mg/dl)

130 mg/dl

130 mg/dl (100–129 mg/dL:

Mulai penggunaan obat)

Moderat: <10% risk

160 mg/dl

Risiko rendah: 0-1 Faktor risiko

<160 mg/dl 160 mg/dl

190 mg/dl(160–189 mg/dL:

Penggunaan obat perlu dipertimbangkan)

GuidelineAHA/ACC Bagi pasien PJK*,2

<100 mg/dL:Target untuk semua pasien PJK†,2

<70 mg/dL:reasonable goal bagi semua pasien PJK†,2

Update ATP III20041

<100 mg/dL:Pasien PJK atau risiko ekivalen PKL (risiko 10-tahun)1

<70 mg/dL:Terapi pilihan untuk pasien risiko sangat tingg1

Target LDL-C pada pasien risiko tinggi

<100 mg/dL

<70 mg/dL

• Dan penyakit aterosklerotik lainnya.2

1. Grundy SM et al. Circulation. 2004;110:227–239.2. Smith SC Jr et al. Circulation, 2006; 113:2363–2372.

Update 2006

Rekomendasi Target LDL-C

• Jika tidak mungkin mencapai LDL-C < 70mg/dL karena baseline yang tinggi, maka penurunan LDL-C harus >50% dengan terapi intensif termasuk kombinasi obat

Terapi obat penurun kolesterol

HMG CoA Reductase Inhibitors (Statin)

Lovastatin Simvastatin Pravastatin Atorvastatin Cerivastatin

(2001/8 ditarik dari pasar) Rosuvastatin Pitavastatin Niacin/Lovastatin Amlodipine/Atorvastatin Aspirin/Pravastatin

Cholestyramine Colestipol Colesevelam

Fibrat Gemfibrozil Fenofibrate Clofibrate

Nicotinic Acid

Ezetimibe

Statin

Mekanisme KerjaMenghambat HMG CoA reduktase yang merupakan langkah penghambat dalam biosintesis kolesterol.

FarmakodinamikGolongan obat yang paling efektif menurunkan LDL - LDL-C 18-55% - HDL-C 5-15% - TG 7-30%

Efek sampingMiopati, rhabdomyolysis, peningkatan aktivitas serum aminotransferase

Mekanisme kerja Statin pada jalur sintesa kolesterol

acetyl CoA

HMG-CoA

mevalonic acid

mevalonate pyrophosphate

isopentenyl pyrophosphate

geranyl pyrophosphate

farnesyl pyrophosphate

squalene

cholesterol

dolicholsubiquinones

HMG-CoA synthase

HMG-CoA reductase

Squalene synthase

StatinsX

References1. Endo A. J Lipid Res 1992;33:1569–82.2. Stein EA. Atherosclerosis 1994;108:S105–16.3. Blumenthal RS. Am Heart J 2000;139:577-83.4. Nawrocki JW et al. Atheroscler Thromb Vasc Biol 1995;15:678–82.

Persentasi pasien yang mencapai target LDL-C sesuia dengan rekomendasi NCEP_ATP III Update 2004

% of Patients at LDL-C goals recommended by 2004 updated NCEP ATP III* guidelines

Pencapaian target LDL di Indonesia hanya 31.3%, paling rendah di antara negara-negara Asia yang terlibat dalam penelitian CEPHEUS Study

Diadaptasi dari CEPHEUS study

n: 7281T: 3 bulan

Apa yang diharapkan dari statin baru

Efikasi yang tinggi pada dosis awal Potensi penghambatan HMG-CoA Menurunkan LDL, VLDL, Lp (a), remnant LDL Meningkatkan HDL

Memiliki efek anti-inflamasi, anti-trombotik Profil keamanan yang baik

Selektif target organnya – liver Interaksi obat yang minimal

Efektif untuk berbagai kondisi dan indikasi pasien Cost effective~ Biaya terjangkau

After Hanefeld, Int J Clin Pract 2001 55;399–405

Statin Pharmacophore

OO

N

N

S

N

OH

OHO

O

CH3

CH3

CH3

F

CH3

Ca(3R, 5S)

Lipofilitas relatif*

-1.0

-0.5

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

rosuvastatin

cerivastatinsimvastatin

fluvastatinatorvastatin

pravastatin

* log D at pH 7.4

Buckett et al., (2000); McTaggart et al., (2001)

Rosuvastatin:Statin hidrofilik baru– enantiomer tunggal

Rosuvastatin versus statin yang lain: Efikasi LDL-C pada dosis 10 mg

Perubahan LDL-C dari baseline (%)

0 –10 –20 –30 –40 –50 –60

10mg*

–5 –15 –25 –35 –45 –55

20mg†

40mg‡

10mg

20mg

80 mg

10mg

20mg

40mg

80mg

10mg

20mg

40mg Rosuvastatin 10 mg (–46%)

Rosuvastatin

Atorvastatin

Simvastatin

Pravastatin

40mg

*p<0.002 vs atorvastatin 10 mg; simvastatin 10, 20, 40 mg; pravastatin 10, 20, 40 mg†p<0.002 vs atorvastatin 20, 40 mg; simvastatin 20, 40, 80 mg; pravastatin 20, 40 mg‡p<0.002 vs atorvastatin 40 mg; simvastatin 40, 80 mg; pravastatin 40 mg

Adapted from Jones PH et al. Am J Cardiol 2003;92:152–160 The STELLAR Study

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Pati

en

ts y

an

g c

ap

ai ta

rget

LD

L-C

(%

)

P<0.01p<0.0001

Dose (mg/day)

74

63

80

10 10 20

n=535 n=528 n=923

Rosuvastatinatorvastatin

• Risiko tinggi (Pasien dengan PJK atau risiko ekiivalen PJK) - Target LDL-C: <100mg/dL (2.59mmol/L)

Baseline rata-rata LDL-C(mg/dL)

Rosuvastatin10 mg: 165.1 (4.28 mmol/L)

atorvastatin 10 mg: 162.6 (4.21)

atorvastatin 20 mg: 167.1 (4.33)

Rosuvastatin 10 mg memberikan lebih banyak pasien yang capai target NCEP-ATP III

MERCURY I study; Am Heart J 2004; 147: 705-12

Rosuvastatin efektif meningkatkan HDL-C 1

0

2

4

6

8

10

12

10 20 40 80

Dosis (mg)

LS

rata

rata

peru

bah

an

dari

baselin

e (

%)

Rosuvastatin atorvastatin simvastatin pravastatin

Log scale

STELLAR Study. Am J Cardiol 2003; 92: 152–60.

*p<0.002 vs pravastatin 10, 20 mg**p<0.002 vs simvastatin 40 mg; pravastatin 20, 40 mg†p<0.002 vs simvastatin 40 mg; pravastatin 40 mg

Jones PH, et al. Am J Cardiol 2003;92:152–160

–20

–22.6

–26.8–28.2

–11.9

–17.6

–14.8

–18.2

10 20 40 80

–23.7

** –26.1

†

–19.8

*

10 20 40 10 20 40 80

–8.2 –7.7

–13.2

10 20 40

–30

–25

–20

–15

–10

0

–5

Dosis (mg)

RosuvastatinAtorvastatin

PravastatinSimvastatin

Peru

bah

an

TG

dari

b

aselin

e (

%)

Rosuvastatin efektif menurunkan TG

Rosuvastatin menurunkan marker inflamasi CRP (C-Reactive Protein (ANDROMEDA)

RSV ATV10 mg 10 mg

RSV ATV20 mg 20 mg

16 minggu8 minggu

-45

-40

-35

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

Peru

bah

an

rata

-rata

dari

b

aselin

a (

%)

Rosuvastatin (RSV)

Atorvastatin (ATV)

-34.0

-21.2

-39.8

-33.8

74th EASC 17-20 April 2004, Seville, Spain

Rosuvastatin: Efek pada plak Aterosklerosis~ Plaque regression

-1.2

-0.6

0

0.6

1.2

1.8

50 60 70 80 90 100 110 120

Per

ub

ahan

Vo

l Ate

rom

a (%

) REVERSALpravastatin

REVERSALatorvastatin

CAMELOTplacebo

A-Plusplacebo

ACTIVATEplacebo

ASTEROIDrosuvastatin

r2= 0.95p<0.001

Kadar LDL-C setelah terapi (mg/dL)JAMA 2006; 295:1556-1565

Cleve Clin J Med 2006;73:937-944

Efek Pleiotropik Rosuvastatin pada Penyakit vaskular pada hewan percobaan

eNOS, availabilitas NO interaksi leukosit-endotel superokasidasi , stres oksidatif Preservasi fungsi vascular pada hipertensi dan

resistensi insulin Proteksi terhadap iskemi-reperfusion injury Proteksi fungsi ginjal dan penghambatan

fibrosis ginjal dan glomerulosklerosis

Statins – Rasionalisasi Terapi

Efek Terapeutik

Efek Samping

Proteksi kardiovaskular

Otot

Hati

Interaksi obat

Benefit

Risiko

Rosuvastatin Tolerabilitas dan keamanan– Penghentian obat karena Efek samping

Brewer HB. Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K-29K

Persentasi pasien dengan efek samping yang memicu penghentian obat

10

0

2

4

6

8

rosuvastatin simvastatin pravastatin

Pers

en

tasi (%

)

1

3

5

7

9

2.9%2.5% 2.5%

(n=3074) (n=1457) (n=1278)

3.2%

atorvastatin(n=2899)

10-40 mg10-80 mg10-80 mg10-40 mg

Rosuvastatin Tolerabilitas dan keamanan- Efek pada Liver

Peningkatan kadar transaminase liver jarang terjadi tapi dikenali sebagai komplikasi pengobatan dengan statin

Kejadian peningkatan serum transaminase* dengan rosuvstatin 10-40mg sangat rendah (0.2%) yang sama dengan statin lainnya1,2

Sama seperti statin lainnya:– Test fungsi liver direkomendasikan– Hati-hati pada pasien yang mengkonsumsi alkohol dalam

jumlah berlebihan dan atau memiliki histori penyekit liver– Kontra indikasi pada pasien dengan penyakit liver aktif

*ALT >3 x ULN on 2 successive occasions

1. Brewer HB. Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K–29K2. Shepherd J et al. Am J Cardiol 2004;94:882-888Please refer to local Prescribing Information

Rosuvastatin – Efek pada Liver

Persistent ALT >3 × ULN: Frekuensi berdasarkan penurunan LDL-C

Elevasi persisten adalah elevasi untuk> 3 x ULN 2 kali berturut-turut

Brewer HB. Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K–29K

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

20 30 40 50 60 70Penurunan LDL-C(%)

Pers

iste

nt

ALT

>3 ×

ULN

(%

)

Fluvastatin (20–80 mg)

Rosuvastatin (10–40 mg)

Lovastatin (20–80 mg)

Atorvastatin (10–80 mg)

Simvastatin (40–80 mg)

Kesimpulan

Dislipidemia merupakan salah satu faktor risiko utama CVD Penurunan dan peningkatan kolesterol akan mempengaruhi risiko

CVD Pencapaian target LDL sesuai rekomendasi guideline baru 50 %

dan Indonesia baru mencapai 31.3% Rosuvastatin (ROBESTAR) dapat meningkatkan pencapaian target

LDL pasien sampai 80% pada dosis awal 10mg

TERIMA KASIH