BAB I

PENDAHULUAN

Banyak faktor yang harus dipertimbangkan dalam memilih golongan antibiotik yang

tepat. Pertama – tama diagnosis ditegakan berdasarkan tanda dan gejala ditambah dengan

analisa kita mengenai kemungkinan pathogen yang mengakibatkannya. Jika memungkinkan

dan diharuskan lakukan swab atau kerokan konjungtiva, korena, atau cairan akuos dan

ditempatkan pada media kultur atau diletakan pada objek glass untuk segera diberikan

pewarnaan gram dan pemeriksaan mikroskopis. Tes sensitivitas dan identifikasi memerlukan

waktu beberapa hari, dan pemberian terapi berdasarkan perkiraan pathogen yaitu dengan

broadspectrum antibakteri diberikan sesegera mungkin.

Pilihlah golongan obat yang dapat bekerja maksimal pada lokasi infeksi dan dengan

efek samping paling minimal. Pada kasus konjungtivitis atau keratitis sudah cukup dengan

pemberian antibiotik topikal. Namun untuk kasus endoftalmitis, antibiotik sistemik maupun

oral, atau bahkan intravitreal mungkin diperlukan untuk memenuhi tingkat kadar obat di

bagian belakang mata

1

BAB II

PEMBAHASAN

Secara garis besar golongan kuinolon dapat dibagi menjadi dua kelompok:

1. Kuinolon: Kelompok ini tidak punya manfaat klinik untuk pengobatan infeksi

sistemik karena kadarnya dalam darah terlalu rendah. Selain itu daya bakterinya agak

lemah dan resistensi juga cepat timbul. Indikasi kliniknya terbatas sebagai antiseptic

saluran kemih. Yang termasuk kelompok ini adalah asam nalidiksat dan asam

pipemidat.

2. Fluorokuinolon: Kelompok ini disebut demikian karena adanya atom fluor pada posisi

6 dalam struktur molekulnya. Daya antibakteri fluorokuinolon jauh lebih kuat

dibandingkan kelompok kuinolon lama. Selain itu kelompok obat ini diserap dengan

baik pada pemberian oral, dan beberapa derivatnya tersedia juga dalam bentuk

parenteral sehingga dapat digunakan untuk penanggulangan infeksi berat, khususnya

yang disebabkan oleh kuman Gram-negatif. Yang termasuk dalam golongan ini

adalah siprofloksasin, pefloksasin, ofloksasin dll.

Mekanisme Kerja

Fluorokuinolon merupakan antibiotik yang bersifat bakterisidal dan bakteristatik,

karena kuman tidak langsung mati, namun didahului oleh ketidakmampuan untuk

berkembang biak selama 6 jam setelah terkespos obat golongan fluorokuinolon ini,

Flurokuinolon bekerja dengan menghambat topoisomerase II dan IV pada kuman. Enzim

topoisomerase II berfungsi menimbulkan relaksasi pada DNA yang mengalami positif

supercoiling (pilihan positif yang berlebihan) pada waktu transkripsi dalam proses replikasi

DNA. Topoisomerase IV berfungsi dalam pemisahan DNA baru yang terbentuk setelah

proses replikasi DNA kuman selesai.\

Golongan fluorokuinolon efektif terhadap bakteri yang resisten terhadap golongan

aminoglikosida dan laktamase. Fluorokuinolon mempunyai jangkauan terapi yang luas

terhadap bakteri gram positif dan juga negative seperti Staphylococcus aureus, Pseudomonas

aeruginosa, dan Serratia marscecens, begitu pula dengan spesies neisseria dan Chlamydia.

2

Aktivitas terhadap streptococcus dan kuman anaerob buruk. Resistensi terhadap

flouroquinolon masih relatif jarang. Flouroquinolon generasi ke empat seperti gatifloxacin,

moxifloxacin dan besifloxacin memiliki efek antibiotik yang lebih kuat terhadap bakteri gram

positif seperti pnemuococcus, streptococcus dan spesies staphylococcus.

Norfloxacin 0,3% dan ofloxcacin 0,3% tetes dapat digunakan sebagai pengobatan

tunggal dalam mengobati keratitis bakterialis. Preparat tambahan tidak diperlukan,

dikarenakan penetrasi ke korena yang sangat baik disertai efek toksis yang minimal jika

digunakan dengan intensif. Fluoroquinolon topical dapat digunakan bersamaan dengan

ciprofloxacin oral (sistemik) sebagai tambahan dalam terapi endoftalmitis. Ciprofloxacin

sistemik (oral) 250 – 750 mg, 2 kali sehari dan 200 mg intravena 2 x sehari, relative jarang

menimbulkan efek samping seperti keluhan gastrointestinal, sakit kepala, atau pusing. Reaksi

hipersensitifitas jarang terjadi.

Profil klinis flouroquinolon topical dan oral berbeda, sebagai contoh, ofloxacin tetes

dapat diberikan pada anak umur lebih dari 1 tahun, namun preparat oral hanya diberikan

untuk anak pada usia lanjut, atau orang dewasa, dikarenakan dapat menimbulkan deposit obat

di tulang rawan dan arthropati.

Sediaan Obat Topikal Floroquinolon Pada Mata

1. Besifloxacin 0.6% suspension (Besivance)

2. Ciprofloxacin 0.3% solution (Ciloxan)

3. Gatifloxacin 0.3% solution (Zymar)

4. Levofloxacin 0.5% solution (Quixin), 1.5% solution (Iquix)

5. Moxifloxacin 0.5% solution (Vigamox, Moxeza)

6. Ofloxacin 0.3% solution (Ocuflox)

3

Indikasi

Konjungtivitis bakterialis, Keratitis bakterialis,

Generasi keempat Generasi ketiga Generasi kedua

Mox

iflo

caci

n

Gat

iflo

xaci

n

Bes

iflo

xaci

n

Lev

oflo

xaci

n

Cip

rofl

oxac

in

Ofl

oxca

cin

Indikasi FDA

Konjungtivitis bakterialis x x x x x x

Keratitis / ulkus kornea

bakterialisx x x

Off Label Use

Profilaksis tindakan

pembedahan mata (katarak /

refraksi)

x x x

Nama Obat Konjungtivitis bakterialis Eye surgery prophylaxis(cataract, refractive)

Besifloxacin 0.6% 5 mL 3 x gtt 1 selama 7 hari 4 x gtt 1 satu hari sebelum operasi, lalu 2 gtt 1 selama 7 hari.

Moxifloxacin 0.5% 3 mL 3 x gtt 1 selama 7 hari 4 x gtt 1 satu hari sebelum operasi, lalu 2 gtt 1 selama 7 hari.

Farmakokinetik

Floroquinolon (ciprofloxacin,gatifloxacin, levofloxacin, moxifloxacin dan ofloxacin)

menghambat DNA gryase (topoisomerase II) dan topoisomerase IV. DNA gyrase adalah

enzim penting yang berperan dalam replikasi, transkripsi dan perbaikan DNA bakteri.

Topoisomerase IV adalah enzim yang telah diketahui memegang peranan penting dalam

pemisahan pada kromosom DNA ketika pembelahan sel bakteri. Floroquinon dengan

substitusi 8-methoxy seperti gatifloxacin dan moxifloxacin memilihi aktivitas antimikroba

yang diperkuat yang dapat membunuh kuman yang telah resisten dengan golongan terdahulu.

4

Kadar obat golongan floroquinolon pada penggunaan pre pembedahan mata

Cmax (ug/ml)Besifloxacin Moxifloxacin Gatifloxacin

Air mata 2756 290 489Konjungtiva 62.79 21.2 12Aqueous humor 1.692 1.11 0.81Plasma 0.0198 1600 x lower than

oralafter oral dose

Tidak ada data

Aktivitas Antibakterial

Dalam investigasi laboratorium, 93 bakteri penyebab endophtalmitis diisolasi dan

diuji untuk konsentrasi hambatan minimum / minimum inhibitory concentration (MICs) dari

ciprofloxacin, gatifloxacin, levofloxacin, moxifloxacin, dan ofloxacin. Uji in vitro

menunjukkan isolasi dari Staphylococcus aureus yang resisten terhadap ciprofloxacin dan

ofloxacin paling sensitive terhadap moxifloxacin. Coagulase negative staphylococcus yang

resisten terhadap ciprofloxacin dan ofloxacin paling sensitive terhadap moxifloxacin dan

gatifloxacin. Streptococcus viridians paling sensitif terhadap moxifloxacin, gatifloxacin dan

levofloxacin daripada ciprofloxacin dan ofloxacin. Streptococcus pneumonia paling tindak

sensitive terhadap ofloxacin dibandingkan floroquinolon yang lainnya. Secara umum

moxifloxacin adalah floroquinolon yang paling poten terhadap bakteri gram positif. Dimana

gologan antibiotik floroquinolon menunjukkan potensi yang sama terhadap bakteri gram

negatif.

Pada studi 101 isolasi konjungtivitis bakterialis, ciprofloxacin, levofloxacin dan

ofloxacin menunjukkan pola sensitifitas yang hampir sama terhadap bakteri gram negative.

Levofloxacin menunjukkan aktivitas yang lebih baik terhadap streptococcus pneumonia dan

Streptococcus viridians daripada ofloxacin dan ciprofloxacin.

Uji Coba Klinis

Ofloxacin 0,3%

Ofloxacin telah diuji dengan antibiotik golongan lain dalam penanganan terhadap

infeksi mata bagian luar dan didapati mempunyai aktivitas antibakteri spectrum luas. The

Ofloxacin Study group membandingkan keefektifan dan keamanan ofloxacin 0,3% dengan

5

gentamicin 0,3% dalam penanganan infeksi bakteri pada mata luar. Tingkat perbaikan klinis

adalah 98% pada ofloxacin dan 92% pada gentamicin. Tingkat eradikasi bakteri ofloxacin

dan gentamicin relatif sama. Efek samping yang timbul akibat ofloxacin 3,2 % dan pada

gentamicin sebesar 7,1%.

The Ofloxacin Study Group juga membandingkan efikasi 10 hari pengobatan

ofloxacin dan tobramisin topical pada penanganan infeksi luar bola mata. Pasien yang

mendapat ofloxacin didapati penurunan tanda dan gejala yang signifikan pada hari ke 3

sampai 5 dibandingkan dengan yang mendapatkan tobramisin. Ofloxacin juga terbukti

berimbang dengan kloramphenikol pada penanganan infeksi. O brien dan rekan

membandingkan ofloxacin 0,3% dengan tobramisin 1,5 % + Cefazolin 10% pada penanganan

kasus ulkus bakterialis. Hasilnya adalah 89% sembuh pada hari ke 28 penggunaan ofloxacin,

dan 86% di hari ke 28 pada pengguna terapi kombinasi, dimana efek samping yang terjadi

lebih tinggi. Ofloxacin lebih potent terhadap methicilin resistant S areus daripada

ciprofloxacin. Ofloxacin mempunyai tingkat kelarutan yang tertinggi dan dapat ditoleransi

dengan baik pada permukaan mata (Ph 6,4) dan mempunyai tingkat penetrasi tertinggi pada

jaringan mata. Hal tersebut dapat menjadi pertimbangan penggunaan ofloxacin pada kasus

profilaksis pembedahan intraokuler.

Ciprofloxacin 0,3%

Pada suatu studi acak, ciprofloxacin 0,3% dibandingkan dengan placebo dan

tobramisin 0,3% pada pengobatan konjungtivitis bakterialis gram positif. Ciprofloxacin

secara signifikan lebih efektif dari pada placebo dalam mengurangi atau mengeradikasi

bakteri pathogen yakni 93,6% dibandingkan dengan placebo yang hanya 59,5%.

Ciprofloxacin dan tobramisin mempunyai tingkat efektifitas yang relative sama yakni 94,5%

dan 91,9%. Ciprofloxacin topical telah terbukti lebih aman dan sama efektifnya dengan

tobramisin dan asam fusidad 1% dalam penanganan konjungtivitis bakterialis pada studi 257

pasien anak yakni 87% dan 89,9 % pada pasien yang mendapat ciprofloxacin dan tobramisin

pada 7 hari pengobatan. Ciprofloxacin sekarang ini sering resiten terhadap S. pneumonia,

namun Ciprofloxacin lebih efektif terhadap Streptococcus viridians, Pseudomonas

aeruginosa, H influenza dan S marcescens daripada ofloxacin.

6

Norfloxacin 0,3%

Norfloxacin adalah fluoroquinolon paling tidak poten. Norfloxacin terbukti efektif

terhadap pengobatan konjungtivitis bakterialis, namun tidak disarankan untuk kasus keratitis

bakterialis. Pada konjungtivitis, tingkat efektifitasnya berimbang dengan tobramisin dan

ciprofloxacin. Norfloxacin juga menunjukkan efektifitas yang sama dengan gentamisin pada

penaganan blepharitis dan konjungtivitis. Norfloxacin mempunyai tingkat resistant bakteri

tertinggi dari seluruh golongan floroquinolon pada uji in vitro biakan okuler.

The Cochrane Eye and Vision group mengadakan review sistemik pada antibiotik

yang digunakan dalam penanganan kasus konjungtivitis bakterialis pada tahun 2006 dan

diperbaharui tahun 2009. Tujuannya adalah untuk mengetahui apakah adanya manfaat

dengan pemberian antibiotik topical pada penanganan konjungtivitis bakterialis. Review ini

mennyertakan 5 uji coba ( 1034 pasien – dewasa dan anak) dengan perbandingan antibiotik

topical dengan placebo. Meta analisis menunjukkan pemberian antibiotik topical secara

signifikan mempercepat penyembuhan secara klinis dan mikrobiologis (hari ke 2- 5) . Meski

demikian pemberian antibiotik topical hanya sedikit memberikan perbaikan jika diberikan

hari ke 5 – 9. Sebagai tambahan, penelitian ini juga menunjukkan bahwa konjungtivitis

bakterialis adalah self limiting pada 65% pasien. Antibiotik yang digunakan sebagai uji coba

adalah polymyxin, bacitracin, ciprofloxacin, norfloxacin dan chloramphenicol

McDonald et al mengevaluasi besifloxacin dan moxifloxacin pada penilitian double

blind randomized pada pengobatan konjungtivitis bakterialis. Hasilnya adalah perbaikan

gejala dan mampu mengeradikasi bakteri pada hari ke 5. Totalnya ada 555 subjek

besifloxacin dan 554 moxifloxacin yang telah menyelesaikan penelitian dengan range umur

31,6 tahun sampai 38,3 tahun. Besifloxacin menunjukkan perbaikan klinis yang tidak jauh

berbeda dengan moxifloxacin yakni 58,3 % untuk besifloxacin dan 59,4% untuk

moxifloxacin. Begitu juga dengan tingkat eradikasi bakteri, yakni pada besifloxacin sebesar

87,3 % dan moxifloxacin sebesar 84,7 %. Tidak ada perbedaan kejadian efek samping pada

kedua obat ini, dan yang paling banyak efek samping yang timbul adalah penglihatan yang

buram (0,5-1%), iritasi mata (0,3-1,4%), nyeri pada mata (0,6-1,1%).

7

Profilaksis Pada Pembedahan Mata

Tidak ada uji klinis pembanding terhadap fluoroquinolon mengenai pemberian

pencegahan endophtalmitis pasca operasi. Guideline terbaru tentang pencegahan

endophtalmitis bakterialis pada pembedahan katarak diterbitkan tahun 2002 dan menyatakan

pemberian tunggal povidone iodine antiseptic sudah cukup.

Perbandingan Tingkat Perbaikan Klinis dan Eradikasi Bakteri Golongan Floroquinolon

Obat Perbaikan Klinis % Eradikasi Bakteri %Besifloxacin (Besivance) 45-58.3 91Cprofloxacin ointment (Ciloxan) 75 80Ciprofloxacin solution (Ciloxan)

52 70-80

Gatifloxacin (Zymar) 77 92Levofloxacin (Quixin 79 90Moxifloxacin (Vigamox) 59.4-69 84-94Ofloxacin (Ocuflox) 86 65

Panduan Dosis Obat Golongan Floroquinolon

Nama ObatDosis untuk blepharitis / konjungtivitis

Dosis untuk ulkus kornea / keratitis

Sediaan

Besifloxacin(Besivance)

3 x gtt 1 selama 7 hari --0.6% ED5 mL

Ciprofloxacin(Ciloxan)

Gtt 1 setiap 2 jam dalam 1 hari pertama lalu 1-2 gtt setiap 4 jam selama 5 hari

Hari 1 : gtt 2 setiap 15 menit dalam 6 jam pertama lalu setiap 30 menitHari 2 : gtt 2 setiap jamHari 3 – 14 : gtt 2 setiap 4 jam

0,3% ED2.5, 5, 10 mL

Ciprofloxacin(Ciloxan)

3 x ½ inch selama 2 hari2 x ½ inch selama 5 hari

-3 mg/g EO3.5 gram

Gatifloxacin(Zymar)

Gtt 1 setiap 2 jam dalam 1 hari pertama lalu 2 – 4 gtt 1 selama 6 hari

-0,3% ED5 mL

Levofloxacin0.5% (Quixin)

Gtt 1 – 2 setiap 2 jam dalam 2 hari pertama laluGtt 1 – 2 setiap 4 jam selama 5 hari

-0.5% ED5 mL

8

Levofloxacin1.5% (Iquix)

Hari 1 – 3 : gtt 1 – 2 setiap 30 menit – 2 jam.Hari 4 – selesai : gtt 1-2 setiap 1 – 4 jam

1.5% ED5 mL

Moxifloxacin(Vigamox)

3 x gtt 1 selama 7 hari-

0.5% ED3 mL

Ofloxacin(Ocuflox)

Gtt 1 – 2 setiap 2 – 4 jam dalam 2 hari pertama lalu4 gtt 1 – 2 selama 5 hari.

Hari 1 dan 2 : gtt 1 – 2 setiap 30 menit, lalu 4 – 6 jam kemudian gtt 1 – 2.Hari ke 3 sampai hari ke 7 / 9 : gtt 1 – 2 setiap jamHari ke 7/9 sampai selesai : 4 gtt 1 - 2

0.3% ED5, 10 mL

Farmakodinamik

Geriatri: Tidak ada perbedaan dosis atau tingkat keamanan terhadap pemakaian antara

orang muda dan tua.

Anak – anak : Aman untuk anak usia lebih dari satu tahun

Jenis kelamin : Tidak ada data

Etnis : Tidak ada data

Gangguan ginjal: Tidak diperlukan penyesuaian dosis

Gangguan hati: Tidak diperlukan penyesuaian dosis

Kehamilan: Category C

Menyusui: Tidak ada data, disarankan berhati – hati

Merokok: Tidak ada data

Kontraindikasi

Semua golongan fluoroquinolon dikontraindikasikan bagi pasien yang diketahui

adanya hipersensitif terhadap golongan fluoroquinolon atau komponen produk mata lainnya.

Peringatan

Lepaskan pemakaian kontak lensa setelah ketika sedang menjalani pengobatan

konjungtivitis bakterialis

9

Interaksi Obat

Tidak ada data penelititan tentang adanya interaksi pemberian flouroquinolon pada

mata. Pemberian dua atau lebih obat topikal mata sebaiknya berselang 5 menit atau lebih ntuk

mencegah hilangnya efek larutan obat pertama.

Efek Samping

Golongan flouroquinolon memiliki tingkat efek samping yang rendah. Tidak pernah

dilaporkan adanya reaksi toksis pada epitel kornea pada pemberian ofloxacin. Dalam suatu

studi dari The Ofloxacin Study Group dilaporkan bahwa antibiotik + steroid menunjukkan

reaksi toksisitas pada permukaan mata ( corneal staining, reaksi konjungtiva papilaris, atau

konjungtiva staining flouresecin) pada 50,8% pasien yang mendapat kombinasi terapi

dibandingkan 10,2 % pada pasien yang diterapi oleh ofloxacin tunggal.

Begitu juga dengan lebih sedikit kasus tidak nyaman pada mata yang dilaporkan pada

pemakaian ciprofloxacin dibandingkan dengan antibiotik steroid . Yang paling sering

dilaporkan sebagai efek samping pemakaian ciprofloxacin topikal adalah pembentukan

presipitat kristal putih sekitar 17% pada mata. Ini terjadi akibat presipitasi dari obat ( pH 4,5)

dimana susah larut pada pH netral dari air mata. Hubungan antara presipitat dan efikasi dari

obat tidak diketahui. Presipitat yang terbentuk akan hilang sempurna (tanpa sekuele) setelah

pengobatan dihentikan. Beberapa pasien dapat mengeluhkan mata terbakar atau iritasi.

Terdapat beberapa laporan kasus terhadap penggunaan norfloxacin pada kasus keratitis

bakteri, namun secara umum efek samping dari floroquinolon ini sangat minim.

Seperti sediaan tetes 0,3 %, salep ciprofloxacin juga dapat memberikan gambaran

presipitat putih pada mata, namun juga akan hilang sempurna tanpa sekuele jika pengobatan

telah selesai / dihentikan. Efek samping pada pemakaian salep floroquinolon adalah rasa

terbakar, mata berair, pandangan buram, dan epiteliopati pungtata.

Efek samping pada mata yang terjadi paling umum adalah penurunan ketajaman

visual ( 1 – 6%), mata kering, keratitis, rasa tidak nyaman pada mata, mata merah, nyeri

pada mata, mata gatal, dan mata berair. Efek samping sistemik yaitu demam, batuk, otitis

media, faringitis, rash, sakit kepala, dan pilek.

10

Obat Rasa tidak

nyaman

atau nyeri

Bengkak Sensasi

benda asing

Gatal Konjungtiva

merah

Sensasi terbakar

sementara

Ciprofloxacin 2 <1 <10 <10 <10 Pernah

dilaporkan

Gatifloxacin 1-4 1-4 Nr 1-4 1-4 1-4

Levofloxacin 1-3 <1 1-3 <1 Nr 1-3

Levofloxacin

1,5%

1-2 <1 Nr Nr Nr 1-2

Moxifloxacin 1-6 Nr Nr 1-6 1-6 1-6

Ofloxacin Pernah

dilaporkan

Pernah

dilaporkan

Pernah

dilaporkan

Pernah

dilaporkan

Pernah

dilaporkan

Pernah

dilaporkan

BAB III

11

PENUTUP

Walaupun konjungtivitis bakterialis akut sering sembuh sendiri (self limiting),

pemberian terapi emperis dengan antibiotik tetes mata adalah prosedur yang umum

dilakukan. Infeksi yang memberikan ancaman serius pada penglihatan memerlukan terapi

empiric antibiotik broadspectrum. Pemberian antibiotik secara signifikan akan mempercepat

perbaikan klinis dan penurunan kadar bakteri serta mengurangi tingkat transmisi bakteri.

Terdapat banyak jenis antibiotik broadspectrum generik yang tersedia sekarang ini, seperti

contoh fluoroquinolon generasi ke dua seperti ciprofloxacin.

Studi secara invitro, gatifloxacin dan moxifloxacin nampaknya memberikan

jangkauan untuk bakteri gram positif serta organisme yang resistant dibandingkan dengan

fluoroquinolon generasi ketiga yakni levofloxacin, ciprofloxacin dan ofloxacin. Moxifloxacin

tidak mengandung bahan pengawet seperi floroquinolon lainnya, dan cukup diberikan tiga

kali sehari pada kasus konjungtivitis, dibandingkan dengan golongan flouroquinolon lainnya

yang memerlukan pemberian yang lebih sering.

Golongan floroquinolon sampai saat ini masih menunjukkan efektifitas yang sangat

baik dalam penanganan kasus konjungtivitis maupun keratitis bakterialis dengan kasus

resisten yang masih sedikit. Golongan floroquinolon pada mata cukup aman, dapat diberikan

pada anak – anak usia > 1 tahun, dengan efek samping yang ditimbulkan juga minimal dan

tidak diperlukan penyesuaian dosis pada kasus – kasus geriatri, gangguan hati maupun ginjal.

12