12/1/2010

1

Obat-obat yang mempengaruhi

pertumbuhan dan perkembangan anak

Aznan Lelo, Tri Widyawati

Dep. Farmakologi & Terapeutik,

Fakultas KedokteranUniversitas Sumatera Utara

31 Oktober 2008, KBK, FK USU

Obat-obat yang mempengaruhi pertumbuhan dan perkembangan anak

• Sifat kimia-fisik obat pada anak

• Metabolisme bahan berkhasiat :

– Memperlambat pertumbuhan dan perkembangan

– Mempercepat pertumbuhan dan perkembangan

• Obat-obat yang diekskresikan melalui ASI

12/1/2010

2

PERKEMBANGAN = perubahan kemampuan anak

dari waktu ke waktu dalam gerakan motorik kasar/halus, kecerdasan, mental, dan perilaku

PERTUMBUHAN

= perubahan ukuran fisik (ANTROPOMETRI) dari waktu ke waktu, baik dari segi dimensi, proporsi, maupun komposisi tubuh

� 1941 – Human malformations linked to

rubella virus

� 1960’s – Thalidomide (a sedative and

anti-nausea drug) found to cause

human malformations

� 1950’s – Methylmercury recognized as

developmental toxicant

� 1970’s – Alcohol related to

developmental effects – Fetal Alcohol Syndrome (FAS)

Historical Events

12/1/2010

3

1962 Kefauver-Harris Amendment

• 1960 a New Drug Application was filed with the FDA for Kevadon (Thalidomide), which had been marketed in Europe since 1956

• FDA felt that the data were incomplete to support the safety

• 1961 the drug was pulled off the market in Germany because of congenital anomalies– Over 20,000 Americans received thalidomide under

the guise of investigational use

• 1962 Kefauver-Harris Amendment that manufacturers had to prove efficacy as well as safety

BenchmarksPediatric Drug Development

• 1979 Labeling Requirement

• 1994 Pediatric Labeling Rule

• 1997 Food and Drug Administration

Modernization Act (FDAMA)

• 1998 Pediatric Rule

• 2002 Best Pharmaceuticals for Children Act

• 2002 Pediatric Rule Enjoined

• 2003 Pediatric Research Equity Act

12/1/2010

4

How important?

• Infants are largest single group of children entering care

• More likely to be abused and neglected

• Developmental delay is 4 to 5 times greater than children in general population

• Almost 80% have prenatal exposure to maternal drugs

• More than half suffer from serious physical health problems

Labeled Products with Significant New Information

Fluoxetine (Prozac) –• Major Depressive Disorder (MDD)

• Obsessive Compulsive Disorder (OCD)

– Effectiveness established MDD & OCD [7-17yrs]

– Decreased weight gain observed with use of

fluoxetine as with other SSRIs

• In one 19 week clinical trial ped subjects treated

with fluoxetine gained an average of 1.1cm less in

height (p=0.04) and 1.1kg less in weight (p=0.008)

than those treated with placebo

• height and weight should be monitored periodically

in pediatric patients treated with fluoxetine

12/1/2010

5

Developmental Endpoints

• Teratology (physical malformations)

• Birth weight

• Growth

• Neurobehavioral

– Decreased intelligence

– Decreases learning and memory

There are marked differences in pediatric patients with respect to:

- Pharmacokinetics

- Pharmacodynamics

- Drug toxicity

- Longterm safety

12/1/2010

6

Children are not miniature of an adultChildren are not miniature of an adult

Consider

Physiology

Medical History

Drug

Desired result

Psychosocial

P’kinetic

P’dynamic

Pharmacokinetic

Drug Absorpsion

Parameter Neonatus Infant Child

Gastric Acid Secretion

Gastric Emptying time

Intestinal Motility

Billiary Function

Microbial Flora

Reduce

Decrease

Reduce

Reduce

Acquiring

Normal

Increased

Normal

Normal

Adult Pattern

Normal

Increased

Normal

Normal

Adult Pattern

12/1/2010

7

Absorbsi

• Dua faktor yang berperan dalam hal absorpsi obat dari saluran cerna: – pH (pH bayi yang aterm waktu lahir 6 – 8, dalam 24

jam turun jadi 1- 3) dan

– waktu pengosongan lambung.

• Absorpsi melalui kulit bertambah karena belum berkembangnya epidermis pada bayi yang baru lahir– hal ini bisa menimbulkan keracunan pada

penggunaan hexachlorophene yang ditambahkan pada sabun atau bedak salep asamsalisilat, alkohol

Distribusi

Total body water dibanding dengan berat badan:Janin 94%Prematur 85%Anak-anak 78%Dewasa 60%

Extracellular fluid volume dibanding dengan berat badanAnak prematur 50%Bayi 4- 6 bulan 35%1 tahun 25%Dewasa 19%

12/1/2010

8

Distribusi

Distribusi volume gentamycine pada dewasa 0,48L/kg, sedang pada neonati 0,20L/kg.

Pengikatan obat dengan protein plasma lebih sedikit pada bayi, karena kadar protein plasmanya , kemampuan mengikat protein lebih sedikit dibanding dewasa, seperti fenobarbital, salisilat, peniccilin, chloramphenicol.

Jumlah lemak pada bayi lebih sedikit dari dewasa, juga

mempengaruhi efek terapi obat yang larut lipid lebih

sedikit beredar bada balita dibanding dewasa.

Volume distribusi diazepam pada balita berkisar antara

1,4-1-8 L/kg, dewasa 2,2-2,6 L/kg

Metabolism

Infant

Children

Liver Function <<

Liver Function N

12/1/2010

9

Eliminasi

Eliminasi dari metabolit dan obat terutama melalui ginjal. Proses filtrasi glomerulus, sekresi tubulus dan reabsorpsi menentukan efikasi dari eleminasi obat melalui ginjal. Memerlukan satu tahun sejak lahir fungsi ginjal sampai sepenuhnya berfungsi.

Karena belum sempurna fungsi ginjal, chloramphenicol bisa terakumulasi dalam tubuh.

Elimination

Newborn ���� GFR < 50 % adult ���� Elimination > Interval >

> 6 months ���� GFR > 90 % adult

12/1/2010

10

Summary of pharmacokinetic differences in the term and preterm infants

Absorption: � Gastric HCI-production

� Bile flow

� Bacterial intestinal growth

� Enterohepatic circulation

Distribution: � Body water

� Body fat

� Muscular mass

� Plasma protein binding

Liver metabolism: � Hydroxylation

� Glucoronidation

Renale excretion: � GFR

� Tubular function

An important dosage-principle in the NICU

• Given:

• Result:

• Examples:

• Vd �

• Clearance �

• Loading dose (LD) �

• Maintenance dose (MD) �

• Phenobarbital, Phenytoin,

Methylxanthine, Digoxin,

Aminoglykoside, Indometacin

Chloramphenicol, Furosemide

12/1/2010

11

DOSAGE CALCULATION

(Weight in pounds x (Adult dose)150

1. Clark's Rule for Infants or Children:

2. Fried's Rule for Infants and Children up to 1 to 2 Years:

(Age in Months) x (Adult Dose)150

3. Young's Rule for Children from 1 year to 12 Years:

(Age in Years) x (Adult Dose)Age + 12

ObatObatObatObat----obatan memperlambat obatan memperlambat obatan memperlambat obatan memperlambat pertumbuhan dan perkembangan pertumbuhan dan perkembangan pertumbuhan dan perkembangan pertumbuhan dan perkembangan

anakanakanakanak

12/1/2010

12

ObatObatObatObat----obatan memperlambat obatan memperlambat obatan memperlambat obatan memperlambat pertumbuhan dan perkembangan pertumbuhan dan perkembangan pertumbuhan dan perkembangan pertumbuhan dan perkembangan

anakanakanakanak

Fluoroquinolon

• Jangan digunakan oleh wanita hamil, juga selama laktasi, karena dapat masuk ke dalam air susu ibu dan akan menyebabkan kelainan di tulang, rawan dan persendian.

• Jangan diberikan pada anak-anak di bawah usia 16 tahun, karena dapat menimbulkan penyimpangan pada tulang.

Fluoxetine

Examples on long-term adverse effects of medicines in early infancy and childhood

Target/ Organ Drug Effect

teeth tetracyclines discoloration/ enamel dysplasia

genital tract cyclophosphamide infertility/ovarian failure

immune system tacrolimus lymphoproliferation

diabetes

heart antracyclines

alkylating agens

methylphenidate

cardiotoxicity

heart failure

cardiovascular events like myocard.

infarct

CNS phenobarbital

glucocorticoides

methylphenidate

cisplatin

attention and memory dysfunction

cerebral palsy

stroke

hearing loss

kidney furosemide nephrocalcinosis

bone glucocorticoids growth failure

12/1/2010

13

Melamine• a white crystalline solid.

– Use: manufacture of synthetic resins, in leather tanning.

– an industrial chemical used to make fertilizer and plastics.

• It can cause renal problems such as kidney stones or acute renal failure if consumed in large doses, but it was mixed with powdered milk by suppliers or manufacturers to artificially boost protein levels.

• Nearly 13,000 infants in mainland China and Hong Kong were admitted to hospital with kidney stones and four have died after consuming melamine-contained powdered milk, Chinese media reported in mid-September 2008.

Fetal Alcohol Syndrome (FAS)

• 4,000-12,000 infants per

year in US

• Fetal Alcohol Effect (FAE)

– milder form but still

serious nervous system

effects

• Symptoms included facial

deformities, growth

retardation, sever

nervous system effects

and reduced intelligence

12/1/2010

14

ObatObatObatObat----obatan mempercepat obatan mempercepat obatan mempercepat obatan mempercepat pertumbuhan dan perkembangan pertumbuhan dan perkembangan pertumbuhan dan perkembangan pertumbuhan dan perkembangan

anakanakanakanak

ObatObatObatObat----obatan mempercepat obatan mempercepat obatan mempercepat obatan mempercepat pertumbuhan dan perkembangan pertumbuhan dan perkembangan pertumbuhan dan perkembangan pertumbuhan dan perkembangan

anakanakanakanak• Vitamin Bs

• Stimulant methylxanthin– Small dose: stimulate awareness

– High dose: Insomnia, fever, convulsion

• Hormone kelamin– Derivate testosteron

• micropenis

– Derivate estrogen• tanda sex sekunder perempuan makin nyata

12/1/2010

15

Control of GH Secretion

• Stimulation of GH secretion

– Blood Glucose

– Blood Amino Acids, (Arginine, Leucine)

– GRH, TRH, ADH, glucagon, dopamine, uncontrolled

Diabetes

– Drugs-Dopamine agonists

• Inhibition of GH secretion

– SRIF, IGF, hypothyroidism

– Increased Blood Glucose

– Dopamine antagonists, chlorpromazine

– Emotional deprivation in children, Aging

ObatObatObatObat----obatan yang obatan yang obatan yang obatan yang diekskresikan melalui ASIdiekskresikan melalui ASIdiekskresikan melalui ASIdiekskresikan melalui ASI

12/1/2010

16

ASI

BAYI OBAT

Obat dan ASI

• obat yang dikontra-indikasikan bagi ibu menyusui– Amfetamin,

– cimetidine,

– methimazole,

– cycloposphamide,

– thiouracil dll.

• Obat/bahan aktif yang diekskresikan ke dalam ASI– MSG

obat-obat yang terdistribusi ke dalam ASI membawa masalah kepada bayi.

12/1/2010

17

ASI

• obat masuk kedalam ASI secara difusi pasif

• karena lipid di plasma tidak sebanyak yang terdapat dalam ASI yang banyaknya 5-15% triglyceride, sehingga obat yang telah masuk ke dalam ASI tak bisa kembali ke darah ibu

KELARUTAN DALAM LEMAKIKATAN DENGAN PROTEIN PLASMAWAKTU PARUHBERAT MOLEKUL

BIOAVILABILITASFARMAKOKINETIKDOSIS DAN FREKWENSIJALAN MASUK OBAT

TRANSPOR AKTIF MOLEKUL DARI DINDING KAPILERIBU KE DALAM ALVEOLUS PAYUDARADIFUSI TRANSELULARDIFUSI PASIF DARI PLASMA IBU KE DALAM ASI

JUMLAH DAN FREKWENSI MINUM ASIWAKTU PENGOSONGAN LAMBUNG

Kinetik obat ke ASI

12/1/2010

18

Kinetik obat ke ASI

Kemampuan obat masuk kekompartemen susu tergantung dari beberapa faktor seperti berat molekul, kelarutan lipid, kelarutan dalam air, pengikatan dengan protein plasma, pKa obat.

Makin kecil berat molekul makin banyak obat bisa masuk kedalam ASI, sebaliknya makin besar berat molekul makin sedikit masuk ke ASI.

Makin banyak obat terikat dengan protein plasma ibu, makin sedikt obat yang bebas yang bisa masuk kdalam ASI.

NO. JENIS OBAT PENJELASAN

1 AMINOGLIKOSIDA AMAN UNTUK ASI KARENA TRANSFER DAN AVAILABILITAS

YANG RENDAH

2 SEFALOSPORIN DIANGGAP AMAN KARENA TRANSFER KE ASI RENDAH

SEFALOSPORIN GENERASI KETIGA BERPOTENSI LEBIH

TINGGI UNTUK MENGUBAH FLORA NORMAL

3 FLUROKUINOLON HARUS DIHINDARI, SEBAB MENINGKATKAN RESIKO

ARTHROPATHY

4 MAKROLID AMAN WALAUPUN MENGUBAH FLORA NORMAL USUS

5 PENISILIN AMAN

6 TETRASIKLIN DIHINDARI, RESIKO PEWARNAAN PERMANEN PADA GIGI

DAN EFEK SAMPING PERKEMBANGAN TULANG

7 FLUKONAZOL BERPOTENSI BERAKUMULASI TERUTAMA PADA BAYI

PREMATUR

8 KOTRIMOKSAZOL HINDARI PADA BAYI DENGAN HIPERBILIRUBINEMIA DAN

G6PD

9 KLORAMFENIKOL DIHINDARI. MENIMBULKAN ‘GRAY BABY’. KEMUNGKINAN

SUPRESI SUMSUM TULANG TETAP ADA

10 ISONIAZID DAPATMENYEBABKAN HEPATOTOKSIK PADA BAYI

EFEK ANTIBIOTIK yang merembes keASI DAN BAYI MENYUSUI

12/1/2010

19

NO. JENIS OBAT PENJELASAN

1 ASPIRIN HINDARI KARENA KEMUNGKINAN TIMBULNYA REYE’S

SINDROME

2 KODEIN KONSENTRASI PADA ASI RENDAH

3 INDOMETASIN KONSENTRASI DALAM ASI RENDAH, KONSENTRASI DALAM

PLASMA BAYI SANGAT RENDAH

4 MORFIN BIOAVAILABILITAS ORAL BURUK, KONSENTRASI PADA ASI

RENDAH, DIANGGAP AMAN.

5 IBUPROFEN KADARNYA TIDAK TERDETEKSI PADA BAYI

6 NAPROXEN WAKTU PARUH PANJANG, MUNGKIN TERAKUMULASI PADA

BAYI JIKA DIGUNAKAN DALAM WAKTU LAMA

7 METADON KONSENTRASI PADA ASI RENDAH

8 PIROKSIKAM HINDARI

9 KETOROLAK KONSENTRASI PADA ASI SANGAT RENDAH

10 PARASETAMOL AMAN

11 MEPERIDIN, PETIDIN HINDARI, KARENA MENYEBABKAN GANGGUAN PERILAKU,

SEDASI DISEBABKAN METABOLI WAKTU PARUH PANJANG

12 FENTANIL KONSENTRASI PADA ASI SANGAT RENDAH

EFEK ANALGETIK yang merembes keASI DAN BAYI MENYUSUI

OBATBAYI

ASI

PERTIMBANGKAN DENGANBAIK PEMBERIAN OBATPADA IBU

PILIH OBAT YANG TIDAK MUDAHMASUK KE DALAM ASI

MONITOR BAYI

CARA MENGURANGI RESIKOPAPARAN OBAT PADA BAYI

12/1/2010

20

KESIMPULAN

1. hindari penggunaan antibiotik dan analgetik serta obat-obatan lainnya selama masa laktasi jika memungkinkan

2. ketahui farmakokinetik / farmakodinamik dari obat yang diberikan pada ibu yang menyusui

3. obat-obat yang belum ada data tentang keamanan dan efek sampingnya harus dihindarkan pada masa laktasi