Obat Antidepresan I. Tinjauan Umum Penyakit depresi mayor dan bipolar adalah penyakit alam perasaan yang menyimpang, menganggu energi, pola tidur, nafsu makan, libido dan kemampuan bekerja. Depresi berbeda dengan skizofrenia yang menghasilkan gangguan dalam pemikiran. Gejala depresi berupa perasaan sedih yang sangat mendalam, tak berdaya, kecewa, dan tidak dapat merasakan kesenangan dalam aktivitas biasa. Mania dicirikan sebagai tingkat yang bertentangan, yaitu gembira, pemikiran dan bicara cepat berlebihan, dan percaya diri yang berlebihan dan ganguan pertimbangan. Semua antidepresi yang berguna di klinik (juga disebut timoloeptika) memperkuat, langsung atau tidak, kerja norepinefrin, dopamine, dan/atau serotonin otak. Bersama dengan bukti lain, terjadi teori amina biogenic, yang menyatakan bahwa depresi disebabkan defisiensi monoamine seperti norepinefrin dan serotonin pada tempat-tempat penting dalam otak. Sebaliknya, mania disebabkan karena produksi neurotransmitter. Teori amina depresi ini barangkali terlalu sederhana karena sekarang telah dikenal antidepresi, terutama antidepresi trisiklik, mempengaruhi banyak sistem biologic selain ambilan neurotransmitter. Tidak diketahui apakah sistem neurokimia ini memegang peran utama untuk antivitas antidepresi tersebut.

II. Antidepresi Trisiklik/Polisiklik Antidepresan trisiklik dan polisiklik menghambat ambilan norepinefrin dan serotonin ke neuron. Terapi jangka panjang barangkali menyebabkan perubahan dalam reseptor-reseptor SSP tertentu. Obat penting dalam grup ini adalah imipramin, amitriptilin, despiramin, nortriptilin, protiptilin, dan doksepin. Amoksapin dan maprotilin disebut generasi kedua untuk membedakannya dengan antidepresan trisiklik yang lama. (Catatan : obat generasi kedua ini mempunyai kerja yang sama dengan imipramin, meskipun memperlihatkan farmokinetik yang sedikit berbeda). Semua antidepresan trisiklik (TCA) efek terapi sama dan pilihan tergantung pada toleransi efek samping dan lama kerja. Pasien yang tidak

responsive dengan salah satu TCA dapat mengambil manfaat dengan obat lain dalam grup ini. A. Cara Kerja 1. Menghambat ambilan neurotransmitter. TCA menghambat ambilan norepinefrin dan serotonin neuron masuk ke terminal saraf prasinaptik. Dengan menghambat jalan utama pengeluaran neurotransmitter, TCA akan meningkatkan konsentrasi monoamine dalam celah sinaptik, menimbulkan efek antidepresan. Teori ini dibantah karena beberapa pengamatan. Umpamanya potensi TCA menghambat ambilan neurotransmitter sering tidak sesuai dengan efek antidepresi yang dilihat di klinik. Selanjutnya, penghambatan ambilan neurotransmitter terjadi segera setelah pemberian obat sedangkan efek antidepresan TCA memerlukan beberapa waktu setelah pengobatan terus menerus. Hal ini menunjukkan ambilan neurotransmitter yang menurun hanyalah satu peristiwa awal yang tidak ada hubungan dengan efek antidepresan, Diperikirakan bahwa densitas reseptor monoamine dalam otak dapat berubah setelah 2-4 minggu penggunaaan oabt dan mungkin penting dalam mulainya kerja obat. 2. Penghambtan reseptor TCA juga menghambat reseptor serotinik, -adrenergik, histamine dan muskarinik. Tidak diketahui yang mana, jika ada, berperan dalam terapi.

B. Kerja TCA meningkatkan pikiran, memperbaiki kewaspadaan mental, meningkatkan aktivitas fisik dan mengurangi angka kesakitan depresi utama samapi 50-70 % pasien. Peningkatan perbaikan alam, pikiran lambat, memerlukan 2 minggu atau lebih. Obat-obat ini tidak menyebabkan stimulasik SSP atau peningkatan pikiran pada orang normal. Toleransi terhadap sifat antikolinergik TCA berkembang dalam waktu singkat. Beberapa toleransi terhadap efek autonom TCA juga terjadi. Ketergantungan fisik dan psikologik telah dilaporkan. Obat dapat digunakan untuk memperpanjang pengobatan deprsi tanpa kehilangan aktivitas.

C. Penggunaan Dalam Terapi

Antidepresan trisiklik efektif mengobati depresi mayor yang erat. Beberapa penggunaan panik juga responsif dengan TCA. Imipramin telah digunakan untuk mengontrol ngompol (kencing di tempat tidur) anak-anak (lebih tua 6t tahun) Karena obat menyebabkan kontraksi sfingter interna kandung kencing. Pada waktu ini dignunakan secara hati-hati karena terjadi aritmia jantung dan masalah kardiovaskular lainnya yang berbahaya.

D. Farmokinetik 1. Absorpsi dan distribusi TCA mudah diabsorbsi per oral dan karena bersifat lipofilik, tersebar luas dan mudah masuk SSP. Pelarutan lipid ini juga menyebabkan obat mempunyai waktu paruh panjang, misalnya 4-17 jam untuk imipramin. Akibat berbagai variasi metabolism first pass pada hati, TCA mempunyai ketersediaan hayati yang rendah dan tidak tetap. Karena itu, respon pasien digunakan untuk menetapkan dosis. Periode pengobatan awal biasanya 4-8 minggu. Dosis dapat dikurangi perlahan kecuali bila terjadi relaps. 2. Nasib Obat-obat ini dimetabolisme oleh sistem mikrosomal hati dan dikonjugasi dengan asam glukkoronat. Akhirnya, TCA dikeluarkan sebagai metabolit non-aktif melalui ginjal.

E. Efek Samping 1. Efek antimuskarinik Penghambatan reseptor asetilkolin menyebabkan penglihatan kabur, xerostomi (mulut kering), retensi urine, konstipasi dan memperberat glaucoma dan epilepsy. 2. Kardiovakular Peningkatan aktivitas katekolamin menyebabkan stimulasi jantung berlebihan yang dapat membahayakan jika takar lajak dari salah satu obat dimakan. Perlambatan konduksi atrioventikular di antara pasien tua yang depresi perlu mendapat perhatian. 3. Hipotensi ortostatik

TCA menghambat reseptor -adrenergik sehingga terjadi hipotensi ortostatik dan takikardia yang refleks. Pada praktik klinik, masalah ini sangat penting terutama untuk orang tua. 4. Sedasi Sedasi dapat menonjol, terutama selama beberapa minggu pertama pengobatan. 5. Pehatian Antidepresan trisiklik harus digunakan barhati-hati pada pasien mania depresi, karena dapat menutupi tingkah maniak. Antidepresan antitrisklik mempunyai indeks terapi sempit; misalnya, 5-6 kali dosis maksimal harian imipramin dapat letal. Pasien depresi yang ingin bunuh diri harus diberikan obat secara terbatas dan perlu monitor.

III.Inhibitor Ambilan Kembali Serotinin Selektif Inhibitor ambilan kembali serotini selektif (Selektive Serotinin Reuptake Inhibitor/SSRI) merupakan grup kimia antidepresan baru yang khas, hanya menghambat ambilan serotonin secara spesifik. Berbeda dengan antidepresan trisiklik yang menghambat tanpa seleksi ambilan-ambilan norepinerfin, serotonin, reseptor muskarinik, H1-histaminik dan 1- adrenergic. Dibanding dengan antidepresan trisiklik, SSRI menyebabkan efek antikolinergik lebih kecil dan kordiotoksisitas lebih rendah. Namun demikian, inhibitor ambilan kembali serotonin yang baru harus digunakan secara seksama sampai nanti setelah efek jangka panjang diketahui..