Neoadjuvant Kemoterapi Kanker Payudara

8/12/2019 Neoadjuvant Kemoterapi Kanker Payudara

http://slidepdf.com/reader/full/neoadjuvant-kemoterapi-kanker-payudara 1/19

Pendahuluan

Terapi kanker dewasa ini terutama terdiri dari operasi, radiotherapi, kemotherapi, dan therapi

endokrin dan therapi target. Therapi operasi dan radiotherapi dapat menjadi terapi kuratif

kanker yang bersifat lokal. Begitu timbul residif lokal, desiminasi dan metastasis jauh,

operasi dan radiotherapi sering sulit untuk mengendalikannya.1,3,4,5

Kemotherapi adalah metode therapi sistemik terhadap kanker sistemik dan kanker dengan

metastasis klinis dan subklinis. ada kanker dengan stadium lanjut lokal !lo"ally ad#an"ed$

kemotherapi sering menjadi satu satunya pilihan metode yang therapi yang efektif. 1,3,4

ada setelah tahun 1%&'(an telah diperkenalkan kemotherapi neoadju#ant yang dilakukan

untuk pra(operasi, menambah peluang eksisi pada kanker, memperbaiki prognosis.4,5

)eoadju#ant kemoterapi pada kanker payudara sedang digunakan semakin dalam manajemen

pasien dengan besar !* 3 "m$ dan lokal lanjut !T3, T4, atau )+$. engobatan tersebut adalah

diberikan dengan tujuan untuk mengurangi ukuran tumor primer untuk meningkatkan

kemungkinan konser#asi payudara dan untuk menghapuskan metastasis sistemik okultisme

dalam rangka meningkatkan sur#i#al.1(3 endekatan terapi telah die#aluasi dalam sejumlah

studi klinis, sampai saat ini telah dilakukan oleh )ational urgi"al -dju#ant Breast and

Bowel roje"t !)-B$.1,3,4,5

enis obat khemotherapi yang digunakan untuk therapi neoadju#ant pada kanker payudara

adalah "y"lofosfamide, do/orubi"in, 5(0, dan golongan ta/ane !pa"lita/el$.1,+

CYCLOFOSFAMIDE

2y"lofosfamide tergolong dalam agen alkylating, adalah kelompok beragam agen antikanker

dengan kesamaan bahwa mereka bereaksi sedemikian rupa sehingga gugus alkil elektrofilik

atau gugus alkil tersubstitusi ko#alen dapat mengikat ke situs nukleofilik seluler.

le"trophili"ity di"apai melalui pembentukan intermediet ion karbonium dan dapat

menyebabkan kompleks transisi dengan molekul target. ada akhirnya, reaksi menghasilkan

pembentukan ikatan ko#alen yang dengan alkilasi dengan berbagai kelompok nukleofilik,

termasuk pangkalan di )- dan ini diyakini bertanggung jawab atas sitotoksisitas tertinggi

dan efek terapeutik. eskipun agen alkylating bereaksi dengan sel(sel dalam semua tahap

siklus sel, keberhasilan mereka dan toksisitas hasil dari gangguan dengan jaringan "epat

berkembang biak. ari perspektif sejarah, sifat yg menyebabkan bengkak gas mustard yang

digunakan selama erang unia 6 menunjukkan harus disertai dengan penekanan fungsi

limfoid dan hematologi pada hewan per"obaan 1 dan menyebabkan perkembangan

me"hlorethamine sebagai agen alkilasi pertama kali digunakan dalam manajemen kanker



manusia. + elanjutnya, sejumlah obat terkait telah dikembangkan, dan ini memiliki peran

dalam pengobatan berbagai leukemia, limfoma, dan tumor padat. ebagian besar agen

alkylating menyebabkan dosis yang membatasi toksisitas ke sumsum tulang dan untuk

tingkat yang lebih rendah mukosa usus, dengan sistem organ lain juga dipengaruhi

bergantung pada obat indi#idu, dosis, dan durasi terapi. 1

Farmako kinetik/dinamik

0armakokinetik dari agen alkylating sangat ber#ariasi tergantung pada indi#idu agen. )amun

demikian, mereka umumnya ditandai dengan reakti#itas tinggi dan waktu paruh pendek.

eskipun studi rin"i tentang farmakologi klinis yang tersedia, e"hlorethamine tidak stabil

dan diberikan dengan "epat dalam infus intra#ena berjalan untuk menghindari kerusakan

yang "epat untuk metabolit aktif. ebaliknya, klorambusil dan siklofosfamid yang "ukup

stabil untuk diberikan se"ara oral dan dengan "epat dan benar(benar diserap dari saluran

pen"ernaan, sementara yang lain seperti melfalan memiliki daya serap oral yang buruk dan

#ariabel. 2y"lophosphamide memerlukan akti#asi oleh 27T p45' di hati sebelum mereka

dapat -lkylate konstituen seluler. )itrosoureas juga membutuhkan akti#asi, meskipun

nonen8imatik. 9ute utama metabolisme kebanyakan agen alkylating adalah hidrolisis

spontan, meskipun banyak juga dapat mengalami beberapa tingkat metabolisme en8imatik.

:al ini terutama rele#an untuk tahap 66 kon#ersi metabolik di mana reakti#itas dengan tiol

nukleofilik mendahului kon#ersi ke mer"apturates, dengan hasil bahwa sebagian besar agen(

agen alkylating diekskresikan dalam urin. alah satu "ontoh metabolisme tahapan kompleks

disediakan oleh siklofosfamid. -kti#asi oleh 27+B; diikuti oleh kon#ersi aldehyde

dehydrogenase spesies alkylating reaktif atau mungkin detoksifikasi melalui reaksi konjugasi

<:. 7ang terakhir ini sangat penting untuk akrolein karena diyakini berkontribusi terhadap

toksisitas kandung kemih terkait dengan obat.1

-gen alkylating membentuk ikatan ko#alen dengan sejumlah kelompok nukleofilik hadir

dalam protein, 9)-, dan )- !misalnya, amino, karboksil, sulfhidril, imida8ol, fosfat$.

alam kondisi fisiologis, kelompok kloroetil dari mustard nitrogen mengalami siklisasi,

dengan klorida bertindak sebagai kelompok meninggalkan membentuk ion karbonium

menengah yang menyerang situs nukleofilik. -lkylating agen bifun"tional !dengan dua rantai

samping "hloroethyl$ dapat menjalani siklisasi berikutnya untuk membentuk ikatan ko#alen

dengan kelompok yang berdekatan nukleofilik. Tujuh nitrogen atau enam atom oksigen dari

guanin sangat rentan dan dapat mewakili target utama yang menentukan baik konsekuensisitotoksik dan mutagenik therapy. )itrosoureas memiliki mekanisme yang sama, tetapi



berbeda, tindakan, spontan membentuk baik alkylating dan "arbamoylating agen media air.

<ugus "arbamoylating umumnya diyakini tidak penting untuk sifat terapeutik dari

nitrosoureas.

Toksisitas

-gen alkylating menunjukkan kualitatif signifikan dan #ariabilitas kuantitatif dalam situs dan

toksisitas mereka. toksisitas utama dosis yang membatasi adalah penekanan fungsi sumsum

tulang, dengan efek membatasi pembelahan sekunder pada sel(sel dari mukosa usus. ada

kebanyakan kasus, penekanan akut sumsum parameter hasil dalam hitungan granulosit

menurun. Kebanyakan, menekan semua elemen darah mungkin melalui dampaknya terhadap

sel induk progenitor. Kedua imunitas seluler dan humoral habis, sebuah properti yang telah

diadaptasi untuk memfasilitasi penggunaan agen alkilasi dalam pengobatan penyakit

autoimun dan penekanan sumsum rejimen. elain itu, obat ini sangat bera"un bagi sel

mukosa, mengakibatkan sariawan dan komplikasi gastrointestinal. istem organ lain yang

sering membatasi termasuk paru(paru !fibrosis paru$ dan hati. ebagai konsekuensi dari rilis

akrolein, siklofosfamid dapat menyebabkan sistitis hemoragik yang parah, kondisi klinis

dikelola dengan kandung kemih agen pembilasan tiol. -gen alkylating dengan waktu paruh

yang sangat pendek !misalnya, nitrogen mustard dan nitrosoureas$ memiliki sifat yg

menyebabkan bengkak dan dapat menghasilkan kerusakan lokal pada tempat suntikan.

enggunaan berulang dapat menyebabkan ekstra#asasi dan menghasilkan ulserasi. ayoritas

agen alkilasi juga menyebabkan alope"ia, meskipun hal ini kurang mungkin dosis membatasi

daripada efek samping lainnya yang dijelaskan.1,+

Kontraindikasi untuk penggunaan agen alkylating akan mengidentifikasi pasien dengan

depresi berat fungsi sumsum tulang dan pasien dengan hipersensiti#itas terhadap obat ini.

Tindakan pen"egahan terdaftar lainnya terhadap obat ini termasuk efek karsinogenik dan

mutagenik dan penurunan kesuburan. erhatian juga disarankan pada pasien dengan !1$

leukopenia atau trombositopenia, !+$ paparan sebelumnya terhadap kemoterapi atau

radioterapi, !3$ infiltrasi sel tumor sumsum tulang, dan !4$ gangguan fungsi ginjal atau hati.

=bat ini juga dapat meningkatkan toksisitas pada pasien adrenale"tomi8ed dan mengganggu

penyembuhan luka. 1,+

Efek sampin

ual dan untah

ual dan muntah adalah efek samping sering alkylating agen terapi dan tidak dikontrol

dengan baik oleh antiemeti"s. e"ara kon#ensional ereka adalah sumber utama



ketidaknyamanan pasien dan penyebab signifikan kurangnya kepatuhan minum obat dan

bahkan penghentian terapi. 0rekuensi dan tingkat sangat ber#ariasi antara pasien.

Keseluruhan frekuensi mual dan muntah adalah berbanding lurus dengan dosis agen alkilasi.

=nset mual dapat terjadi dalam beberapa menit dari pemberian obat atau mungkin tertunda

selama beberapa jam. e"ara khusus, mual dan muntah yang terlihat setelah pemberian

siklofosfamid biasanya ditunda, dan dapat terjadi sebagai akhir & jam setelah pemberian

obat.1,+

Toksisitas pada sumsum tulang

Toksisitas sumsum tulang dapat melibatkan semua elemen darah, leukosit, trombosit, dan

merah "ells. Tingkat dan waktu perjalanan penekanan a"ara ditandai fluktuasi interindi#idual.

eskipun kedalaman leukosit nadir dihasilkan oleh siklofosfamid mirip dengan yang

dihasilkan oleh nitrogen mustard, kembali normal lebih "epat dan penekanan jumlah

trombosit biasanya tidak menjadi perhatian klinis. paring trombosit relatif merupakan

karakteristik pengobatan siklofosfamid. Bahkan pada dosis yang sangat tinggi !lebih dari +''

mg > kg$ siklofosfamid !digunakan dalam persiapan untuk transplantasi sumsum tulang$,

beberapa pemulihan unsur hematopoietik terjadi dalam waktu +1 sampai +& hari. roperti

sparing sel induk selanjutnya direfleksikan oleh fakta bahwa kerusakan kumulatif ke sumsum

tulang jarang terlihat ketika siklofosfamid diberikan sebagai agen tunggal, dan mengulangi

dosis tinggi dapat diberikan tanpa penurunan progresif jumlah leukosit dan trombosit. asar

biokimia untuk batang 2ella ? @efek hemat siklofosfamid berkaitan dengan adanya tingkat

tinggi aldehyde dehydrogenase dalam sel progenitor sumsum tulang awal. Busulfan sangat

bera"un untuk sel batang sumsum tulang, dan pengobatan dapat menyebabkan hipoplasia

berkepanjangan. elphalan lebih merusak sel induk dari siklofosfamid, di mana pemulihan

lebih lambat dan depresi sumsum kumulatif mungkin terjadi dengan dosis berulang. The

depresi hematopoietik diproduksi oleh nitrosoureas yang bersifat tertunda. Terjadinya depresi

leukosit dan trombosit terjadi 3 sampai 4 minggu setelah pemberian obat dan dapat

berlangsung tambahan + sampai 3 minggu. Trombositopenia mun"ul lebih awal dan biasanya

lebih parah daripada leukopenia. Bahkan jika nitrosourea diberikan pada inter#al ; minggu,

pemulihan hematopoietik mungkin tidak terjadi antara kursus, dan dosis obat yang harus

sering menurun ketika program berulang digunakan.1,+

Toksisitas ginjal dan kandung kemih

istitis hemoragik adalah unik untuk o/a8aphosphorines !siklofosfamid dan ifosfamid$ dan

dapat berkisar dari ringan sampai sistitis kerusakan kandung kemih berat dengan perdarahan.



besar toksisitas ini disebabkan oleh ekskresi metabolit toksik !terutama akrolein$ di urin,

dengan iritasi langsung berikutnya dari mukosa kandung kemih. 6nsiden dan keparahan dapat

dikurangi dengan hidrasi yang memadai dan irigasi terus menerus dari kandung kemih

dengan larutan yang mengandung sulfonat +(mer"aptoethane !)-$ dan pengosongan

yang sering pada kandung kemih. )- memiliki sulfhidril bebas yang sarat dengan

spesies alkylating dan men"egah sistitis. )- harus diberikan se"ara rutin untuk semua

pasien yang menerima ifosfamide dan kepada setiap pasien yang menerima siklofosfamid

dosis tinggi atau memiliki sejarah obat(indu"ed "ystitis. )- diberikan dalam dosis

terbagi setiap 4 jam dalam dosis ;'A dari orang(orang dari agen alkilasi. 1

ada dosis kumulatif tinggi, semua nitrosoureas umum digunakan dapat menghasilkan

toksisitas ginjal berhubungan dengan dosis yang dapat mengakibatkan gagal ginjal dan

kematian. ada pasien ditemukan bukti klinis toksisitas, peningkatan serum kreatinin

biasanya mun"ul setelah selesai terapi dan mungkin menjadi yang pertama terdeteksi sampai

+ tahun setelah pengobatan. temuan biopsi ginjal pada pasien yang terkena mirip dengan di

nefritis radiasi dan termasuk glomerulosklerosis menonjol, penebalan membran basal, dan

kehilangan tubular parah, dengan jumlah yang ber#ariasi dari fibrosis interstitial. roteinuria

dan kelainan sedimen urin tidak konsisten terkait dengan nitrosourea(indu"ed kerusakan

ginjal.1,+

-lope"ia

Tingkat alope"ia setelah pemberian siklofosfamid mungkin "ukup berat, terutama bila obat

ini digunakan dalam kombinasi dengan #inkristin sulfat atau do/orubi"in hydro"hloride.

pertumbuhan kembali rambut pasti terjadi setelah penghentian terapi, tetapi mungkin terkait

dengan perubahan warna dan ikal lebih besar . enggunaan paket tourniuet atau es

diterapkan pada kulit kepala selama dan untuk waktu yang singkat setelah pemberian

siklofosfamid mengurangi dampak.1,+

9eaksi alergi

-gen alkylating ko#alen mengikat protein, dan konjugasi ini dapat bertindak sebagai haptens

dan menghasilkan reaksi alergi. eningkatan jumlah laporan erupsi kulit, edema

angioneuroti", urtikaria, dan reaksi anafilaksis setelah pemberian sistemik agen alkylating

telah mun"ul. -plikasi topikal nitrogen mustard, seperti untuk pengobatan mikosis fungoides,

menyebabkan sensitisasi terhadap aplikasi berikutnya dari obat yang sama pada banyak

pasien dan juga dapat peka pasien untuk agen lainnya kloroetil mengandung diberikan se"ara

sistemik. eskipun komplikasi ini jarang terjadi, pasien harus diamati untuk bukti sensitisasi

dan kemungkinan reaksi anafilaksis bila diberikan obat ini.1,+



6munosupresi

-lkylating agen menekan baik imunitas humoral dan seluler dalam berbagai per"obaan.

paling imunosupresif obat antikanker dari setiap jenis, baik se"ara molar dan relatif terhadap

toksisitas lain, siklofosfamid. Telah dilaporkan menyebabkan !1$ penekanan selektif fungsi

B(limfosit, !+$ penipisan B(limfosit, dan !3$ penekanan fungsi limfosit yang dimediasi oleh

sel T, seperti respon graft(#ersus(host dan tertunda hipersensiti#itas. etidaknya beberapa

efek imunosupresif siklofosfamid mungkin melibatkan mekanisme selain kerusakan

mematikan untuk limfosit. e"ara klinis, imunosupresi dapat menyebabkan peningkatan

kerentanan terhadap infeksi pada host dan kemungkinan gangguan dengan respon kekebalan

host terhadap tumor. 9ejimen antitumor paling intermiten tidak seragam menghasilkan

imunosupresi yang mendalam, dan pemulihan biasanya "epat. =bat perawatan berkelanjutan

dapat menyebabkan deplesi limfosit parah dan imunosupresi mendalam dan bisa disertai

dengan peningkatan infeksi #irus, jamur, dan proto8oa.1,+

9esistensi =bat dan odulasi

eperti semua obat, resistensi intrinsik atau dapatan untuk agen alkylating terjadi dan

membatasi utilitas terapi obat antikanker. ebuah kebanyakan studi praklinis telah ditandai

mekanisme dimana sel(sel mengembangkan resistansi dan tingkat yang lebih rendah, ini telah

terbukti terjadi se"ara klinis. Karena agen alkylating memiliki indeks terapeutik yang sempit,

mun"ulnya resistensi dapat memiliki dampak yang signifikan terhadap keberhasilan klinis.

Beberapa faktor yang dapat berkontribusi kepada ekspresi perlawanan terhadap agen

alkylating meliputiC !1$ perubahan dalam penyerapan obat atau transportasi, !+$ peningkatan

perbaikan kerusakan asam nukleat yang diinduksi obat, !3$ kegagalan untuk mengaktifkan

alkylating agen prodrugsD !4$ peningkatan pengambilan spesies non essensial oleh nukleofil

seluler non(esensial, !5$ meningkatkan detoksifikasi en8imatik spesies obat, dan !;$ ekspresi

diubah gen "oding untuk komitmen seluler untuk apoptosis. Tidak semua mekanisme telah

dikaitkan dengan semua alkylator. erlu di"atat bahwa mekanisme ini "ukup berbeda, dan

"rosso#er dengan golongan obat antikanker lainnya umumnya tidak jelas.1,+

Karena indeks terapeutik yang sempit agen alkylating, pengembangan obat bera"un yang

mungkin membalikkan resistensi. terapi Karena pluralitas faktor yang dapat berkontribusi

terhadap fenotipe tahan diperoleh, sejumlah berbeda !tapi kadang(kadang tumpang tindih $

pendekatan telah diadopsi. ebagai "ontohC !1$ prekursor <: telah diberikan kepada

dilengkapi nukleofil tiol pelindung pada jaringan normal, sehingga mengurangi toksisitastuan rumahD !+$ dalam upaya untuk peka tumor, inhibitor spesifik en8im biosintesis <:



!misalnya, sulfo/imine buthionine$ telah diberikan untuk mengurangi <: intraseluler, !3$

inhibitor en8im detoksifikasi seperti glutation (transferase telah diberikan untuk mengurangi

kemampuan sel tumor untuk melindungi diri terhadap alkylating metabolit, !4$ inhibitor

nukleotida sintetis dari nitrosourea perbaikan en8im, =; (alkil guanin transferase, telah

diberikan untuk membalikkan resistensi sel tumor untuk kelas obat ini. ebuah penjumlahan

dari hasil klinis pendekatan ini akan bahwa ada manfaat terapeutik sangat ditingkatkan jelas.

)amun, pendekatan perkembangan tersebut belum ditinggalkan.1,+

Dosis

osis pemberian se"ara oral 1''mg> m+ 1(14 hari, setiap +& hari, pemberian se"ara intra#ena

;''mg>m+ diberikan setiap +1 hari sekali.+

Ta/an !a"lita/el$

a"lita/el merupakan golongan antimikrotubulus, mikrotubulus adalah organel #ital dan

dinamis selular yang memainkan peran penting dalam pembelahan sel, transportasi arah

#esikel dan organel, sinyal, bentuk sel, dan polarity. silinder fungsi biologis spesifik

mikrotubulus adalah karena dinamika polimerisasi unik mereka. Tubulin polimerisasi

dimediasi oleh mekanisme nukleasi(elongasi. alah satu ujung mikrotubulus, disebut plus

akhir, adalah kinetis lebih dinamis daripada ujung lainnya, disebut minus. inamika

mikrotubulus diatur oleh dua proses utama. 7ang pertama, yang dikenal sebagai treadmilling,

adalah pertumbuhan bersih di salah satu ujung mikrotubulus dan pemendekan bersih di balik

end.+ erilaku dinamis kedua, disebut ketidakstabilan dinamis, adalah proses di mana

mikrotubulus berakhir beralih spontan antara keadaan lambat pertumbuhan yang

berkelanjutan dan shortening "epat.1,+

Ta!anes

truktur yang unik kimia dan mekanisme kerja dari ta/anes, ditambah dengan kegiatan

antitumor mereka yang luas, telah memberikan yang ta/anes salah satu kelas yang paling

penting dari agen antikanker. Ketertarikan terhadap ta/anes dimulai pada tahun 1%;3, ketika

ekstrak kulit kasar pohon yew asifik, Ta/us bre#ifolia, telah terbukti memiliki akti#itas

mengesankan dalam model tumor praklinis. ada tahun 1%E1, pa"lita/el diidentifikasi sebagai

konstituen aktif dari e/tra"t kulit. eskipun perkembangan awal pa"lita/el terhambat oleh

terbatasnya pasokan dari sumber utama, kesulitan yang melekat dalam isolasi skala besar,

ekstraksi, dan persiapan senyawa massal untuk produk alami, dan miskin kelarutan air,

perhatian dipertahankan setelah karakterisasi mekanisme no#el tindakan sitotoksik dan



ketersediaan pasokan obat yang memadai untuk e#aluasi klinis lebih lanjut praklinis dan

terbatas. en"arian awal untuk ta/anes berasal dari sumber daya lebih banyak dan terbarukan

menyebabkan perkembangan do"eta/el, yang disintesis oleh penambahan rantai sisi ke(1'

dea"etylba""atin 666, sebuah prekursor ta/ane tidak aktif ditemukan di jarum dan komponen

lain lebih berlimpah jenis yew.1,+

truktur pa"lita/el dan do"eta/el ditunjukkan pada <ambar +5.&.1. 2in"in ta/ane pa"lita/el

dan do"eta/el yang terkait dengan rantai samping ester melekat pada posisi 213 "in"in, yang

sangat penting untuk antimi"rotubule dan akti#itas antitumor. truktur masing(masing

berbeda sehubungan dengan substitusi yang berbeda pada posisi 21' dari posisi "in"in ta/ane

dan rantai samping ester melekat pada posisi 213.

a"lita/el awalnya menerima persetujuan peraturan di -merika erikat pada tahun 1%%+

untuk pengobatan pasien dengan kanker o#arium setelah kegagalan lini pertama atau

berikutnya kemoterapi !Tabel +5.&.1$ .3 elanjutnya, telah disetujui untuk beberapa indikasi

lain, termasuk payudara lanjut kanker setelah kegagalan kemoterapi kombinasi atau kambuh

dalam waktu ; bulan dari adju#ant "hemotherapy, tahap suboptimally debulked 666 atau 6F

kanker o#arium dalam kombinasi dengan senyawa platinum sebagai terapi induksi primer,

kemoterapi adju#an kombinasi nodul kelenjar getah bening @positif kanker payudara se"ara

berurutan setelah "hemotherapy berbasis standar do/orubi"in, pengobatan lini kedua sarkoma

Kaposi yang berhubungan dengan -6, dan pengobatan primer kanker sel paru(paru non

small dalam kombinasi dengan "isplatin. elain 0ood and rug -dministration !0-$

indikasi pada(label, pa"lita/el se"ara luas digunakan untuk beberapa jenis tumor lain, seperti



kanker asal tidak diketahui, kandung kemih, esofagus, lambung, kepala dan leher, dan kanker

ser#iks.1,+

o"eta/el pertama kali disetujui untuk digunakan di -merika erikat pada tahun 1%%; untuk

pasien dengan kanker payudara metastatik yang berkembang atau kambuh setelah kemoterapi

berbasis anthra"y"line, yang kemudian diperluas untuk seorang jenderal indikasi lini kedua

!Tabel +5.&.1$ .3,4 elanjutnya , menerima persetujuan regulasi untuk beberapa indikasi lainC

kemoterapi adju#an getah bening node Kanker payudara positif dalam kombinasi dengan

adriamy"in berbasis kemoterapi !T-2$ D kemoterapi lini pertama untuk lanjut se"ara lokal

atau metastasis kanker payudara, nonrese"table, lanjut se"ara lokal, atau metastasis kanker

paru(paru nonsmall sel setelah kegagalan terapi berbasis "isplatin, pengobatan lini pertama

nonrese"table, lanjut se"ara lokal, atau metastasis kanker paru(paru )on(small sel dalam

kombinasi dengan "isplatin.1,+

ekanisme -ksi

ekanisme aksi yang unik untuk pa"lita/el awalnya didefinisikan oleh "hiff et al. pada

tahun 1%E%, yang menunjukkan bahwa ia terikat pada permukaan bagian dalam lumen

mikrotubulus di situs mengikat sepenuhnya berbeda dari orang(orang dari guanosin trifosfat

!<T$ , "ol"hi"ine, podophylloto/in, dan #in"a alkaloids. do"eta/el, yang sedikit larut air

lebih dari pa"lita/el, tampaknya berbagi situs tubulin(mengikat sama seperti pa"lita/el.

ta/anes sangat mengubah konstanta laju disosiasi tubulin pada kedua ujung mikrotubulus,

treadmilling menekan dan ketidakstabilan dinamis. )amun, kontras dengan alkaloid #in"a,

mereka tidak mengubah konstanta laju asosiasi dan proses polimerisasi tubulin. Kemampuan

ta/anes untuk menginduksi penangkapan mitosis dikaitkan dengan obat stoikiometri

mengikat mikrotubulus, yang terjadi pada konsentrasi submi"romolar mudah di"apai dalam

klinik.1,+

ekanisme 9esistensi

7ang terbaik(ditandai adenosin trifosfat binding "assette !-B2$ transporter sehubungan

dengan resistansi obat untuk ta/anes adalah (gp atau 91(en"oded gen produk 91

!-B2 subfamili B1, -B2B1$ dan 9+ !-B2 subfamili -B2B4$ .13, 14 9 meliputi

ketahanan ta/ane dapat dibalik oleh banyak golongan obat, termasuk blo"ker saluran

kalsium, siklosporin -, dan antiarrhythmi" agents.13, 14 baris sel mutan ta/ane(tahan

Beberapa yang struktural diubah protein tubulin dan gangguan kemampuan untuk polimerisasi ke mikrotubulus juga telah identified. utasi gen tubulin isotipe, amplifikasi



gen, dan beralih isotipe juga telah dilaporkan dalam sel ta/ane(tahan lines. Tingginya tingkat

kelas 666 tingkat 9)- tubulin juga telah dilaporkan dalam kanker paru(paru non small sel

pasien yang tidak menanggapi pengobatan ta/ane, yang sejalan dengan temuan dalam #itro.1,+

0armakologi Klinik

pa"lita/el

engan jadwal infus berkepanjangan !; ( dan +4 jam$, disposisi obat adalah proses biphasi"

dengan nilai dan paruh rata(rata sekitar +' menit dan ; jam berturut urut. Ketika diberikan

melalui infus jadwal pendek, terutama sebagai 3 jam infus, perilaku farmakokinetik adalah

nonlinier. 0armakokinetik nonlinear benar mungkin memiliki implikasi klinis yang penting,

khususnya mengenai modifikasi dosis, karena sedikit peningkatan dosis dapat menyebabkan

peningkatan yang tidak proporsional dalam paparan obat dan karenanya toksisitas.

ebaliknya, pengurangan dosis ke"il dapat mengakibatkan penurunan proporsional dalam

paparan obat, sehingga mengurangi akti#itas antitumor. ekitar E1A dari dosis pemberian

pa"lita/el diekskresikan dalam tinja melalui sirkulasi enterohepatik selama 5 hari baik

sebagai senyawa induk atau metabolit pada manusia. embersihan ginjal pa"lita/el dan

metabolit minimal, akuntansi untuk 14A dari dosis yang diberikan. 1,+

6nteraksi =bat

6nteraksi farmakokinetik dan toksikologi rutan tergantung antara pa"lita/el dan beberapa

agen kemoterapi lain. rutan "isplatin diikuti oleh pa"lita/el !jadwal +4 jam$ menginduksi

neutropenia lebih mendalam dari urutan terbalik, yang dijelaskan oleh penurunan 33A dalam

pembersihan pa"lita/el setelah "isplatin. engobatan dengan pa"lita/el di kedua 3 ( atau +4

jam jadwal diikuti oleh "arboplatin telah ditunjukkan untuk menghasilkan neutropenia setara

dan kurang trombositopenia dibandingkan dengan "arboplatin sebagai agen tunggal, yang

tidak dijelaskan oleh interaksi farmakokinetik . )eutropenia dan mu"ositis yang lebih parah

saat pa"lita/el diberikan pada jadwal +4 jam sebelum do/orubi"in, dibandingkan dengan

urutan terbalik, yang kemungkinan besar karena pengurangan sekitar 3+A dalam tingkat

"learan"e do/orubi"in dan do/orubi"inol ketika do/orubi"in diberikan setelah pa"lita/el .

Beberapa agen yang menghambat sitokrom (45' di"ampur(fungsi oksidase mengganggu

metabolisme pa"lita/el dan do"eta/el pada mikrosom manusia se"ara in #itro, namun,

rele#ansi klinis dari temuan ini tidak diketahui.1,+



T=K66T-

a"lita/el

)eutropenia adalah toksisitas utama pa"lita/el. =nset biasanya pada hari(hari & sampai 1',

dan pemulihan umumnya lengkap dengan hari 15(+1 dengan setiap(3(minggu rejimen dosis.

)eutropenia adalah non"umulati#e, dan durasi neutropenia berat, bahkan pada pasien sangat

pretreated, biasanya singkat. eterminan farmakologis yang paling penting dari tingkat

keparahan neutropenia adalah durasi bahwa konsentrasi plasma dipertahankan di atas tingkat

yang rele#an se"ara biologis !','5(',1' m"mol$.1,+

9eaksi hipersensiti#itas besar terjadi pada 3A pasien dengan profilaksis yang efektif. 9eaksi

hipersensiti#itas besar biasanya terjadi dalam 1' menit pertama setelah pengobatan pertama

dan menyelesaikan sepenuhnya setelah menghentikan pengobatan. asien yang memiliki

reaksi utama telah re"hallenged berhasil setelah menerima kortikosteroid dosis tinggi. 9eaksi

hipersensitif mungkin disebabkan oleh pelepasan nonimmunologi"ally dimediasi 8at

histamin(seperti, kemungkinan besar karena polyo/yethylated jarak kendaraan minyak.

Berikut premedikasi dianjurkan untuk men"egah reaksi hipersensiti#itas utamaC

deksametason, +' mg oral atau intra#ena, 1+ dan ; jam sebelum pengobatan, antagonis :1(

reseptor !misalnya, diphenhydramine, 5' mg intra#ena$ 3' menit sebelum pengobatan, dan

:+(reseptor antagonis !misalnya, "imetidine, 3'' mg, famotidine, +' mg, atau ranitidine, 15'

mg intra#ena$ 3' menit sebelum pengobatan. atu dosis kortikosteroid !deksametason, +' mg

intra#ena$ diberikan 3' menit sebelum pengobatan juga mun"ul untuk memberikan

profilaksis efektif terhadap reaksi hipersensiti#itas utama.1,+

a"lita/el menginduksi neuropati perifer. emeriksaan neurologis simetris mengungkapkan

kehilangan sensori dan hilangnya refleks tendon dalam, dan studi neurofisiologis

mengungkapkan degenerasi aksonal dan demyelination. neurotoksisitas parah jarang ketika

pa"lita/el diberikan sendiri pada dosis di bawah +'' mg > m+ pada 3 ( atau jadwal +4 jam

setiap 3 minggu atau di bawah 1'' mg>m+ pada jadwal mingguan terus menerus. Tidak ada

bukti yang meyakinkan bahwa setiap tindakan spesifik efektif ameliorating manifestasi yang

ada atau men"egah perkembangan dan > atau memburuknya neuroto/i"ity. yang paling umum

gangguan irama jantung, bradikardia sinus sementara, dapat diamati pada 3'A pasien.

emantauan jantung rutin selama terapi pa"lita/el tidak diperlukan tetapi dianjurkan untuk

pasien yang tidak dapat mentolerir bradyarrhythmias. Tingkat gagal jantung kongestif adalah

tinggi pada pasien yang menerima kombinasi pa"lita/el dan do/orubi"in atau trastu8umab

dan pa"lita/el, dan pemantauan hati(hati pasien yang menerima kombinasi ini dibenarkan.

fek gastrointestinal obat(terkait, seperti muntah dan diare, jarang terjadi. :epatotoksisitas



berat dan pankreatitis juga telah di"atat jarang. Toksisitas paru termasuk pneumonitis

bilateral akut telah dilaporkan. kstra#asasi #olume besar dapat menyebabkan "edera

jaringan lunak moderat. a"lita/el juga menginduksi alope"ia re#ersibel kulit kepala dengan

"ara berhubungan dengan dosis. <angguan kuku telah dilaporkan.1,+

Dosis

osis pemberian se"ara intra#ena 1E5mg>m+ selama 3 jam, diberikan setiap 3 minggu.+

Do!oru"i#in

-nthra"y"lines adalah produk alami yang berasal dari treptomy"es peu"etius #ar. "aesius.

aunorubisin dan do/orubi"in ditemukan pada tahun 1%;' dan 1%E' dan menemukan

menargetkan topoisomerase 66 !Top+$ di 1%&'s. ereka memiliki rentang yang sangat luas

dari akti#itas terapi dan penggunaan klinis. en"arian berikutnya untuk obat yang kurang

bera"un dan formulasi menyebabkan persetujuan dari do/orubi"in liposomal, idarubi"in, dan

epirubi"in.1,+

ekanisme -ksi

anthra"y"lines yang datar, planar molekul yang relatif hidrofobik. ra"un Top+ oleh )-

inter"alasi dengan afinitas tinggi dan menstabilkan )-(Top+ kompleks "lea#able,

menyebabkan )- untai ganda istirahat. elain itu, struktur kuinon dari anthra"y"lines

meningkatkan katalisis reaksi oksidasi(reduksi, sehingga meningkatkan generasi radikal

bebas oksigen, yang mungkin terlibat dalam efek antitumor serta toksisitas terkait dengan

obat(obatan.1

ekanisme 9esistensi

-nthra"y"lines adalah molekul hidrofobik yang memasuki sel melalui difusi pasif.

-nthra"y"lines adalah substrat untuk (glikoprotein dan rp(1, dan obat penghabisan



diperkirakan menjadi affe"ter utama resistensi obat. elain itu, penelitian laboratorium telah

menunjukkan bahwa resistensi dapat hasil dari mutasi titik atau down(regulasi Top+ iso8im,

peningkatan spesies obat penetral, seperti glutathione atau glutation transferase, mutasi pada

p53, dan o#erekspresi B"l(+.1

Toksisitas antung

-nthra"y"lines berhubungan dengan toksisitas jantung, dan pertimbangan khusus yang

diperlukan dari perspektif efek samping ini. o/orubi"in kardiotoksisitas akut adalah

re#ersibel, dan tanda(tanda klinis termasuk takikardia, hipotensi, perubahan

elektrokardiogram, dan aritmia. Toksisitas akut berkembang selama atau dalam beberapa hari

anthra"y"line infus, kejadian yang telah berkurang se"ara signifikan dengan memperlambat

tingkat infus do/orubi"in. Kardiotoksisitas kronis adalah jenis yang paling umum dari

kerusakan anthra"y"line dan ire#ersibel. un"ak kardiotoksisitas kronis pada 1 sampai 3

bulan, namun dapat terjadi bahkan bertahun(tahun setelah terapi. <agal jantung kongestif dari

kardiomiopati kongestif lebih umum dan signifikansi klinis yang lebih besar daripada efek

jantung akut berhubungan dengan anthra"y"lines. Kerusakan miokard terjadi melalui

beberapa mekanisme, yang paling penting adalah generasi spesies oksigen reaktif selama

transfer elektron dari semiuinone untuk gugus kuinon dari anthra"y"line. <enerasi hidrogen

peroksida dan peroksidasi lipid miokard berkontribusi terhadap kerusakan miokard.

ndomyo"ardial biopsi ditandai dengan temuan utama dari daerah multifokal dari tambal

sulam dan interstitial fibrosis !luka stellata$ dan sel miokard #akuolisasi sesekali !sel -dria$.

:ipertrofi miosit dan degenerasi, hilangnya lintas striations, dan tidak adanya miokarditis

juga karakteristik diagnosis. ini 6nsiden kardiomiopati ini berhubungan dengan dosis

kumulatif dan jadwal pemberian, dan ke"enderungan untuk kerusakan jantung meliputi

riwayat penyakit jantung , hipertensi, radiasi mediastinum, usia yang lebih muda dari 4 tahun,

penggunaan sebelum anthra"y"lines atau ra"un jantung lainnya, dan pemberian bersamaan

kemoterapi lainnya !misalnya, pa"lita/el, siklofosfamid, atau trastu8umab$.1,+ administrasi

euential pa"lita/el diikuti oleh do/orubi"in di pasien kanker payudara berhubungan dengan

kardiomiopati pada total dosis do/orubi"in atas 34'(3&' mg>m+, sedangkan urutan kebalikan

dari pemberian obat tidak menghasilkan sama toksisitas sistemik. daftar kejadian gagal

jantung kongestif klinis terdeteksi ketika do/orubi"in diberikan pada dosis 4' hingga E5

mg>m+ sebagai injeksi bolus setiap 3 sampai 4 minggu. Ketika do/orubi"in diberikan oleh

rejimen mingguan dosis rendah !1' sampai +' mg>m+>wk$ atau dengan infus kontinu lambat

lebih dari %; jam, dosis kumulatif lebih dari 5'' mg>m+ dapat diberikan. osis epirubi"in



bawah 1.''' mg>m+ dan daunorubisin bawah 55' mg>m+ dianggap aman. elain itu,

do/orubi"in liposomal dikaitkan dengan toksisitas kurang jantung.

0ungsi jantung dapat dipantau selama pengobatan dengan anthra"y"lines oleh

elektrokardiografi, ekokardiografi, atau s"an radionuklida. Banyak studi menunjukkan

bahaya memulai terapi anthra"y"line pada pasien dengan penyakit jantung yang mendasari

!misalnya, dasar fraksi ejeksi #entrikel kiri kurang dari 5'A$ dan melanjutkan terapi setelah

penurunan didokumentasikan dalam fraksi ejeksi lebih dari 1'A. e/ra8o/ane adalah

"helator logam yang menurunkan toksisitas miokard dari do/orubi"in pada pasien kanker

payudara dan disetujui untuk itu digunakan oleh 0-. e/ra8o/ane kelat besi dan tembaga,

sehingga mengganggu reaksi redoks yang menghasilkan radikal bebas dan kerusakan lipid

miokard.1,+

oksorubisin biasanya diberikan pada dosis yang dianjurkan 3' hingga E5 mg>m+ setiap 3

minggu intra#ena dan liposomal do/orubi"in dosis berkisar dari +' hingga ;' mg>m+ setiap 3

minggu intra#ena.1,+

Toksisitas akut utama dari do/orubi"in termasuk myelosupresi, mu"ositis, alope"ia, mual,

dan muntah. yelosupresi adalah akut toksisitas dosis yang membatasi, dan jumlah sel darah

putih biasanya men"apai titik nadir pada 1' sampai 14 hari. iare, mual, muntah, mu"ositis,

dan alope"ia adalah dosis dan toksisitas jadwal terkait. -ntiemetik profilaksis rutin diberikan

dengan dosis bolus do/orubi"in, dan infus lagi berhubungan dengan kurang mual.

o/orubi"in adalah #esi"ant kuat, dan ekstra#asasi dapat menyebabkan nekrosis parah kulit

dan jaringan lokal, membutuhkan debridement dan "angkok kulit. erawatan harus diambil

untuk menghindari ekstra#asasi, dan infus lagi direkomendasikan melalui kateter #ena

sentral. engobatan akut dengan es dan dimetilsulfoksida dapat meminimalkan ekstra#asasi

diinduksi kerusakan jaringan. asien juga harus diperingatkan untuk mengharapkan urin

mereka memerah setelah pemberian obat. Giposomal do/orubi"in dikaitkan dengan mual dan

muntah ringan dan myelosupresi relatif ringan. Giposomal do/orubi"in juga dapat

menyebabkan sindrom tangan(kaki dan reaksi infus akut dimanifestasikan dengan menyiram,

dyspnea, edema, demam, menggigil, ruam, bronkospasme, dan hipertensi. eristiwa ini

terkait infus tampaknya terkait dengan tingkat infus obat.1,+

-nthra"y"lines dimetabolisme dalam hati dan diekskresikan dalam empedu. engurangan

dosis harus dilakukan pada pasien dengan peningkatan bilirubin plasma. oksorubisin

mungkin dosis dikurangi sebesar 5'A untuk konsentrasi plasma bilirubin mulai 1,+(3,' mg >

dG, dengan E5A untuk nilai 3,1(5,' mg > dG, dan ditahan karena nilai lebih besar dari 5 mg >

dG. elain itu, anthra"y"lines dikurangi menjadi enols di kelompok 13(keto oleh



aldoredu"tases, yang ditemukan di sebagian besar jaringan. ara enols aktif, namun, sedikit

kurang dari senyawa orangtua, karena berkurangnya lipophili"ity dan penurunan penetrasi

selular. oksorubisin kurang rajin dimetabolisme dengan rute ini. -khirnya, ekskresi

do/orubi"in dan anthra"y"lines lainnya rendah, terdiri dari kurang dari 1'A dari dosis yang

diberikan.1,+

5(0 ! 0G=9=9-27G$

The fluoropyrimidine 5(fluoroura"il !5(0$ ditemukan oleh r 2harles :eidelberger pada

tahun 1%5E dan sampai hari ini, tetap menjadi salah satu agen anti kanker yang paling banyak

digunakan, menunjukkan akti#itas dalam berbagai tumor padat, termasuk keganasan

gastrointestinal !esofagus, lambung, pankreas, usus besar, kanker anus, dan hepatoseluler$,

dan payudara, kepala dan leher, dan kanker o#arium. ini terus menjadi tulang punggung

untuk regimen digunakan untuk mengobati kanker kolorektal lanjut dan sebagai terapi

adju#an kanker kolon stadium awal.1

K-)6 K9-

5(0 memasuki sel melalui mekanisme transportasi urasil difasilitasi dan kemudian

anaboli8ed berbagai bentuk nukleotida sitotoksik oleh beberapa jalur. iperkirakan bahwa 5(

0 diberikannya efek sitotoksik melalui berbagai mekanisme, termasuk !i$ penghambatan

T, yang menyebabkan penipisan deo/ythymidine trifosfat, sehingga mengganggu biosintesis

dan perbaikan )-, !ii$ penggabungan ke 9)-, sehingga perubahan dalam 9)-

pengolahan dan > atau m9)-, dan !iii$ penggabungan ke )-, yang mengakibatkan

penghambatan sintesis )- dan fungsi. elain mekanisme ini, stres genotoksik akibat

penghambatan T juga dapat mengaktifkan jalur kematian sel terprogram dalam sel rentan,

yang menyebabkan induksi fragmentasi )- orangtua. 0aktor hilir dari T !misalnya, B"l(+

dan p53 status$ operasi dapat mempengaruhi respon seluler terhadap stres genotoksik

tersebut. elain itu, 5(0 sitotoksisitas dapat dimediasi oleh akti#asi jalur 0as(sinyal.1

ekanisme 9esistensi

Beberapa mekanisme resistensi telah diidentifikasi dalam pengaturan eksperimental dan

klinis. erubahan dalam en8im T sasaran merupakan mekanisme yang paling umum

dijelaskan resistensi terhadap 5(0. e"ara in #itro, in #i#o, dan studi klinis telah

menunjukkan korelasi yang kuat antara tingkat akti#itas en8im dan protein T T dan

"hemosensiti#ity terhadap 5(0. alam hal ini, jalur sel dan tumor dengan tingkat yang lebih



tinggi dari T relatif lebih tahan terhadap 5(0. eningkatan kadar protein T biasanya

berhubungan dengan T amplifikasi gen. i beberapa in #itro dan in #i#o sistem model,

tingkat akti#itas en8im dan protein T T akut meningkat setelah terpapar 5(0 dan senyawa

inhibitor T(spesifik lainnya. elain itu, peningkatan akut pada ekspresi protein T telah

diidentifikasi dalam pengaturan klinis di dipasangkan tumor jaringan spesimen biopsi yang

diperoleh dari pasien sebelum dan selama terapi dengan 5(0. utasi pada protein T

menimbulkan penurunan afinitas pengikatan 5(0 metabolit 0d ke target T.

enghapusan atau berkurang akti#itas en8im mengaktifkan kun"i dapat mengganggu

pembentukan sitotoksik 5(0 metabolit. eningkatan ekspresi dari en8im 5(0 katabolik

dihidropirimidin dehidrogenase !$ dapat menyebabkan resistensi obat. enurunan

penggabungan 5(0 menjadi 9)- dan )- dapat menyebabkan penurunan sensiti#itas.

ada saat ini, kontribusi relatif dari masing(masing mekanisme ini dalam pengembangan

resistensi seluler terhadap 5(0 dalam pengaturan klinis yang sebenarnya masih belum jelas. 1

0armakologi Klinik

5(0 tidak oral, diberikan bioa#ailabilitas menentu yang dihasilkan dari tingkat tinggi

kerusakan en8im hadir dalam mukosa usus. etelah dosis bolus intra#ena, penghapusan

metabolisme yang "epat, dengan waktu paruh utama & sampai 14 menit. Gebih dari &5A dari

dosis pemberian 5(0 en8imatis aktif oleh . eskipun hati mengungkapkan tingkat

tertinggi dalam tubuh, en8im ini tersebar luas di jaringan lain, termasuk mukosa

gastrointestinal dan limfosit perifer. asien langka dengan mewarisi kekurangan , baik

sebagian atau seluruhnya, mungkin mengalami toksisitas yang membahayakan jiwanya atau

fatal ketika diobati dengan berbasis fluoropyrimidine "hemotherapy. Karena indi#idu yang

terkena berada dalam kesehatan dinyatakan baik, indikasi pertama adanya kesalahan ini

metabolisme bawaan biasanya mengikuti reaksi tak terduga parah 5(0 kemoterapi.

engujian hati(hati pasien (kekurangan telah mengungkapkan pola resesif autosomal

dari warisan, dan 3A sampai 5A dari penderita kanker dewasa mungkin menunjukkan

sindrom ini farmakogenetik. Beberapa "a"at molekul, termasuk mutasi titik dan penghapusan

karena ekson skipping, telah diidentifikasi pada pasien (kekurangan yang mengalami

toksisitas berat dalam menanggapi 5(0.1,+

Toksisitas

pektrum dari 5(0 toksisitas dosis dan jadwal yang tergantung. fek utama adalah pada

"epat membagi jaringan, mukosa khusus gastrointestinal dan sumsum tulang. Ketika



diberikan melalui ayo 2lini" rejimen selama 5 hari setiap 4 minggu, toksisitas yang paling

umum adalah penekanan sumsum tulang diikuti dengan diare dan mu"ositis. Bila diberikan

pada jadwal mingguan melalui 9oswell ark rejimen, toksisitas utama terdiri dari

neutropenia. )amun, ketika 5(0 diberikan sebagai infus kontinyu, toksisitas utama meliputi

diare dan sindrom tangan(kaki.

ual dan muntah juga dapat terjadi tetapi biasanya dikendalikan baik dengan antiemetik.

Toksisitas dermatologi lainnya yang terkait dengan terapi 5(0 termasuk alope"ia, perubahan

kuku, dan gatal ruam eritematosa. <ejala neurologis akut juga telah dilaporkan, dan mereka

termasuk mengantuk, ataksia "erebellar, dan tanda(tanda motor atas. ebuah sindrom nyeri

dada, peningkatan en8im jantung, dan perubahan elektrokardiografi konsisten dengan iskemia

miokard dapat dilihat dalam hubungan dengan pemberian 5(0. ada beberapa pasien,

angiografi koroner mengungkapkan tidak ada kelainan, yang menunjukkan #asospasme

sebagai mekanisme yang mungkin.1,+

$eferensi %

1. eFita, Fin"ent T.2an"er prin"iple and pra"ti"e, +''&.

+. eFita, Fin"ent T, 2hu , hysi"ians "an"er "hemotherapy drug manual, +''+.

3. tephen F. Giu et all,C )eoadju#ant Therapy for Breast 2an"er, +'1'D1'1C+&3H+%1.

4. -nne 0. "hott and aniel 0. :ayes, efining the Benefits of )eoadju#ant

2hemotherapy for Breast 2an"er, +'1+.



5. 2 Gee, et all,C anagement of atients with Go"ally -d#an"ed Breast 2an"er, +''E.

CHEMOTHERAPI NEOADJUVANT PADA KANKER

PAYUDARA

Di susun oleh :

Argapura Pra!ana



Pe"#i"#ing :

Dr$ Dar%io& 'p$( 'p$()K*On+

'u# (agian (e!ah On+ologi

,a+ulas Ke!o+eran UNDIP - R'UP Dr$ Karia!i 'e"arang

April ./01

Neoadjuvant Kemoterapi Kanker Payudara

Documents

Transcript of Neoadjuvant Kemoterapi Kanker Payudara