nec n probiotik
Transcript of nec n probiotik
BAB I
PENDAHULUAN
1. Latar Belakang
Necrotizing enterocolitis (NEC) adalah masalah di seluruh dunia pada bayi
dengan berat lahir sangat rendah (VLBW), dengan insidensi sekitar 6 % pada bayi
dengan berat lahir kurang dari 1500 gram dan telah meningkat pada akhir-akhir ini,
biasanya NEC akan diikuti oleh suatu tingkat kematian atau ketidak-normalan beruntun
yang sangat signifikan. Kondisi ini jarang terjadi pada bayi yang belum pernah mendapat
makanan enteral dan terutama terjadi pada bayi preterm, khususnya bayi yang sangat
imatur dengan berat lahir sangat rendah. Etiologi dari NEC tetapi tidak diketahui secara
pasti, tetapi mungkin melibatkan berbagai factor, termasuk cedera iskemik pada usus.
Faktor resiko penyebab terjadinya NEC adalah; kelahiran premature, pemberian makanan
enteral dini, perlukaan mukosa usus, dan adanya bakteri pada usus.1
Probiotik adalah bakteri hidup yang diberikan sebagai suplemen makanan yang
mempunyai pengaruh menguntungkan pada kesehatan baik pada manusia dan binatang,
dengan memperbaiki keseimbangan mikroflora intestinal.2
2. Tujuan Penulisan
a. Untuk mengetahui dan memahami tentang definisi, etiologi, pathogenesis, gambaran
klinis, pencegahan, dan penatalaksanaan dari Necrotizing enterocolitis (NEC).
b. Untuk mengetahui peran probiotik dalam mencegah keparahan dari Necrotizing
enterocolitis (NEC).
1
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
A. Necrotizing enterocolitis (NEC)
Definisi
Enterokolitis nekrotikan (NEC) adalah penyakit gastrointestinal yang didapat dan
paling sering pada bayi baru lahir1, atau suatu peradangan pada usus yang sebagian besar
akibat prematuritas dan berat bayi lahir yang sangat rendah.3
Etiologi
Pada bayi-bayi yang terpenting adalah tingkat kedewasaan bayi tersebut, diukur
berdasarkan umur kehamilan atau berdasarkan berat badan saat lahir. Dan berhubungan
dengan makanan yang masuk. Sepertinya makanan adalah satu-satunya faktor resiko
yang dapat dimodifikasi, peningkatan makanan dan isi dari makanan tersebut telah
dipelajari dengan sangat intensif sebagai sebuah penanganan yang sangat potensial untuk
mencegah perkembangan dari NEC.3
Masa atau umur kehamilan, rendahnya bobot badan bayi saat lahir, dan
hubungannya dengan makanan yang diberikan pada bayi sepertinya menunjukkan
kesulitan perkembangan dari usus dan menurunkan kapasitas pada proses yang baik pada
pengenalan akan mikroorganisme dalam lumen usus. Keduanya mempengaruhi bayi
premature pada kolonisasi bakteri yang tidak normal, pengembangan kekebalan tubuh
yang buruk.3
Patofisiologi
2
Komponen dari Pertahanan Usus
Sistem gastrointestinal yang telah berkembang secara penuh memiliki pertahanan
lokal dan sel-sel Antigen yang berfungsi dan berinteraksi bersama-sama untuk
melindungi usus dari kolonialisasi dan translokasi dari bakteri patogen dan juga antigen.
Pertahanan lokal tersebut adalah asam lambung dan enzim pencernaan untuk
menghancurkan patogen dan juga ntigen yang berhubungan, pembuatan lendir yang
menghalangi Microbial, Peristalisis untuk mencegah penghambatan bakteri dan secara
cepat membunuh Antigen, dan Polymeric Secretory IgA untuk mengikat interaksi
Antigen dengan sel-sel Intestinal Ephithelial serta untuk menurunkan penetrasi Antigen.
Sebagai tambahan, pertahanan usus dibantu oleh interaksi Antigen yang memodulasi
fungsi kekebalan lokal dan sistemis serta response Inflammatory. Antigen yang terdapat
pada lumen usus akan terinternalisasi oleh Intestinal Enterocytes, baik oleh Pinocytosis,
Transepithelial yang terangkut oleh Antigen pada Membran/Microfold-Epithelia Cells
(sel-sel M) dan sel-sel Dendritic (DC), atau oleh Endocytosis.3
Peranan Organisme Commensal dalam Memodulasi Kekebalan Usus
Meskipun usus bekerja secara aktif untuk melindungi dirinya sendiri dari
organisme patogen berdasarkan mekanisme di atas, pembentukan dari sebuah flora usus
yang stabil dan bermacam-macam dengan organisme komensal adalah sangat penting
bagi regulasi awal dari pertahanan kekebalan gastrointestinal dan modulasi dari inflamasi
usus. Microbal-Ephithelial antara kolonialisme bakteri dan Intestinal Epithelium
membuat regulasi yang baik untuk kekebalan Intestinal dan reaksi Inflammatory. Tanpa
adanya interaksi ini, sistem kekebalan seseorang tidak akan berfungsi dengan baik.
Beberapa fungsi-fungsi kunci dari interaksi yang sehat antara seseorang dengan
3
Microbial adalah termasuk diataranya menjaga kesatuan penghalang Mucosal, mengatur
kolonialisasi bakteri yang baik, mengaktivasi pertahanan kekebalan Intestinal, dan
memodulasi Intestinal Inflammation. Organisme komensal atau probiotic mampu
meningkatkan dan menjaga kesatuan dari penghalang Mucosal dengan cara menurunkan
kemampuan Mucosal agar dapat atau mampu ditembus, menurunkan produksi Mucus,
memperkuat Intestinal Tight Junction, dan menghambat pemindahan bakteri. Saat telah
terkolonisasi, organisme probiotik akan terus meningkatkan sebuah keuntungan
hubungan manusia dengan Microbial dengan cara menurunkan kemampuan bakteri
patogen untuk melekat pada mukosa usus. Hal ini diselesaikan dengan memproduksi zat-
zat racun yang melawan bakteri Aerobic, dan menurunkan Intraluminal pH. Probiotik
menambah Intestinal bawaan dan sistem kekebalan yang telah tersistem dengan cara
meningkatkan produksi Mucosal IgA dan asam Fatty dan juga dengan cara meningkatkan
Leukocyte Phagocytosis dari darah. Terakhir, Intestinal Inflammatory termodulasi
dengan organisme Commensal dan Probiotic dengan cara meningkatkan produksi
Cytokine yang mana sel-sel T dan Macrophages meningkatkan Th1 Cytokines,
meningkatkan Antiinflammatory Cytokines dan dengan cara menurunkan produksi dari
Proinflammatory Cytokines. Eksekusi dari fungsi-fungsi tersebut bersandar pada
ditetapkannya suatu kesatuan dari suatu keuntungan Microorganisme dalam Intestinal
Microflora.3
Kolonialisasi Bakteri dari Perkembangan Usus
4
Dalam Utero, usus Fetal terus dibasahi dalam cairan Amniotic yang steril yang
mana diperkaya dengan nutrisi, hormone, dan faktor-faktor pertumbuhan yang membantu
perkembangan dari Intestinal Tract. Saat waktunya melahirkan, bayi akan meninggalkan
lingkungan yang steril tersebut dan akan berhubungan dengan lingkungan organisme,
beberapa dari mereka akan tinggal dan berkoloni di usus. Kolonialisasi oleh nonpatogen,
organisme komensal membuat sebuah flora usus yang stabil yang mana sangat penting
bagi perkembangan struktur intestinal dan juga fungsi kontribusi pada keseluruhan dari
manusia tersebut.
Pada orang dewasa Intestinal Flora akan berkisar antara 10¹³ sampai 10¹4
Microbiota yang mewakili 800 sampai 1000 bakteri dan 2 juta gen. Akan tetapi, beberapa
akan timbul pada manusia hanya sebanyak 8 dari 55 divisi Taxonomi dari bakteri yang
diwakilkan. Tingkatan kolonialisasi Intestinal tertinggi terdapat pada kolon (109 sampai
10¹²) diikuti oleh Jejunum/Ileum (104 sampai 108), dan perut/Duodenum (10³).
Dengan menggunakan metode Bacteriology rutin sebagai tambahan pada
Microbial Microarray yang sudah ada dan rengkaian tehnik gen, maka terdapatlah
peningkatan pemahaman yang berhubungan dengan pola dan waktu dari kolonialisasi
Intestinal dari usus bayi yang baru lahir. Akan tetapi, penelitian dapat bervariasi secara
luas antara satu dengan yang lain (yang mana kesemuanya telah mendapat suatu
persetujuan umum). Laporan-laporan yang bertentangan pada komposisi Intestinal Flora
dapat dijelaskan sebagian dengan cara mengubah teknologi dalam Isolation dan
identifikasi dari Fecal Bacteriology, dan juga dengan pengaruh yang kuat dari faktor-
faktor lingkungan lokal. Disini, kami menunjukkan tema yang berulang dari kolonialisasi
Intestinal dari bayi yang baru lahir dengan sehat.3
5
Kolonialisasi pada Bayi Sehat yang Baru Lahir
Waktu pengkolonialisasian dari Intestinal dan pola-pola Microbial yang spesifik
bervariasi berdasarkan umur bayi setelah dilahirkan, cara sang bayi dilahirkan, cara diet,
lingkungan (termasuk lingkungan dari rumah sakit), dan juga penggunaan antibiotik yang
diberikan. Selama 1 minggu pertama, Intestinal Tract dari bayi yang sehat memiliki
sebuah kesatuan dari organisme yang tidak stabil dan juga sederhana. Tetapi, dengan
segera, hal tersebut diikuti dengan sebuah rata-rata kolonialisasi yang lebih stabil dan
bersifat tetap dengan berkisar antara 109 sampai 1010 per gram. Setelah pola-pola
Intestinal Flora terbentuk, maka terdapatlah sebuah populasi Microbial yang relative
sudah stabil seiring berjalannya waktu. Pergantian yang terjadi dalam populasi Flora
sangatlah sedikit, dan, ketika pergantian tersebut sudah dapat diidentifikasi, maka
kestabilan akan terbentuk kembali selama suatu periode pendek dari waktu. Sebuah
waktu yang umum saat populasi Flora dapat diidentifikasi adalah saat waktu pengenalan
pada pemberian makanan padat, meskipun pergantian ini juga dapat terjadi saat
pemberian asi pada bayi. Pada orang dewasa, perbedaan pada Phylum terjadi cukup
rendah, dan, pada akhir tahun pertama dari kehidupan bayi, pola-pola kolonialisasinya
sangat serupa dengan pola-pola yang terjadi pada populasi kolonialisasi orang yang sudah
dewasa.3
Pola-pola kolonialisasi awal pada bayi yang dilahirkan lewat vagina sangat serupa
dengan Microflora dan juga vaginal dari sang ibu. Akan tetapi, pada bayi yang dilahirkan
melalui operasi Cesar akan menunjukkan Microflora yang disediakan atau yang terdapat
pada lingkungan dimana sang bayi dilahirkan (biasanya berada pada tingkatan Anaerobes
yang rendah), contohnya Bifidobacterium dan Bacteroides, dan tingkatan-tingkatan yang
6
lebih tinggi dari Clostridium Difficile. Sebagai tambahan, Stool dari bayi yang lahir
melalui proses operasi Cesar menunjukkan sedikit bakteri pada awal minggu dari
kelahiran dengan kolonialisasian yang terlambat dari bermacam-macam Microorganisme
yang lebih hebat lagi.
Bifidobacterium telah sering disebut sebagai sebuah organisme utama diantara
Intestinal Flora yang ada pada bayi-bayi yang diberikan asi dari ibu mereka. organisme-
organisme lain mungkin juga terdapat disana, tetapi dengan jumlah yang lebih kecil,
organisme tersebut diantaranya adalah; Staphylococci, Streptococci, dan Lactobacilli.
Pada bayi-bayi yang diberikan susu formula, terdapat beberapa laporan-laporan yang
bertentangan yang berhubungan dengan terdapatnya Bifidobacterium yang utama. Akan
tetapi, ilmu pengetahuan yang ada tetap konsisten dengan bukti-bukti yang ada pada
bermacam-macam kolonialisasi awal, termasuk diantaranya Enteroccci, Coliforms, dan
Clostridia. Perbedaan-perbedaan antara bayi yang diberikan asi dengan bayi yang
diberikan susu formula atas hubungannya dengan kolonialisasi Intestinal adalah pada
hubungannya pada kontribusi yang unik dari pemberian asi yang termasuk diantaranya
adalah terdapatnya Oligossaccharides dan mediator kekebalan Cellular dan Humoral.
Meskipun adalah sangat sulit untuk menyamaratakan pola-pola kolonialisasi usus
karena bervariasinya antara individu yang satu dengan yang lain, maka pengelompokan
baru dapat diidentifikasikan ketika bayi berada pada lingkungan yang sama. Pola-pola
Fecal Flora telah ditemukan menjadi serupa diantara saudara-saudara sang bayi dan juga
diantara para bayi yang berada di rumah sakit yang sama juga, keduanya menunjukkan
sebuah peranan penting dari lingkungan sekitar. Bayi-bayi yang harus dirawat terlebih
7
dahulu di rumah sakit setelah masa melahirkan cenderung memiliki sebuah Coliform,
Bacteriodes dan organisme-organisme Clostridium yang utama.
Antibiotik dapat memberikian pengaruh yang negatif pada keseimbangan dari
Intestinal Flora dengan mengubah kepadatan dan komposisi dari organisme-organisme
yang ada. Secara lebih spesifik, pemberian antibiotik telah menunjukkan penurunan
jumlah dari Bifidobacterium dan Bacteroides. Setelah penggunaan antibiotik, terjadilah
pertumbuhan kembali dari Bifidobacterium yang sangat lambat, sedangkan populasi
Bacteroides sepertinya tidak dapat dibentuk kembali seperti tingkatan-tingkatan
awalnya.3
Ketidaknormalan Kolonialisasi dari Usus
Pada bayi-bayi yang premature menunjukkan pola-pola kolonialisasi yang sangat
berbeda dengan bayi-bayi yang lahir sesuai waktunya. Perbedaan-perbedaan tersebut
dapat secara jelas dijelaskan dengan perkembangan pendewasaan dari Intestinal
Epithelial Glycoconjugate dan lingkungan yang unik yang mana dialami oleh para bayi-
bayi yang dilahirkan secara premature. Pengkolonialisasian bakteri yang menempel pada
Ephitelium oleh karena pengikatan penerima-penerima (receptors) Glycoconjugate yang
mana terdapat pada permukaan dari sel-sel Epithelial. Glycoconjugate juga dikontrol oleh
perkembangan enzim Glucosyltransferase dan juga ketidak dewasaan dari sistem tersebut
menghasilkan pola-pola Glycosylation yang berujung pada sebuah pengkolonialisasian
yang lebih besar dari bakteri pathogenic.
Kecenderungan bayi premature akan pengkolonialisasian Intestinal oleh
organisme-organisme pathogen dapat ditingkatkan lebih lanjut oleh penanganan yang
dilakukan di Neonatal Intensive Care Unit (NICU). Hampir semua, bayi premature yang
8
memiliki bobot yang rendah harus dimasukkan dalam NICU dan mengalami penundaan
pemberian makanan, “diharuskan” untuk menggunakan Antibiotik awal yang
berlangsung cukup lama, dan juga diperkenalkan dengan lingkungan Flora yang ada di
rumah sakit tersebut. kesemua faktor-faktor tersebut berkontribusi pada keterlambatan
kolonialisasi Intestinal oleh bakteri Nonpathogenik Commensal, juga berkontribusi pada
kekurangan spesies bakteri, serta pada meningkatnya resiko dari kolonialisasi oleh
bakteri Pathogenic.
Spesies utama ditemukan di dalam Fecal Flora dari bayi yang lahir premature,
termasuk didalamnya Enterococci, Enterobacteriaceae, E. coli, Staphylococci,
Streptococci, Clostridium, dan Bacteroides. Pola ini serupa dengan bayi yang lahir
normal dan diberikan susu formula sebagai makanannya, perbedaannya, kolonialisasi
awal dari bakteri Pathogenic ini terjadi cukup lama dan pembentukan dari
Bifidobacteriumnya adalah sangat lambat.
Penggunaan antibiotik dapat menghasilkan penurunan spesies Anaerobic,
penundaan kolonialisasi dengan Lactobacillius ssp., meningkatnya spesies Klebsiella,
dan kolonialisasi yang cepat dari Staphylococci.
Organisme-organisme yang terdiri dari Intestinal Microflora yang terjadi pada
awal kehidupan cenderung untuk berlangsung lebih lama di dalam Microbiota dari pada
organisme-organisme lain yang terdapat setelah beberapa waktu kemudian. Sebagai
tambahan, sangatlah sulit untuk mengubah pola-pola pengkolonialisasian tersebut setelah
mereka sudah selesai terbentuk. Hal tersebut menjadi perhatian khusus pada bayi yang
lahir premature dimana kebanyakan dari Microbial dan pengkolonialisasian awal dengan
spesies Pathgenic dari bakteri, yang mana dapat memberikan resiko pada bayi yang lahir
9
premature tersebut. kolonialisasi Intestinal dengan bakteri Pathogen yang tidak baik
diperkirakan memiliki sebuah peranan penting dalam perkembangan Neccrotizing
Enterocolitis (NEC).3
Gambaran Klinis
Manifestasi NEC berkaitan terutama dengan traktus gastrointestinal dan
mencakup hal-hal berikut1 :
a. Distensi abdomen : biasanya merupakan tanda yang menjadi keluhan utama
jika tidak terdapat distensi NEC jarang terjadi, pengukuran lingkar perut harus
menjadi rutinitas selama minggu pertama pemberian makan pada bayi kecil
preterm.
b. Residu gastric menunjukkan intoleransi pemberian makan dan khususnya
mengkhawatirkan jika residu gastric tersebut terwarna oleh empedu atau
mengalami peningkatan volume secara progresif
c. Darah di dalam feses merupakan hal yang lazim dan mungkin hanya dapat
dideteksi dengan pengujian kimia, pada kasus yang lebih berat dapat sampai
terjadi feses berdarah makroskopik
d. Eritema dinding abdomen mengindikasikan peritonitis dan dapat ditemukan
pada bayi yang pada mulanya tidak tampak sakit berat, khususnya pada bayi
yang sangat premature dengan dinding abdomen tipis.
e. Letargi dapat menjadi gejala awal
f. Intoleransi karbohidrat yang dimanifestasikan dengan berkurangnya substansi
di dalam feses, meskipun jumlah yang kecil dapat merupakan temuan normal
pada bayi yang minum ASI
10
Menurut WHO (2008), tanda-tanda umum pada NEC meliputi4 :
a. Distensi perut atau adanya nyeri tekan
b. Toleransi minum yang buruk
c. Muntah kehijauan atau cairan kehijauan keluar melalui pipa lambung
d. Darah pada feses
e. Tanda-tanda umum gangguan sistemik :
Apneu
Terus mengantuk atau tidak sadar
Demam atau hipotermia
Gambaran dari radiologi mencakup1 :
a. Dilatasi nonspesifik fokal di usus
b. Penebalan dinding abdomen karena edema
c. Pneumatosis intestinalis (gelembung-gelembung gas kecil di dalam dinding
usus), sebagai tanda radiografik utama dari NEC
d. Gelungan usus yang terfiksasi dan terdilatasi pada lebih dari saru radiograf
mengindikasikan tidak adanya peristaltik dan sangat mengesankan bahwa usus
yang terkena sudah mengalami nekrotik
e. Gas vena porta terlihat sebagai garis linear dan radiolusen di atas hati dan
dapat mengindikasikan adanya usus nekrotik
f. Gas bebas di intraperitoneum menindikasikan perforasi usus
Gambaran hasil laboratorium mencakup1 :
a. Trombositopenia, dapat mengindikasikan adanya nekrosis usus
11
b. Asidosis metabolik dan bukti adanya koagulopati konsumtif merupakan
indikator beratnya penyakit
Diagnosis banding
Selain NEC diagnosis banding dari bayi yang mengalami pneumatosis intestinalis
adalah penyakit Hirschprung dengan enterokolitis, volvulus usus tengah, dan atresia
usus.1
Tata laksana
Meskipun merupakan penyakit yang secara khas terjadi pada beberapa minggu
pertama setelah lahir, NEC dapat terjadi hingga usia 60 hari atau lebih pada bayi dengan
berat lahir sangat rendah sehingga seseorang harus waspada ketika mulai dan
melanjutkan pemberian makan pada bayi kecil preterm dan harus menghindari berbagai
factor yang mungkin berbagai factor yang mungkin dapat turut menyebabkan iskemia
usus. Pada seorang bayi memiliki residu makanan atau distensi abdomen atau curiga akan
adanya NEC1 :
Hentikan pemberian makan enteral dan lakukan radiografi abdomen jika
distensi kemudian menghilang dan radiograf normal, pemberian makan
dapat dilanjutkan dengan hati-hati
Jika distensi menetap dan terdapat darah dalam feses atau radiograf
abnormal, lakukan kultur darah, mulai pengisapan lambung, terapi dengan
antibiotic, dan jangan memberi makan hingga paling sedikit 7 hari
Jika terdapat distensi abdomen dengan darah pada feses serta pneumatosis
instestinalis atau gambaran radiografi lebih berat, jangan beri makan bayi
secara enteral untuk 7-10 hari, mulai isap lambung, lakukan kultur darah,
12
dan mulai terapi antibiotic, sering lakukan pengukuran tekanan darah, pH
arteri, dan tekanan gas darah. Untuk memantau terjadinya perforasi usus
lakukan pemeriksaan radiografi abdomen setiap 8 hingga 12 jam selama
episode akut. Trombositopenia dapat mengindikasikan nekrosis pada usus.
Pertimbangan bedah jika terjadi perforasi pada usus atau terjadi
perburukan status klinis meskipun dilakukan penatalaksanaan medis
intensif
Menurut WHO (2008) penatalaksanaan NEC dapat dilakukan dengan4 :
Hentikan minum enteral
Pasang pipa lambung untuk drainase
Mulailah infuse glukosa atau salin
Antibiotika (ampicilin atau penisilin) dan gentamicin ditambah
metronidazol (jika tersedia) selama 10 hari
Jika bayi apneu, beri oksigen melalui pipa nasal dan jika berlanjut beri
aminofilin 10 mg/kgBB secara intravena.
Jika bayi pucat, cek hemoglobin dan beri transfusi jika < 10g/dl
Lakukan pemeriksaan sinar x abdominal pada posisi supinasi dan lateral
dekubitus, jika terdapa gas dalam rongga perut di luar usus mungkin sudah
terjadi perforasi usus
Mulai pemberian ASI melalui pipa lambung jika abdomen lmbut dan tidak
nyeri tekan, BAB normal tanpa ada darah dan tidak muntah kehijauan,
mulai memberi ASI pelan-pelan dan tingkatkan perlahan-lahan sebanyak
1-2ml/minum setiap hari.
13
B. Probiotik
Definisi
Probiotik adalah bakteri hidup yang diberikan sebagai suplemen makanan yang
mempunyai pengaruh menguntungkan pada kesehatan baik pada manusia dan binatang,
dengan memperbaiki keseimbangan mikroflora intestinal.2
Probiotik yang efektif harus memenuhi beberapa kriteria :
1. memberikan efek yang menguntungkan pada host,
2. tidak patogenik dan tidak toksik,
3. mengandung sejumlah besar sel hidup,
4. mampu bertahan dan melakukan kegiatan metabolisme dalam usus,
5. tetap hidup selama dalam penyimpanan dan waktu digunakan,
6. mempunyai sifat sensori yang baik,
7. diisolasi dari host
Efek kesehatan yang menguntungkan dari probiotik adalah :
1. memperbaiki keluhan malabsorsi laktosa,
2. meningkatkan ketahanan alami terhadap infeksi di usus,
3. supresi kanker,
4. mengurangi kadar kholesterol darah,
5. memperbaiki pencernaan stimulasi imunitas gastrointestinal
Prebiotik adalah nondigestible food ingredient yang mempunyai pengaruh baik
terhadap host dengan memicu aktivitas, pertumbuhan yang selektif, atau keduanya
terhadap satu jenis atau lebih bakteri penghuni kolon.4,7 Prebiotik pada umumnya adalah
14
karbohidrat yang tidak dicerna dan tidak diserap biasanya dalam bentuk oligosaccharide
(oligofructose) dan dietary fiber (inulin).2
Food ingredient yang diklasifikasikan sebagai prebiotik harus:
1. tidak dihidrolisa dan tidak diserap di bagian atas traktus gastrointestinal
sehingga dapat mencapai kolon tanpa mengalami perubahan struktur dan
tidak diekskresikan dalam tinja
2. substrat yang selektif untuk satu atau sejumlah mikroflora komensal yang
menguntungkan dalam kolon, jadi memicu pertumbuhan bakteria yang
aktif melakukan metabolisme,
3. mampu merubah mikroflora kolon menjadi komposisi yang
menguntungkan kesehatan. Supaya lebih efektif kerja prebiotik fermentasi
selektif adalah hal yang sangat esensial.2
Bifidobacteria adalah target yang baik untuk prebiotik.
Sinbiotik (Eubiotik), kemungkinan yang lain untuk managemen mikroflora
adalah menggunakan sinbiotik yaitu kombinasi probiotik dan prebiotik. Penambahan
mikroorganisme hidup (probiotik) dan substrat (prebiotik) untuk pertumbuhan bakteri
misalnya fructooligosaccharide (FOS) dengan bifidobacterium atau lactitol dengan
lactobacillus. Keuntungan dari kombinasi ini adalah meningkatkan daya tahan hidup
bakteri probiotik oleh karena substrat yang spesifik telah tersedia untuk fermentasi
sehingga tubuh mendapat manfaat yang lebih sempurna dari kombinasi ini.2
Mikrobiota usus
Bakteri bakteri nonpatogen (probiotik) yang berdomisili di usus terutama usus
besar dan mengadakan kolonisasi yang membentuk mikroekosistem yang bermanfaat
15
untuk kesehatan pejamu dalam aspek ketahanan terhadap infeksi, aspek metabolik, dan
aspek imunologis. Mikrobiota yang paling banyak ditemukan adalah :
Lactobacilli : L. acidophylus, L. casei, L. delbruckii subsp. Bulgaricus, L.
reuter, L. brevis, L. celobiosus, L. curvatus, L. fermentum, L. plantarum.
Gram-positive cocci : Lactococcus lactis subsp. Cremoris, Streptococcus
Salvarius subsp. Thermophylus, Enterococcus faecium, S.diaacetylactis, S.
intermedius.
Bifidobacteria : B.bifidum, B. adolescentis, B. animalis, B. infantis, B.
longum, B.thermophylum.2
Usus besar manusia mengandung mikrobiota, suatu komponen yang komplek dan
mempunyai kegiatan metabolisme yang bermacam-macam. Fungsi utamanya adalah
menampung energi dari karbohidrat yang tak tercerna di usus bagian atas, hal ini dapat
dimungkinkan oleh karena kemampuan fermentasi dan absorpsi produknya antara lain
short chain fatty acid (SCFA), yang mewakili 40-50% energi dari karbohidrat, SCFA,
acetat, propionat, butyrat, bahan ini dimetalisir oleh epitel kolon (butyrat), liver
(propionat), dan otot (acetat). Mikrobiota juga mempunyai peranan dalm sintesis vitamin
B dan vitamin K, dan metabolisme bile acids, sterol dan xenobiotic. Mikrobiota dalam
usus sangat responsif terhadap diet karbohitrat yang fermentable, misalnya non starch
polysaccharide, resistent starch dan oligosaccharide. Adanya bahan tersebut bakteri akan
tumbuh subur dan dapat mensintesis sebanyak 15 gram biomass yang diekskresikan lewat
tinja yang mengandung 1 gram bacterial.
Komposisi mikrobiota probiotik dalam traktus gastrointestinal dipengaruhi oleh
banyak faktor baik ekternal maupun internal. Yang termasuk faktor eksternal adalah
16
jumlah bakteri yang masuk, kebiasaan makan dan minum, komposisi mikrobiota pada
ibu, terapi obat-abatan, faktor diet tampaknya mempunyai pengaruh yang kuat, diet yang
banyak mengandung oligosaccharide mempengaruhi komposisi spesies dan strain bakteri.
Oligosaccharide yang ditambahkan pada formula bayi dapat menurunkan PH usus besar
dan dapat meningkatkan populasi bifidobacteria di usus besar sehingga banyak
ditemukan di tinja.2 Terapi antibiotika mempengaruhi suksesi mikrobiota melalui
beberapa cara, antibiotika mempunyai efek spesifik terhadap individual komponen dari
pada supresi secara umum terhadap mikrobiota, profil mikrobiota setelah mendapat terapi
antibiotika menetap walaupun terapi telah dihentikan.2
Sumber prebiotik
Prebiotik yang didefinisikan sebagai nondigestible dan nonabsorbable
carbohydrat yang mempunyai fungsi regulasi terhadap mikroekosistem mikrobiota
probiotik dalam usus sehingga dapat memberikan efek kesehatan pada manusia dan
binatang dapat diperoleh dari, 1) asi dalam bentuk human milk oligosaccharide yang
hanya <5% dicerna di usus secara alami karbohidrat yang mengandung
fructooligosaccharides terdapat dalam berbagai sayur dan buah misalnya onion,
asparagus, chicory (mengandung inulin), pisang, dan artichoke.2
Sintesis prebiotik
Untuk memperoleh oligosaccharides yang akan dipakai sebagai bahan prebiotik
dapat dilakukan melalui, 1) ekstraksi langsung polysaccharide alami dari tumbuhan, 2)
hidrolisis polysaccharides alami, 3) sintesis ensimatik dengan menggunakan hydrolases
17
dan atau glycocyl transferases, kedua ensim tersebut mengkatalisa reaksi transglikosilasi
sehingga terjadi oligosaccharides sintetik dari mono dan disaccharides.
Saat ini di Eropa, inulin type fructan yang dicirikan mengandung ikatan fructosyl
unit pada beta-2,1 sukrosa juga dipakai sebagai bahan prebiotik.2
Jenis prebiotik
FOS (Fructooligosaccharides), Inulin, GOS (Galactooligosaccharides), Lactulose,
Lactitol.2 Bahan bahan tersebut paling sering dipakai sebagai prebiotik, disamping itu
terdapat pula bahan lain yang memenuhi kriteria prebiotik misalnya, xylose, soya, dan
mannose.2
Syarat prebiotik
Bahan yang dipakai sebagai prebiotik harus memenuhi syarat sebagai berikut :
1. tidak dihidrolisa dan tidak diserap dibagian atas traktus gastrointestinal,
2. substrat yang selektif untuk satu atau sejumlah mikroflora komensal yang
menguntungkan dalam kolon, jadi memicu pertumbuhan bakteria yang aktif
melakukan metabolisme,
3. mampu merubah mikroflora kolon menjadi komposisi yang menguntungkan
kesehatan.2
Mekanisme kerja prebiotik, interaksi dengan probiotik
Mikrobiota pada kolon manusia dapat memberikan manfaat kesehatan pada host
atau potensial patogen. Saat ini banyak dilakukan penelitian untuk memanipulasi
komposisi mikrobiota kolon dalam upaya memperoleh aspek potensial yang
18
menguntungkan untuk host. Pendekatan melalui prebiotik, suatu komponen yang tidak
hidup dari makanan (non-viable food components) yang secara spesifik difermentasi di
kolon oleh bakteri probiotik misalnya Lactobacilli, Bifidobakteria. Sebenarnya setiap
food ingredient yang masuk kedalam usus besar adalah kandidat prebiotik, namun
demikian untuk efektivitas, selektivitas fermentasi adalah sangat esensial. Bahan yang
mendapat banyak diperhatikan dan sukses dipakai adalah non digestible oligosaccharide
yang termasuk dalam klsifikasi tersebut adalah fructosa, xylosa, soya, galactosa, glukosa,
dan mannosa. Oligosakharide yang mengandung fruktosa yang terdapat dalam alam
misalnya onion, asparagus pisang, chicori, memenuhi kriteria sebagai prebiotik. Data
penelitian menunjukan bahwa fructooligosaccharide (FOS) yang secara spesifik
difermentasi oleh bifidobacteria. Mengkomsumsi bahan prebiotik secara signifikan dapat
memodulasi komposisi mikrobiota kolon yang menyebabkan bifidobakteria lebih
dominan didalam kolon dan banyak ditemukan didalam tinja. Pemberian FOS sebanyak 4
gram / hari dapat bertindak sebagai prebiotik. Untuk pembenaran konsep tersebut
memerlukan penilaian bahwa prebiotik memperbaiki komposisi dan aktivitas mikrobiota
usus, dengan metodologi molekuler menilai lebih akurat identitas prebiotik dan
mengembangkan bacterial probing strategy, dapat diberikan dalam bentuk bahan asli atau
dalam makanan yang telah diproses, memberikan manfaat pada kesehatan.2
Manfaat penggunaan prebiotik
Mencermati manfaat penggunaan prebiotik tidak terlepas dari peranan prebiotik
untuk meregulasi dan memodulasi mikroekosistem populasi bakteri probiotik. Prebiotik
dalam usus terutama usus besar yang difermentasi oleh bakteri probiotik yang
menghasilkan short chain fatty acid (SCFA) dalam bentuk acetat, propionat, dan butyrat, 19
dan L-lactate, carbon dioxide, hidrogen. SCFA tersebut oleh tubuh dapat dipakai sebagai
sumber energi, efek stimulasi selektif terhadap pertumbuhan bakteri probiotik terutama
bifidobacteria dan lactobacillus akan memberikan efek yang menguntungkan terhadap
kesehatan antara lain, 1) memperbaiki keluhan malabsorsi laktosa, 2) meningkatkan
ketahanan alami terhadap infeksi di usus oleh kuman patogen, Clostridium perfringen,
Escherchia coli, Salmonella, Shigella, Listeria, 3) supresi kanker, 4) memperbaiki
metabolisme lipid dan mengurangi kadar kholesterol darah, 5) memperbaiki pencernaan,
6) stimulasi imunitas gastrointestinal.2
Pencermatan terhadap penggunaan prebiotik
Bayi yang mengkonsumsi asi, dimana asi mengandung pre- dan probiotik
sehingga mikroekosistem mikrobiota dalam usus didominasi oleh bakteri probiotik yang
dapat tumbuh subur oleh karena adanya growth factor yang terdapat pada asi yaitu
prebiotik. Setelah disapih tidak ada lagi masukan asi sehingga per-lahan lahan jumlah
bakteri probiotik juga akan menurun sehingga mikroekosistem mikrobiota tidak lagi
didominasi oleh bakteri probiotik tetapi oleh bakteri yang lain. Pemberian bahan
prebiotik tentunya tidak lagi memberi manfaat seperti yang diharapkan. Bila diharapkan
mikroekosistem mikrobiota dalam usus tetap didominasi oleh bakteri probiotik maka
perlu dipertimbangkan pemberian formula yang mengandung pro- dan prebiotik kepada
bayi yang telah disapih sehingga manfaat pro- dan prebiotik yang menguntungkan
kesehatan tetap dapat dipertahankan sampai masa anak anak.2
20
BAB III
PEMBAHASAN
NEC merupakan penyakit perut yang cenderung terjadi pada bayi-bayi yang lahir
secara premature dengan gejala khas adanya gangguan dari kesatuan mucosa usus yang
21
berujung pada sebuah presentasi klinis akut dari ketidakmampuan mentoleransi makanan,
Stools yang berdarah, dan Pneumointestinalis, dan biasanya diikuti oleh sebuah reaksi
inflamasi yang tersistem dari Cardiorespiratory dan ketidakstabilan yang parah dari
Hemodynamic. Seperti yang telah digambarkan, bayi yang lahir premature biasanya
mudah diserang oleh karena perkembangan NEC sebagai sebuah hasil dari kolonialisasi
intestinal yang tidak baik dengan bakteri patogen. Dengan penjelasan dari percobaan-
percobaan In Vitro dan percobaan klinis pada populasi-populasi lain yang membantu
sebuah peranan bagi probiotik dalam menjaga sebuah sistem gastrointestinal yang sehat,
maka sangatlah mungkin untuk menjelajahi keuntungan-keuntungan potensial dari
tambahan probiotik sebagai pencegahan terhadap NEC. Beberapa dari keuntungan-
keuntungan dari Probiotik yang sudah dapat diidentifikasi, beberapa adalah menjaga
kesatuan penghalang mucosa usus, mengatur kolonialisasi bakteri yang baik,
mengaktifkan pertahanan kekebalan Intestinal, dan memodulasi Inflammation Intestinal
yang penting untuk menghalangi patogenesis dari NEC. Keuntungan potensial dari
probiotik dalam pencegahan NEC dapat dibantu oleh experiment-eksperimen pada hewan
yang telah lebih dahulu dilakukan.3
Menggunakan sebuah desain prospective penelitian kelompok dengan
menggunakan kontrol sejarah, Hoyos mempelajari ke-efektifan dari Lactobacillius
Acidophilus dan Bifidobacterium Infantis dalam menurunkan NEC. Sejumlah total 1237
bayi yang baru lahir selama 1 tahun periode [rata-rata tengah umur kehamilan (GA)
adalah 35 minggu, rata-rata tengah berat badan bayi (BW) 2040 gram] ditangani dengan
menggunakan 250 juta CFU harian dari tiap-tiap Probiotik. Hasil-hasil yang didapat
dibandingkan dengan 1292 bayi yang ada pada rumah sakit setahun sebelum
22
dilakukannya percobaan ini (rata-rata tengah umur kehamilan (GA) adalah 35 minggu,
rata-rata tengah berat badan bayi (BW) 2048 gram). Kasus NEC turun selama tahun
penanganan (3.0% melawan 6.6%; P < 0.0002), dan kematian bayi yang berhubungan
dengan NEC juga turun (37% melawan 41,2%; P< 0.005). tidak ada efek samping dari
penanganan yang terdapat dalam laporan penelitian ini.3
Penelitian dari Hoyos ini berlangsung sejak tahun 1900, sudah terdapat 3
percobaan-percobaan klinis acak pada manusia yang hasilnya berhubungan dengan NEC
atau secara spesifik mengarah pada pencegahan NEC. Dani dan kolega-koleganya
melakukan sebuah penelitian acak pada 585 bayi premature (< 33 minggu masa kelahiran
atau <1500 gram; 295 bayi kelompok penelitian dan 290 bayi kelompok terkontrol) untuk
menentukan ke-efektifan dari tambahan LGG dalam menurunkan NEC, Sepsis, dan
infeksi traktus urinarius dalam 12 NICUs. Penambahan tersebut dimulai dengan
pemberian makanan untuk pertama kali (6 x 109 CFU / hari) dan dilanjutkan sampai
selesai. Tidak ada perbedaan yang signifikan terjadi / ditemukan antara kedua kelompok
berdasarkan 3 hasil ini: NEC (1.4% melawan 2.8%), Sepsis (4.7% melawan 4.1%), atau
UTI (3.4% melawan 5.2%). Akan tetapi, berdasarkan dasar insiden dari NEC pada
populasi penelitian ini sepertinya besarnya contoh sample ini masih terlalu kecil untuk
dapat mendeteksi perbedaan statistik pada insiden NEC.3
Lin dan kolega-koleganya mempelajari 367 bayi <1500 gram (180 kelompok
bayi dan 180 kelompok bayi terkontrol) pada satu NICU. Bayi-bayi tersebut dipelajari
apabila mereka berhasil selamat selama 1 minggu pertama dan jika mereka menerima
makanan Enteral. Ke semua anak menerima asi atau asi donor dan makanan ditingkatkan
setiap protokol penelitian. Kelompok penelitian menerima tambahan Lactobacillus
23
Acidophilus dan Bifidobacterium Infantis. Tidak ada perbedaan yang dapat dilihat dari
kedua kelompok ini berhubungan dengan peningkatan makanan. Kejadian NEC pada
kelompok terkontrol ternyata lebih tinggi bila dibandingkan kelompok yang lain (1.1%
melawan 5.3%; P = 0.04). Sebagai tambahan pada penurunan kasus NEC, terdapat
penurunan dari tingkat keparahan NEC yang mana dapat dilihat pada kelompok
penelitian dan semua terdapat penurunan pada tingkat kematian yang terjadi yang mana
berhubungan dengan NEC pada kelompok ini. Sepsis juga lebih tinggi terdapat pada
kelompok terkontrol (12.2% melawan 9.3%; P = 0.03). Tidak ada dari struktur darah
yang menghasilkan Lactobacillus atau spesies Bifidobacterium.3
Bin-Nun dan kolega-koleganya mempelajari keuntungan yang terdapat dalam
pemberian probiotik dalam menurunkan NEC pada 145 bayi ≤1500 gram (72 kelompok
penelitian dan 73 kelompok terkontrol) pada satu NICU. Bayi tersebut diambil dari awal
pemberian makanan enternal dan diberi makan asi atau susu formula. Tambahan
Probiotik terdiri dari sebuah campuran Bifidobacterium Infantis, Streptococcus
Thermophilus dan B. Bifidus dan dilanjutkan sampai 36 minggu. Tidak ada perbedaan
yang dapat dilihat dari kedua kelompok ini. NEC terjadi lebih rendah pada kelompok
penelitian (4% melawan 16% P = 0.03). Sebagai tambahan pada penurunan kasus NEC,
sebuah penurunan tingkat keparahan dari NEC terlihat pada kelompok penelitian. Tidak
ada perbedaan yang berarti antara kedua kelompok tersebut dalam hal sepsis atau pada
total waktu dari antibiotik. Tidak ada sifat dasar positif dari darah yang menghasilkan
organisme yang digunakan untuk tambahan probiotik.3
Survey data dari 3 percobaan-percobaan acak yang terkontrol tersebut pada
sebuah Meta-Analysis adalah penuh dengan isu tehnis yang diberikan oleh variasi dari
24
penelitian-penelitian yang mana berhubungan dengan perantara probiotik yang dipilih
dan protokol pemberian probiotik yang digunakan. Meskipun demikian dengan adanya
keterbatasan tehnis ini, maka sebuah Systematik Review dari ke-3 penelitian acak yang
terkontrol ini merupakan sebuah tambahan dari 4 penelitian dimana terdapat data NEC,
meskipun bukanlah merupakan hasil yang utama. Dibandingkan dengan kelompok yang
terkontrol, bayi yang menerima probiotik memiliki sebuah resiko NEC yang lebih kecil
(RR = 0.36; 95% CI 0.2-0.65) dan tingkat kematian (RR = 0.47; 95% CI 0.3-0.73). tidak
terdapat perbedaan yang signifikan bagi resiko relative dari Blood Culture-Positive
Sepsis.
Meskipun penggunaan probiotik sebagai pencegahan dari NEC tampak
menjanjikan, banyak dari penelitian ini tidak mencatatkan kesuksesan dari kolonialisasi
dari probiotik yang digunakan (apakah kolonialisasi adalah penting untuk mencapai
sebuah efek menguntungkan adalah masih belum diketahui), dan masalah efek samping
masih belum disorot secara penuh oleh karena keterbatasan untuk dapat mendeteksi
infeksi yang serius.3
Keselamatan
Probiotik biasanya dianggap aman, dan hanya memiliki sedikit kejadian yang
merugikan dari sekian banyak percobaan probiotik pada bayi-bayi yang lahir premature
dan juga pada bayi-bayi yang lahir normal. Akan tetapi, pengenalan dari organisme hidup
tersebut pada bayi yang lahir premature yang mana sering sakit dan biasanya memiliki
25
kekebalan yang relative lemah haruslah diperhatikan secara serius, apalagi pada beberapa
kasus dari Lactobacilli Sepsis pada anak-anak yang memiliki kelemahan pada sistem
immunitas mereka.3
Sama pentingnya dengan keamanan jangka pendek dari pemberian probiotik,
maka keamanan jangka panjang harus dievaluasi juga. Saat ini, hanya sedikit yang kita
ketahui tentang efek jangka panjang dari probiotik dalam perkembangan sistem
kekebalan tubuh, fungsi metabolisme, dan Endocrine Axis. Kita mengetahui bahwa
organisme probiotik berinteraksi sangat dekat dengan Intestinal Ephitelium untuk
memodulasi kekebalan dan Inflammation. Meskipun interaksi dengan organisme
Commensal ini biasanya menguntungkan orang yang sudah dewasa, tetapi mekanisme
yang sama tidak dapat diterapkan pada Intestinal Ephitelium yang belum dewasa.
Penelitian-penelitian mengevaluasi bahwa efek jangka panjang dari memanipulasi
Intestinal Flora harus dilakukan pada penelitian-penelitian acak terkontrol yang akan
dilakukan yang akan dilakukan pada masa depan.3
Saat ini, tidak ada peraturan pembantu yang dibuat untuk memastikan
keselamatan dan kualitas dari persiapan probiotik yang sudah ada saat ini. Idealnya,
semua organisme bakteri yang digunakan untuk persiapan probiotik harus dapat dikenali
secara jelas dan terdiri dari sebuah profil keselamatan yang jelas dan juga tidak
mengandung organisme-organisme lain, juga dalam hal jumlahnya, yang mana dapat
merupakan patogen pada bayi-bayi yang lahir premature. Yang tidak kalah pentingnya
adalah untuk mengidentifikasi sifat dari media yang digunakan selama proses
penghasilan probiotik. Residu protein susu sapi Allergen telah dikenali pada beberapa
persiapan dengan sebuah kasus yang dilaporkan sebagai Anaphylaxis parah pada Bayi
26
yang memiliki alergi pada susu sapi selama hitungan menit dari penggunaan sebuah
persiapan probiotik.3
BAB IV
KESIMPULAN
Perkembangan yang sedang berjalan dari sistem Gastrointestinal berlanjut setelah
bayi lahir dan mengandalkan keterbentukan populasi Intestinal Microbial yang stabil dan
27
bermacam-macam. Hubungan simbolis antara organisme-organisme Commensal dan
manusia mampu meningkatkan kedewasaan dari pertahanan Intestinal dan memodulasi
sistem kekebalan dan Inflammasi Usus.
Pengembangan pendewasaan dari usus dan pengenalan pada lingkungan NICU
dan dihubungkan dengan penanganan yang meningkatkan kolonialisasi Intestinal yang
tidak baik dengan sebuah organisme patogen yang dominan. Ketidakseimbangan antara
organisme Commensal dan patogen ini menghasilkan sebuah hubungan Microbial-
manusia yang mana menempatkan bayi yang lahir premature pada sebuah resiko dari
perkembangan NEC. Probiotik menawarkan sebuah mekanisme yang mana pola ketidak
normalan kolonialisasi ini sehingga dapat dimodifikasi saat meningkatkan pertahanan
kekebalan Intestinal dari sang bayi yang lahir premature dan juga mengatur Intestinal
Inflammation.
Jumlah total bukti bagi penambahan Probiotik pada bayi yang lahir premature
sebagai pencegahan dari NEC sangatlah menjanjikan, percobaan-percobaan acak dan
terkontrol yang besar telah berhasil menunjukkan tingkat ke-efektifan dari penambahan
Probiotik dalam menurunkan terjadinya insiden NEC. Sama mencengangkannya, saat
terjadi NEC pada kelompok Probiotik, tingkat keparahan dari NEC dan tingkat kematian
yang disebabkan oleh NEC menjadi menurun apabila dibandingkan dengan kelompok
bayi yang terkontrol. Fakta bahwa NEC tidak dapat diperbaiki secara menyeluruh dengan
menggunakan probiotik ternyata sangat konsisten dengan etiology dari NEC. Akan tetapi,
penurunan yang signifikan dari jumlah kasus NEC ini juga harus mendapat tambahan
yaitu dengan menurunnya tingkat keparahan penyakit dan tingkat kematiannya. Tingkat
keparahan dari NEC berhubungan dengan hasil Neurodevelopmental jangka panjang
28
yang buruk, maka daripada itu, modifikasi dari ekspresi dari NEC pada penambahan
probiotik juga harus meningkatkan hasil jangka panjang pada pasien-pasien yang selamat
dari NEC. Akan tetapi, sebagaimana percobaan tambahan ingin mempelajari peranan
probiotik dalam pencegahan dari NEC, evaluasi yang dilakukan baru-baru ini pada
keselamatan jangka panjang dan juga keselamatan jangka pendek juga harus diikut
sertakan. Isu-isu lain yang ada dan tantangan-tantangan yang harus diselesaikan
diantaranya adalah dengan menentukan probiotik yang paling efektif atau kombinasi dari
probiotik dan juga dosisnya.
Probiotik pembunuh panas, DNA Probiotik, atau protein, atau probiotik yang
secara genetis dimodifikasi telah menunjukkan bahwa terdapat keuntungan-keuntungan
yang serupa pada sistem kekebalan usus sebagai probiotik hidup. Sebagaimana kita
belajar tentang penggunaan probiotik dan juga organismenya, maka arti probiotik dari
FAO/WHO juga harus berevolusi. Arti yang diberikan oleh Salminen mungkin cocok :
“persiapan sel-sel Microbal atau komponen sel-sel Microbal yang memiliki sebuah efek
menguntungkan pada kesehatan manusia”. Persiapan Microbial yang baru ini akan
memberikan alternatif pada penanganan organisme hidup pada bayi yang lahir premature
dan juga sakit, yang mana mengijinkan penanganan yang lebih baik dan pemberian dosis
yang lebih baik juga.
DAFTAR PUSTAKA
1. Kitterman, J, 2006 : Enterokolitis Nekrotikan dalam Buku Ajar Pediatri Rudolph, Vol
1, edisi 20, EGC, Jakarta, hal 297-300
2. cit, Subijanto Marto Sudarmo, Reza Gunadi Ranuh, Pitono Soeparto, Like S.Djupri,
2000 : Kontribusi Prebiotik pada formula untuk pemeliharaan ekosistem mikrobiota
29
normal pada usus, Laboratorium/SMF Ilmu Kesehatan Anak RS.Dr.Soetomo/FK
Unair
3. Camilia R. Martin, MD, and W. Allan Walker, MD, 2008 : Probiotics: Role in
Pathophysiology and Prevention in Necrotizing Enterocolitis in Seminars
Perinatology, Harvard Medical School, Pediatric Gastroenterology and Nutrition,
Massachusetts General Hospital for Children, page 127-137
4. WHO, 2008 : Enterokolitis Nekrotikan dalam Pelayanan Keseshatan Anak di Rumah
Sakit, DepKes RI, Jakarta, hal 67
30