2.1 Definisi

Menurut GINA 2015, Asma merupakan penyakit yang heterogen, yang ditandai dengan inflamasi saluran napas kronik. Asma didefinisikan dengan gejala respirasi seperti wheezing, napas yang pendek, perasaan tertekan pada dada, dan batuk yang bervariasi intensitasnya seiring perjalanan waktu, bersamaan dengan adanya keterbatasanekspirasi (GINA, 2015).Asma adalah penyakit peradangan saluran nafas kronik yang ditandai oleh peran dari banyak sel dan elemen seluler. Peradangan ini berhubungan dengan hiperesponsif jalan nafas yang menimbulkan episode berulang kali berupa mengi, pendek nafas, sesak dada dan batuk yang terutama terjadi pada malam hari atau dini hari1.Menurut NHLBI National Istitute of Health ( NIH ) National Heart, Lung and Blood Institute ( NHLBI ), asma adalah penyakit inflamasi kronik saluran nafas di mana banyak sel berperan terutama sel mast, eosinophil, limposit T, makrofag, neutrophil dan sel epitel5.Asma adalah sindrom yang ditandai oleh obstruksi aliran udara yang bervariasi baik secara spontan maupun dengan pengobatan spesifik. Peradangan saluran napas kronis menyebabkan hiperresponsif napas ke berbagai pemicu, yang menyebabkan aliran udara obstruksi dan gejala pernafasan termasuk sesak dan mengi6.

2.2 Epidemiologi Asma merupakan masalah kesehatan dunia. Diperkirakan sebanyak 300 juta orang menderita asma, dengan prevalensi sebesar 1- 18 %, bervariasi pada berbagai negara. Kejadian asma dipengaruhi factor genetik, lingkungan, umur dan gender dan terdapat kecenderungan peningkatan insidensinya terutama didaerah perkotaan dan industri akibat adanya polusi udara. Prevalensi di Indonesia adalah sebesar 5 7 %. PBB memperkirakan disability adjusted life years (DALYs) sebanyak 15 juta setiap tahun karena asma, yang merupakan 1% dari beban global akibat penyakit. Mortalitas sebesar 250.000/tahun yang tidak proporsional dengan prevalensi penyakit. Polusi menyebabkan peningkatan asma diseluruh dunia1.

Berdasarkan data Organisasi Kesehatan Dunia (WHO), hingga saat ini jumlah penderita asma di dunia diperkirakan mencapai 300 juta orang dan diperkirakan angka ini akan terus meningkat hingga 400 juta penderita pada tahun 20257.

Asma mengenai sekitar 5-10 % populasi didunia atau diperkirakan sekitar 23,4 juta orang, termasuk 7 juta anak-anak 26. Angka prevalensi asma di Indonesia adalah 4,5 % dan lebih tinggi pada perempuan (Kemenkes RI, 2013). Prevalensi asma dipengaruhi oleh banyak faktor, antara lain jenis kelamin, umur pasien, status atopi, faktor keturunan, serta faktor lingkungan 272.3 Faktor resikoFaktor-faktor yang dapat menyebabkan asma atau hiperaktivitas jalan napas ialah:

1. Alergen di lingkungan ( debu, mites, allergen pada binatang, jamur)

2. Infeksi virus pada saluran pernapasan

3. Olahraga, hiperventilasi

4. GERD, pengaruh asam yang berada di esophagus distal menyebabkan peningkatan resistensi dan reaktivitas jalan napas disebabkan oleh reflex vagal atau neural lainnya.

5. Sinusitis kronik atau rhinitis

6. Hipersensitivitas aspirin atau NSAID dan sulfite

7. Penggunaan beta adrenergic receptor blocker8. Obesitas, mediator seperti leptin dapat mempengaruhi fungsi saluran napas dan meningkatkan terjadinya asma.

9. Polusi lingkungan dan asap rokok, paparan lingkungan kerja.

10. Iritan ( cat, household spray)11. Faktor emosional atau stress. Stress dapat mencetuskan serangan asma, selain itu dapat memperberat serangan asma yang sudah ada.

12. Faktor perinatal 262.4 PatogenesisAsma merupakan inflamasi kronik saluran napas. Berbagai sel inflamasi berperan terutama sel mast, eosinofil, sel limfosit T, makrofag, neutrofil dan sel epitel. Faktor lingkungan dan berbagai faktor lain berperan sebagai penyebab atau pencetus inflamasi saluran napas pada penderita asma. Inflamasi terdapat pada berbagai derajat asma baik pada asma intermiten maupun asma persisten. Inflamasi dapat ditemukan pada berbagai bentuk asma seperti asma alergik, asma nonalergik, asma kerja dan asma yang dicetuskan aspirin (PDPI).A. INFLAMASI AKUTPencetus serangan asma dapat disebabkan oleh sejumlah faktor antara lain alergen, virus, iritanyang dapat menginduksi respons inflamasi akut yang terdiri atas reaksi asma tipe cepat dan pada sejumlah kasus diikuti reaksi asma tipe lambat.Reaksi Asma Tipe CepatAlergen akan terikat pada IgE yang menempel pada sel mast dan terjadi degranulasi sel mast tersebut. Degranulasi tersebut mengeluarkanpreformed mediatorseperti histamin, protease dannewly generated mediatorseperti leukotrin, prostaglandin dan PAF yang menyebabkan kontraksi otot polos bronkus, sekresi mukus dan vasodilatasi.Reaksi Fase LambatReaksi ini timbul antara 6-9 jam setelah provokasi alergen dan melibatkan pengerahan serta aktivasi eosinofil, sel T CD4+, neutrofil dan makrofag.B. INFLAMASI KRONIKBerbagai sel terlibat dan teraktivasi pada inflamasi kronik.Sel tersebut ialah limfosit T, eosinofil, makrofag, sel mast,sel epitel, fibroblast dan otot polos bronkus.Limfosit TLimfosit T yang berperan pada asma ialah limfosit T-CD4+ subtipe Th2. Limfosit T ini berperan sebagaiorchestrainflamasi saluran napasdengan mengeluarkan sitokin antara lain IL-3, IL-4,IL-5, IL-13 dan GM-CSF. Interleukin-4 berperan dalam menginduksi Th0 ke arah Th2 dan bersama-sama IL-13 menginduksi sel limfosit B mensintesis IgE. IL-3, IL-5 serta GM-CSF berperan pada maturasi, aktivasi serta memperpanjang ketahanan hidup eosinofil.EpitelSel epitel yang teraktivasi mengeluarkana.l 15-HETE, PGE2 pada penderita asma.Sel epitel dapat mengekspresimembran markersseperti molekul adhesi, endothelin,nitric oxide synthase, sitokin atau khemokin.Epitel pada asma sebagian mengalamisheeding. Mekanisme terjadinya masih diperdebatkan tetapi dapat disebabkan oleh eksudasi plasma,eosinophil granule protein,oxygen free-radical, TNF-alfa,mast-cell proteolytic enzymdan metaloprotease sel epitel.EosinofilEosinofil jaringan karakteristik untuk asma tetapi tidak spesifik. Eosinofil yang ditemukan pada saluran napas penderita asma adalah dalam keadaan teraktivasi.Eosinofil berperan sebagai efektor dan mensintesis sejumlah sitokin antara lain IL-3, IL-5, IL-6, GM-CSF, TNF-alfa serta mediator lipid antara lain LTC4 dan PAF. IL-3, IL-5 dan GM-CSF meningkatkan maturasi, aktivasi dan memperpanjang ketahanan hidup eosinofil. Eosinofil yang mengandung granul protein ialaheosinophil cationic protein(ECP),major basic protein(MBP),eosinophil peroxidase(EPO) daneosinophil derived neurotoxin(EDN) yang toksik terhadap epitel saluran napas.Sel MastSel mast mempunyai reseptor IgE dengan afiniti yang tinggi.Cross-linkingreseptor IgE dengan faktor pada sel mast mengaktifkan sel mast. Terjadi degranulasi sel mast yang mengeluarkanpreformed mediatorsepertihistamin dan protease sertanewly generated mediatorsantara lainprostaglandin D2 dan leukotrin. Sel mast juga mengeluarkan sitokin antara lain TNF-alfa, IL-3, IL-4, IL-5 dan GM-CSF.

Gambar 1. Inflamasi dan remodeling pada asmaMakrofagMerupakan sel terbanyak didapatkan pada organ pernapasan, baik pada orang normal maupun penderita asma, didapatkan di alveoli dan seluruh percabangan bronkus. Makrofag dapat menghasilkan berbagai mediator antara lain leukotrin, PAF serta sejumlah sitokin. Selain berperan dalam proses inflamasi, makrofag juga berperan pada regulasiairway remodeling.Peran tersebut melalui sekresigrowth-promoting factorsuntuk fibroblast, sitokin, PDGF danTGF-b.

AIRWAY REMODELINGProses inflamasi kronik pada asma akan meimbulkan kerusakan jaringan yang secara fisiologis akan diikuti oleh proses penyembuhan (healing process) yang menghasilkan perbaikan (repair)dan pergantian sel-sel mati/rusak dengan sel-sel yang baru. Proses penyembuhantersebut melibatkan regenerasi/perbaikan jaringan yang rusak/injuri dengan jenis sel parenkim yang sama dan pergantian jaringan yang rusak/injuri dengan jaringan peyambung yang menghasilkan jaringan skar. Pada asma, kedua proses tersebut berkontribusi dalam proses penyembuhan dan inflamasi yang kemudian akan menghasilkan perubahan struktur yang mempunyai mekanisme sangat kompleks yang diketahuidikenal denganairway remodeling.Mekanisme tersebut sangat heterogen dengan proses yang sangat dinamis dari diferensiasi, migrasi, maturasi, fibrosis dan peningkatan otot polos dan kelenjar mukus.\

Pada asma terdapat saling hubungan antara proses inflamasi danremodeling. Infiltrasi sel-sel inflamasi terlibat dalam proses remodeling, juga komponen lainnya seperti matriks ekstraselular, membran retikular basal, matriks interstisial,fibrogenic growth factor, protease dan inhibitornya, pembuluh darah, otot polos, kelenjar mukus.Perubahan struktur yang terjadi :1. Hipertrofi dan hiperplasia otot polos jalan napas2. Hipertrofi dan hiperplasia kelenjar mukus3. Penebalan membran reticular basal4. Pembuluh darah meningkat5. Matriks ekstraselular fungsinya meningkat6. Perubahan struktur parenkim7. Peningkatanfibrogenic growth factormenjadikan fibrosis

Gambar 2. Perubahan struktur padaairway remodelingdan konsekuensi klinis

Dari uraian di atas, sejauh ini airway remodeling merupakan fenomena sekunder dari inflamasi atau merupakan akibat inflamasi yang terus menerus (longstanding inflammation).Konsekuensi klinisairway remodelingadalah peningkatan gejala dan tanda asma seperti hipereaktiviti jalan napas, masalah distensibiliti/regangan jalan napas dan obstruksi jalan napas. Sehingga pemahamanairway remodelingbermanfaat dalam manajemen asma terutama pencegahan dan pengobatan dari proses tersebut.

2.5 Diagnosis

Asma merupakan penyakit yang karakteristiknya bervariasi, biasanya ditandai dengan inflamasi jalan napas kronik. Ada dua kunci penting untuk mendiagnosis asma, yaitu:

Riwayat gejala respirasi seperti mengi, napas pendek, dada tertekan, dan batuk pada waktu dan intensitas yang bervariasi

Jalan ekspirasi yang terbatasBerikut ini merupakan alur untuk mendiagnosis asma:

Ciri diagnosticKriteria untuk mendiagnosis asma

1. Riwayat gejala

mengi, napas pendek, sesak dada, dan batuk

2. Konfirmasi limitasi aliran napas ekspirasi

dokumentasi fungsi paru ekspirasi ( satu atau lebih dari tes dibawah)* dan dokumentasi limitasi aliran napas

Positif dalam bronkodilator reversibility test* (kemungkinan positif jika pengobatan bronkodilator diberhentikan sebelum tes; SABA 4 jam dan LABA 15 jam

Variasi PEF yang berlebihan dalam tes 2kali perhari lebih dari 2 minggu*

Peningkatan signifikan fungsi paru setelah 4 minggu terapi anti inflamasi

Tes exercise challenge positif*

Tes bronchial challenge positif lebih dari satu gejala pernapasan

gejala muncul bervariasi dalam waktu dan intensitas

gejala memburuk saat malam hari atau saat bangun tidur

gejala dicetuskan oleh aktivitas, tertawa, allergen, air dingin

gejala seringkali muncul dan diperburuk saat infeksi viral

Semakin besar nilainya, dapat menegakkan diagnosis.

Setidaknya ketika pemeriksaan FEV1 rendah, dikonfirmasi dengan FEV1/FVC yang menurun (nilai normal > 0,75-0,80)

Dewasa : FEV1 meningkat > 12% dan > 200 mL dari baseline. Setelah penggunaan Albuterol 200-400mcg selama 10-15 menit

Dewasa : average daily diurnal PEV variability> 10 % **

Dewasa : peningkatan FEV1 > 12% dan > 200mL dari baseline setelah 4 minggu terapi, diluar infeksi pernapasan

Dewasa : penurunan FEV1 > 10% dan > 200mL dari baseline

Penurunan FEV1 dari baseline sekitar 20% dengan dosis standar methacoline atau histamine, atau 15 % dengann standarisasi hiperventilasi, hipertonik saline atau mannitol challenge

PEF (peak expiratory flow) ; * tes dapat diulang saat ada gejala dan pada pagi hari. **daily diurnal PEF variability dihitung dari tes PEF yang dilakukan 2x sehari ([ days highest minus days lowest] / mean of days highest and lowest) x 100 dan dirata-rata lebih dari 1 minggu

Tabel 1. Kriteria diagnosis asma pada dewasa remaja dan anak umur 6-11 tahun menurut GINA 2015.

2.6 Klasifikasi

2.7 Diagnosis banding

UmurKondisiGejala

12-39 tahun

40+ tahunChronic upper airway cough syndromeDisfungsipita suara

Hiperventilasi, disfungsi napas

Bronkiektasis

Kistik fibrosis

Penyakit jantung kongenital

Defisiensi alpha-1 antitripsin

Terhirup benda asing

Disfungsi pita suara

Hiperventilasi, disfungsi napas

PPOK

Bronkiektasis

Gagal jantung

Batuk yang dimediasi obat

Penyakit parenkim paru

Emboli paru

Obstruksi jalur napas pusat

Bersin, gatal, hidung tersumbat, throat-clearing

Sesak, inspiratory wheezing (stridor)

Pusing, parestesia, cepat lelah

Batuk berdahak, infeksi berulang

Batuk dan produksi mucus berlebih

Murmur jantung

Napas pendek, riwayat keluarga emfisema

Gejala tiba-tiba

Sesak, inspiratory wheezing (stridor)

Pusing, parestesia, cepat lelah

Batuk, dahak, sesak saat ekspirasi, merokok atau paparan berbahaya

Batuk berdahak, infeksi berulang

Sesak saat ekspirasi, gejala malam hari

Terapi ACEI

Sesak saat ekspirasi, batuk kering, clubbing finger

Sesak napas tiba-tiba, nyeri dada

Sesak napas, tidak merespon bronkodilator

2.8 Tatalaksana

Tujuan utama penatalaksanaan asma adalah meningkatkan dan mempertahankan kualiti hidup agar penderita asma dapat hidup normal tanpa hambatan dalam melakukan aktiviti sehari-hari.20Tujuan penatalaksanaan asma:1. Menghilangkan dan mengendalikan gejala asma2. Mencegah eksaserbasi akut3. Meningkatkan dan mempertahankan faal paru seoptimal mungkin4. Mengupayakan aktiviti normal termasuk exercise5. Menghindari efek samping obat 6. Mencegah terjadi keterbatasan aliran udara (airflow limitation) ireversibel7. Mencegah kematian karena asmaPenatalaksanaan asma bertujuan untuk mengontrol penyakit, disebut sebagai asma terkontrol. Asma terkontrol adalah kondisi stabil minimal dalam waktu satu bulan.20Penatalaksanaan asma bronkial terdiri dari pengobatan non-medikamentosa dan pengobatan medikamentosa :

Pengobatan non-medikamentosa

1. Penyuluhan

2. Menghindari faktor pencetus

3. Pengendali emosi

4. Pemakaian oksigen

Pengobatan medikamentosa

Pengobatan ditujukan untuk mengatasi dan mencegah gejala obstruksi jalan napas, terdiri atas pengontrol dan pelega.20Pengontrol (Controller)

Pengontrol adalah medikasi asma jangka panjang untuk mengontrol asma, diberikan setiap hari untuk mencapai dan mempertahankan keadaan asma terkontrol pada asma persisten. Pengontrol sering disebut pencegah, yang termasuk obat pengontrol :

1. Kortikosteroid inhalasi

2. Kortikosteroid sistemik

3. Sodium kromoglikat

4. Nedokromil sodium

5. Metilsantin

6. Agonis beta-2 kerja lama, inhalasi

7. Agonis beta-2 kerja lama, oral

8. Leukotrien modifiers9. Antihistamin generasi ke dua (antagonis -H1)10. Lain-lain

Glukokortikosteroid inhalasi

Pengobatan jangka panjang yang paling efektif untuk mengontrol asma.Penggunaan steroid inhalasi menghasilkan perbaikan faal paru, menurunkan hiperesponsif jalan napas, mengurangi gejala, mengurangi frekuensi dan berat serangan dan memperbaiki kualiti hidup. Steroid inhalasi adalah pilihan bagi pengobatan asma persisten (ringan sampai berat). DewasaDosis rendahDosis mediumDosis tinggi

Obat

Beklometason dipropionat

Budesonid

Flunisolid

Flutikason

Triamsinolon asetonid

200-500 ug

200-400 ug

500-1000 ug

100-250 ug

400-1000 ug

500-1000 ug

400-800 ug

1000-2000 ug

250-500 ug

1000-2000 ug

>1000 ug

>800 ug

>2000 ug

>500 ug

>2000 ug

AnakDosis rendahDosis mediumDosis tinggi

Obat

Beklometason dipropionat

Budesonid

Flunisolid

Flutikason

Triamsinolon asetonid

100-400 ug

100-200 ug

500-750 ug

100-200 ug

400-800 ug

400-800 ug

200-400 ug

1000-1250 ug

200-500 ug

800-1200 ug

>800 ug

>400 ug

>1250 ug

>500 ug

>1200 ug

Tabel 5. Dosis glukokortikosteroid inhalasi dan perkiraan kesamaan potensi20

Glukokortikosteroid sistemik

Cara pemberian melalui oral atau parenteral. Harus selalu diingat indeks terapi (efek/ efek samping), steroid inhalasi jangka panjang lebih baik daripada steroid oral jangka panjang.Kromolin (sodium kromoglikat dan nedokromil sodium)

Pemberiannya secara inhalasi. Digunakan sebagai pengontrol pada asma persisten ringan. Dibutuhkan waktu 4-6 minggu pengobatan untuk menetapkan apakah obat ini bermanfaat atau tidak.Metilsantin

Teofilin adalah bronkodilator yang juga mempunyai efek ekstrapulmoner seperti antiinflamasi.Teofilin atau aminofilin lepas lambat dapat digunakan sebagai obat pengontrol, berbagai studi menunjukkan pemberian jangka lama efektif mengontrol gejala dan memperbaiki faal paru.Agonis beta-2 kerja lamaTermasuk di dalam agonis beta-2 kerja lama inhalasi adalah salmeterol dan formoterol yang mempunyai waktu kerja lama (> 12 jam). Seperti lazimnya agonis beta-2 mempunyai efek relaksasi otot polos, meningkatkan pembersihan mukosilier, menurunkan permeabiliti pembuluh darah dan memodulasi penglepasan mediator dari sel mast dan basofil.OnsetDurasi (Lama kerja)

SingkatLama

CepatFenoterolProkaterolSalbutamol/ AlbuterolTerbutalinPirbuterolFormoterol

LambatSalmeterol

Tabel 3. Onset dan durasi (lama kerja) inhalasi agonis beta-2Leukotriene modifiers

Obat ini merupakan antiasma yang relatif baru dan pemberiannya melalui oral. Mekanisme kerja menghasilkan efek bronkodilator minimal dan menurunkan bronkokonstriksi akibat alergen, sulfurdioksida dan exercise. Selain bersifat bronkodilator, juga mempunyai efek antiinflamasi. Kelebihan obat ini adalah preparatnya dalam bentuk tablet (oral) sehingga mudah diberikan. Saat ini yang beredar di Indonesia adalah zafirlukas (antagonis reseptor leukotrien sisteinil).Pelega (Reliever)

Prinsipnya untuk dilatasi jalan napas melalui relaksasi otot polos, memperbaiki dan atau menghambat bronkostriksi yang berkaitan dengan gejala akut seperti mengi, rasa berat di dada dan batuk, tidak memperbaiki inflamasi jalan napas atau menurunkan hiperesponsif jalan napas.Termasuk pelega adalah 20:

Agonis beta2 kerja singkat

Kortikosteroid sistemik. (Steroid sistemik digunakan sebagai obat pelega bila penggunaan bronkodilator yang lain sudah optimal tetapi hasil belum tercapai, penggunaannya dikombinasikan dengan bronkodilator lain).

Antikolinergik

Aminofillin

AdrenalinAgonis beta-2 kerja singkat

Termasuk golongan ini adalah salbutamol, terbutalin, fenoterol, dan prokaterol yang telah beredar di Indonesia. Mempunyai waktu mulai kerja (onset) yang cepat. Mekanisme kerja sebagaimana agonis beta-2 yaitu relaksasi otot polos saluran napas, meningkatkan bersihan mukosilier, menurunkan permeabiliti pembuluh darah dan modulasi penglepasan mediator dari sel mast. Merupakan terapi pilihan pada serangan akut dan sangat bermanfaat sebagai praterapi pada exercise-induced asthmaMetilsantin

Termasuk dalam bronkodilator walau efek bronkodilatasinya lebih lemah dibandingkan agonis beta-2 kerja singkat. Antikolinergik

Pemberiannya secara inhalasi. Mekanisme kerjanya memblok efek penglepasan asetilkolin dari saraf kolinergik pada jalan napas. Menimbulkan bronkodilatasi dengan menurunkan tonus kolinergik vagal intrinsik, selain itu juga menghambat refleks bronkokostriksi yang disebabkan iritan. Termasuk dalam golongan ini adalah ipratropium bromide dan tiotropium bromide. Adrenalin

Dapat sebagai pilihan pada asma eksaserbasi sedang sampai berat. Pemberian secara subkutan harus dilakukan hati-hati pada penderita usia lanjut atau dengan gangguan kardiovaskular. Pemberian intravena dapat diberikan bila dibutuhkan, tetapi harus dengan pengawasan ketat (bedside monitoring).2.9 PencegahanUpaya pencegahan asma dapat ditujukan pada pencegahan sensitisasi alergi (terbentuknya atopi, nampaknya paling relevan waktu prenatal dan perinatal) atau mencegah terbentuknya asma pada individu yang tersensitisasi. Selain mencegah paparan tembakau / rokok waktu dalam kandungan atau setelah kelahiran, tidak ada intervensi yang terbukti dan diterima luas dapat mencegah terbentuknya asma.Hygiene hypothesis asma. Walaupun kontroversi nama telah membawa penegasan bahwa mencegah sensitisasi alergi harus focus mengarahkan kembali repons imun dari bayi ke Th1 atau modulasi T regulator cell. Tetapi strategi tersebut saat ini masuh merupakan alam hipotesis dan perlu penelitian lebih banyak.

2.10 Prognosa Asma biasanya kronis , meskipun kadang-kadang masuk ke periode panjang remisi . Prospek jangka panjang umumnya tergantung pada tingkat keparahan.Dalam kasus-kasus ringan sampai sedang , asma dapat meningkatkan dari waktu ke waktu , dan banyak orang dewasa bahkan bebas dari gejala.Bahkan dalam beberapa kasus yang parah , orang dewasa mungkin mengalami perbaikan tergantung pada derajat obstruksi di paru-paru dan ketepatan waktu dan efektivitas pengobatan .Pada sekitar 10 % kasus persisten berat , perubahan dalam struktur dinding saluran udara menyebabkan masalah progresif dan ireversibel dalam fungsi paru-paru , bahkan pada pasien yang diobati secara agresif .Fungsi paru-paru menurun lebih cepat daripada rata-rata pada orang dengan asma , terutama pada mereka yang merokok dan pada mereka dengan produksi lendir yang berlebihan ( indikator kontrol perlakuan buruk ) .Kematian dari asma adalah peristiwa yang relatif jarang , dan kematian asma yang paling dapat dicegah . Hal ini sangat jarang orang yang menerima perawatan yang tepat untuk mati asma . Namun, bahkan jika tidak mengancam nyawa , asma dapat melemahkan dan menakutkan . Asma yang tidak terkontrol dengan baik dapat mengganggu sekolah dan bekerja , serta kegiatan sehari-hari.