BAB I

PENDAHULUAN

Salah satu faktor yang mempengaruhi respon tubuh terhadap

pengobatan yaitu faktor interaksi obat. Interaksi obat adalah perubahan

efek suatu obat akibat pemakaian obat lain (interaksi obatobat) atau oleh

makanan, obat tradisional dan senyawa kimia lain. Interaksi obat yang

signifikan dapat terjadi jika dua atau lebih obat digunakan bersama-sama.

Interaksi obat dan efek samping obat perlu mendapat perhatian. Sebuah

studi di Amerika menunjukkan bahwa setiap tahun hampir 100.000 orang

harus masuk rumah sakit atau harus tinggal di rumah sakit lebih lama dari

pada seharusnya, bahkan hingga terjadi kasus kematian karena interaksi

dan efek samping obat. Pasien yang dirawat di rumah sakit sering

mendapat terapi dengan polifarmasi (kombinasi beberapa macam obat),

sehingga sangat mungkin terjadi interaksi obat terutama yang dipengaruhi

tingkat keparahan penyakit atau usia.

Interaksi obat dianggap penting secara klinis apabila berakibat

peningkatan toksisitas atau mengurangi efektivitas obat yang berinteraksi.

Jadi perlu diperhatikan terutama bila menyangkut obat dengan batas

keamanan yang sempit (indeks terapi yang rendah), misalnya glikosida

jantung, antikoagulan dan obat-obat sitostatik.

Obat-obat yang masuk ke dalam tubuh melalui tempat

pemberiannya, sebelum memberikan efek farmakologi, terlebih dahulu

harus mengalami proses absorbsi yang sebagian besar terjadi di dalam

saluran pencernaan. Ada beberapa faktor yang mempengaruhi proses

absorbsi, antara lain perubahan pH saluran pencernaan, kompleksasi dan

adsorbsi, perubahan motilitas atau laju pengosongan lambung, pengaruh

makanan, penghambatan enzim pencernaan, dan perubahan flora saluran

pencernaan. Faktor perubahan motilitas atau laju pengosongan lambung

akan diuraikan lebih lanjut dalam makalah ini.

BAB II

ISI

II.1 Interaksi Obat

Interaksi obat merupakan perubahan efek suatu obat akibat

pemakaian obat lain. Interaksi obat yang signifikan dapat terjadi jika dua

atau lebih obat digunakan bersama-sama. Interaksi obat secara klinis

penting bila berakibat peningkatan toksisitas dan/atau pengurangan

efektivitas obat sehingga perlu diperhatikan terutama bila menyangkut

obat dengan batas keamanan yang sempit (indeks terapi yang rendah),

misalnya glikosida jantung, antikoagulan dan obat-obat sitostatik. Kejadian

interaksi obat dalam klinis sukar diperkirakan. Hal ini disebabkan antara

lain karena :

1. Dokumentasinya masih sangat kurang.

2. Seringkali lolos dari pengamatan, karena kurangnya pengetahuan

akan mekanisme dan kemungkinan terjadi interaksi obat sehingga

interaksi obat berupa peningkatan toksisitas seringkali dianggap

sebagai reaksi idiosinkrasi terhadap salah satu obat sedangkan

interaksi berupa penurunan efektifitas seringkali diduga akibat

bertambahnya keparahan penyakit.

3. Terlalu banyak obat yang berinteraksi sehingga sulit diingat.

4. Kejadian atau keparahan interaksi dipengaruhi oleh variasi individual.

Secara garis besar, interaksi obat dibedakan atas 3 mekanisme,

yaitu :

1. Interaksi Farmasetik

Interaksi farmasetik adalah interaksi fisiko-kimia yang terjadi pada

saat obat diformulasikan atau disiapkan sebelum digunakan oleh pasien.

Contoh :

a. Penurunan titik kelarutan, penurunan titik beku pada interaksi secara

fisik.

b. Reaksi hidrolisa saat pembuatan atau dalam penyiapan pada interaksi

kimia dapat menyebabkan inkompatibilitas sediaan obat.

2. Interaksi Farmakodinamik

Interaksi farmakodinamik adalah interaksi antara obat yang bekerja

pada sistem reseptor, tempat kerja atau sistem fisiologik yang sama

sehingga terjadi efek yang aditif, sinergistik atau antagonistik.

a. Antagonis (1+1<2), saling menurunkan khasiat dari masing-masing

obat. Efek obat pertama dikurangi atau bahkan ditiadakan sama sekali

oleh obat kedua yang memiliki khasiat farmakologis yang

bertentangan, misalnya adrenalin dan histamin.

b. Sinergis (1+1>2), saling meningkatkan/menguatkan khasiat dari

masing-masing obat, misalnya asetosal dan kodein.

3. Interaksi Famakokinetik

a. Interaksi pada proses absorpsi

Interaksi dalam absorbsi di saluran cerna dapat disebabkan oleh :

Interaksi langsung yaitu terjadi reaksi / pembentukan senyawa

kompleks antar senyawa obat yang mengakibatkan salah satu atau

semuanya dari macam obat mengalami penurunan kecepatan

absorpsi. Contohnya interaksi tetrasiklin dengan ion Ca2+, Mg2+, Al2+

dalam antasid yang menyebabkan jumlah absorpsi keduanya turun.

Perubahan pH. Interaksi dapat terjadi akibat perubahan harga pH

oleh obat pertama sehingga menaikkan atau menurukan absorpsi

obat kedua. Contohnya pemberian antasid bersama penisilin G dapat

meningkatkan jumlah absorpsi penisilin G.

Motilitas saluran cerna. Pemberian obat-obat yang dapat

mempengaruhi motilitas saluan cerna dapat mempengaruhi absorpsi

obat lain yang diminum bersamaan. Contohnya antikolinergik yang

diberikan bersamaan dengan parasetamol dapat memperlambat

kerja parasetamol.

b. Interaksi pada proses distribusi

Di dalam darah senyawa obat berinteraksi dengan protein plasma.

Senyawa yang bersifat asam akan berikatan dengan albumin dan yang

bersifat basa akan berikatan dengan α1-glikoprotein. Jika 2 obat atau lebih

diberikan, maka obat tersebut dalam darah akan bersaing untuk berikatan

dengan protein plasma sehingga proses distribusi terganggu (terjadi

peningkatan salah satu distribusi obat ke jaringan). Contohnya pemberian

klorpropamid dengan fenilbutazon, akan meningkatkan distribusi

klorpropamid.

c. Interaksi pada proses metabolisme

Hambatan metabolisme. Pemberian suatu obat bersamaan dengan

obat lain yang enzim metabolismenya sama dapat menimbulkan

gangguan metabolisme yang dapat menaikkan kadar salah satu obat

dalam plasma, sehingga meningkatkan efek atau toksisitasnya.

Contohnya pemberian warfarin bersamaan dengan fenilbutazon

dapat menyebabkan meningkatnya kadar warfarin dan terjadi

pendarahan.

Induktor enzim. Contohnya pemberian estradiol bersamaan dengan

rifampisin akan menyebabkan kadar estradiol menurun dan efektifitas

kontrasepsi oral estradiol menurun.

d. Interaksi pada proses eliminasi

Gangguan ekskresi ginjal akibat kerusakan ginjal oleh obat. Jika

suatu obat yang ekskresinya melalui ginjal diberikan bersamaan

obat-obat yang dapat merusak ginjal, maka akan terjadi akumulasi

obat tersebut yang dapat menimbulkan efek toksik. Contohnya

digoksin diberikan bersamaan dengan obat yang dapat merusak

ginjal (aminoglikosida, siklosporin) mengakibatkan kadar digoksin

naik sehingga timbul efek toksik.

Kompetisi untuk sekresi aktif di tubulus ginjal. Jika di tubulus ginjal

terjadi kompetisi antara obat dan metabolit obat untuk sistem

transport aktif yang sama, maka dapat menyebabkan hambatan

sekresi. Contohnya jika penisilin diberikan bersamaan probenesid

maka akan menyebabkan klirens penisilin menurun, sehingga kerja

penisilin lebih panjang.

Perubahan pH urin. Bila terjadi perubahan pH urin maka akan

menyebabkan perubahan klirens ginjal. Jika harga pH urin naik akan

meningkatkan eliminasi obat-obat yang bersifat asam lemah,

sedangkan jika harga pH turun akan meningkatkan eliminasi obat-

obat yang bersifat basa lemah. Contohnya pemberian pseudoefedrin

(obat basa lemah) diberikan bersamaan ammonium klorida maka

akan meningkatkan ekskersi pseudoefedrin. Terjadi ammonium

klorida akan mengasamkan urin sehingga terjadi peningkatan

ionisasi pseudorfedrin dan eliminasi dari pseudoefedrin juga

meningkat.

II.2 Pengaruh Motilitas Lambung Terhadap Proses Absorbsi Obat

II.2.1 Anatomi Fisiologi Lambung

Lambung dibagi dalam tiga bagian, yaitu bagian atas (fundus), bagian

tengah (corpus), dan bagian bawah (antrum) yang meliputi pelepasn

lambung (pylorus). Selain otot penutup pylorus (Sfingter), di bagian atas

lambung juga terdapat otot melingkar lain, yakni sfingter kerongkongan-

lambung. Sfingter tersebut bekerja sebagai katup dan berfungsi

menyalurkan makanan ke hanya satu jurusan, yaitu ke arah usus. Dinding

lambung terdiri dari tiga lapis, yaitu sel-sel utama (chieff cells) di mukosa

fundus mensekresi pepsinogen, sel-sel parietal terdapat di dinding

mukosa fundus dan corpus yang memproduksi HCl, dan sel-sel G yang

terdapat di mukosa antrum dan mengeluarkan gastrin. Di lokasi ini

terdapat pula sel-sel mucus yang mensekresi lendir. Makanan disimpan di

dalam lambung, dicampur dengan asam, mukus dan pepsin, dan

dilepaskan pada kecepatan terkontrol kedalam duodenum.

Gambar 1. Sistem pencernaan

Gambar 2. Anatomi lambung

II.2.1 Fisiologi Pengosongan Lambung

Bila makanan memasuki lambung, maka lambung relaksasi oleh

proses refleks reseptik. Relaksasi otot lambung ini dicetuskan oleh

gerakan faring dan esofagus. Ia diikuti oleh kontraksi peristaltik yang

mencampur makanan dan menyemprotkan makanan ke dalam duodenum

pada kecepatan terkontrol. Gelombang peristaltik normalnya

berkecepatan 3 gelombang/menit. Pengosongan lambung normal jika

pylorus dipertahankan terbuka. Kontraksi Antrum diikuti oleh kontraksi

daerah pylorus dan duodenum secara berturut-turut, sehingga isi lambung

diteruskan sedikit demi sedikit ke dalam usus halus. Dengan kata lain,

secara garis besar terdapat 4 aspek dalam motilitas lambung, yaitu :

1. Pengisian lambung (Gastric filling). Volume lambung kosong yaitu 1,5

L dan saat terisi dapat mencapai 3-4 L. Saat terisi, ia akan relaksasi

oleh relaksasi reseptif.

2. Penyimpanan lambung (Gastric storage). Berlangsung di daerah

korpus dimana kontraksi peristaltik lemah karena lapisan otot tipis.

3. Pencampuran makanan (Gastric mixing). Berlangsung di antrum yang

berotot tebal. Hal ini menyebabkan kontraksi perustaltiknya kuat.

4. Pengosongan lambung (Gastric emptying). Laju pengosongan

lambung dipengaruhi oleh volume dan fluiditas makanan yang dicerna

di lambung, gelombang peristaltik, obat yang diberikan bersamaan,

dan sebagainya.

Gambar 3. Kontraksi peristaltik

Motilitas dan sekresi lambung diregulasi oleh mekanisme sistem

saraf dan humoral. Komponen saraf merupakan refleks autonom lokal,

yang melibatkan neuron kolinergik dan impuls dari SSP melalui nervus

vagus. Rangsangan vagus meningkatkan sekresi gastrin. Serabut vagus

lain melepaskan asetilkolin, yang bekerja langsung atas sel dalam kelenjar

di dalam corpus dan fundus untuk meningkatkan sekresi asam dan

pepsin. Rangsangan nervus vagus di dalam dada atau leher

meningkatkan sekresi asam dan pepsin. Secara garis besar, motilitas dan

sekresi lambung dikontrol oleh hormon gastrin, hormon enterogastron

(sekretin, CCK, GIP), serta respon vagus dan saraf intrinsik.

II.2.2 Obat-Obat yang Mempengaruhi Motilitas Lambung

Usus halus merupakan tempat utama untuk absorbsi obat yang

bersifat basa. Di sini absorbsi jauh lebih cepat dibandingkan dengan di

dalam lambung. Oleh karena itu makin cepat obat sampai di usus makin

cepat pula absorbsinya. Faktor yang mempengaruhi laju pengosongan

lambung yaitu antara lain volume makanan yang dicerna, keadaan

emosional pasien, dan pemakaian bersama obat. Obat yang

mempercepat pengosongan lambung atau gerak peristaltik, seperti

metoklopramid, dapat mempercepat absorbsi obat lain yang diberikan

secara bersamaan. Sebaliknya, obat yang memperlambat pengosongan

lambung, seperti antikolinergik atau antidepresan trisiklik, beberapa

antihistamin, antasid garam Al dan analgetik narkotik, akan

memperlambat pula absorbsi obat lain yang harus diabsorbsi di dalam

usus. Kecepatan pengosongan lambung biasanya hanya mempengaruhi

kecepatan absorbsi tetapi tidak mempengaruhi jumlah obat yang

terabsorbsi. Hal ini berarti bahwa kecepatan pengosongan lambung hanya

mengubah tinggi kadar puncak (Cpmax) dan waktu untuk mencapainya

(tmax) tanpa mengubah bioavailabilitas obat, kecuali obat yang mengalami

metabolisme lintas pertama oleh enzim pencernaan pada dinding usus

dan lambung, seperti levodopa dan klorpromazin. Namun demikian, jika

gerak peristaltik terlampau cepat justru akan mempengaruhi atau

mengurangi absorbsi obat tertentu yang sifatnya memang lambat

terabsorbsi, karena membutuhkan waktu kontak yang lama dengan

permukaan tempat absorbsi, seperti sediaan bersalut enterik dan sediaan

lepas lambat (sustained release).

Karena fungsi utama dari lambung, konsumsi keterlambatan

makanan

lambung mengosongkan rate.3 Selain itu, besarnya penurunan ini APK

tergantung

pada volume dan jenis makanan dicerna (lihat Tabel 2.1). Tinggi lemak

makanan

cenderung memperlambat laju pengosongan lambung untuk yang lebih

besar dari satu kaya

karbohidrat atau asam amino. Konsumsi makanan mengangkat pH

lambung dan memperlambat

motilitas longitudinal perut untuk memungkinkan penyerapan makanan di

perut

untuk diproses. Perubahan pH lambung yang dihasilkan dari konsumsi

makanan dapat menghasilkan

signifikan efek pada penyerapan obat untuk obat tersebut yang

pembubaran tergantung

pada pH rendah. Topik ini akan dibahas dalam bagian tentang

Pembubaran Obat.

Dalam beberapa kasus, makanan dapat mengubah urutan tingkat

penyerapan obat. Jumlah tersebut

dari riboflavin vitamin diserap telah dipelajari dalam berpuasa dan makan

subjects.3 Dalam

mata pelajaran berpuasa, riboflavin diserap secara urutan nol. Dengan

kata lain,

jumlah obat yang diserap sebagai fungsi waktu tidak akan berubah

terlepas dari

besarnya dosis. Dengan adanya makanan, penyajian riboflavin untuk

situs penyerapan diperlambat ke titik yang penyerapan terjadi pada tingkat

untuk situs penyerapan diperlambat ke titik yang penyerapan terjadi pada

tingkat urutan pertama.

Penyajian riboflavin adalah cukup lambat bahwa operator transportasi

adalah

tidak jenuh. Dengan demikian, jumlah obat yang terserap meningkat dosis

meningkat.

Larutan

Konsumsi cairan tidak signifikan mengurangi APK, terutama karena

cairan fisiologis memerlukan pengolahan minimal sebelum presentasi

mereka ke kecil

usus. Penelitian terbaru menunjukkan, bagaimanapun, bahwa cairan

memang bisa memperlambat APK sebagai

fungsi dari kalori mereka content.2-3 Teori ini didukung oleh data yang

diperoleh dalam

berbagai laboratorium yang menyelidiki apakah penggunaan sebuah

minuman asam, seperti

Coca-Cola ® atau jus jeruk, dapat menurunkan pH lambung dan dengan

demikian mempromosikan

pembubaran obat basa lemah (misalnya, itrakonazol dan ketokonazol). di

Selain itu, ini lebih lama waktu tinggal di perut dapat membantu dalam

solvasi dari buruk larut, obat lipofilik seperti itraconazole.5-8 Gambar 2.4

menggambarkan manfaat dari

keterlambatan pengosongan lambung sebagai Cmax dan AUC itrakonazol

secara dramatis

ditingkatkan dengan penurunan tingkat pengosongan lambung setelah

konsumsi Coca-

Cola ®. Pada nilai pH yang seharusnya dipromosikan disolusi obat yang

cepat dan penyerapan

(misalnya, pH 1-3), tingkat penyerapan obat ini, sebagaimana tercermin

dalam nilai-nilai tmax,

tidak ditingkatkan oleh asam beverage.8 Untuk lebih menekankan titik,

Carver

dan rekan menurunkan pH lambung menggunakan asam glutamat dan

menunjukkan bahwa

yang tmax dari itrakonazol adalah unchanged.5 Oleh karena itu, isi kalori

dari cairan

mungkin merupakan faktor penentu dalam besarnya pengurangan APK.

Volume cairan juga memainkan peran dalam tingkat penyerapan.

Hal ini ditunjukkan

dalam penelitian dengan beberapa antibiotik diambil dengan volume kecil

air (misalnya,

20-25 mL) atau volume besar air (misalnya, 250-500 mL). Drama

perbedaan

diamati dalam profil konsentrasi obat terhadap waktu untuk obat-obatan

hanya sebagai

fungsi dari volume cairan tertelan (Gambar 2.5). Dengan demikian, pasien

yang mengambil

obat dengan volume besar air dibandingkan dengan volume kecil air

mungkin menunjukkan onset sangat berbeda, durasi, dan intensitas kerja

obat. tidak

semua obat akan menunjukkan perubahan-perubahan substansial dalam

disposisi mereka sebagai fungsi dari

jenis dan volume cairan dicerna, tetapi adalah bijaksana untuk

menginstruksikan pasien untuk konsisten

dalam metode pilihan mereka menelan obat.

Seperti yang disebutkan sebelumnya, pH perut mungkin memainkan

peran dalam tingkat

penyerapan obat. Secara umum, basa lemah obat, seperti antihistamin

dan hidung.

dekongestan, larutkan dengan cepat ke dalam lingkungan pH

rendah dari lambung karena

profil menguntungkan ionisasi. Sebaliknya, asam lemah obat, seperti yang

paling

obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID), yang kurang larut dalam perut

karena molekul asam cenderung tetap serikat dalam lingkungan asam

tinggi.

Salah satu langkah mendasar dalam proses penyerapan adalah

pembubaran (atau solvasi)

dari molekul obat ke dalam cairan perut dari bentuk sediaan diberikan.

Jika obat adalah kurang larut dalam perut dan, sebagai hasilnya,

pembubaran

molekul obat lambat, maka tingkat penyerapan obat akan berkurang.

Paradoksnya, obat dilarutkan dalam keadaan terionisasi dianggap buruk

diserap. Obat harus deionisasi untuk menyeberangi membran biologis

lipofilik, kecuali

mekanisme transportasi spesifik aktif ada untuk memudahkan gerakannya

melintasi membran.

Idealnya, sebuah molekul obat harus terionisasi untuk memfasilitasi

pembubaran dan kemudian

serikat untuk diserap. Pada kenyataannya, bahkan molekul obat

terionisasi diserap dengan baik

di usus kecil karena luas permukaan yang luar biasa dan waktu tinggal

yang panjang.

Tabel 2.3 menampilkan nilai pH dan waktu tinggal dari berbagai bagian

yang GIT

selama kondisi berpuasa.

edangkan APK sensitif terhadap padatan dan cairan tertelan,

pengosongan usus

rate adalah hampir independen dari makanan atau cairan obat ingestion.9

Banyak,

Namun, dapat mempengaruhi nada usus dan motilitas. Pencahar stimulan

meningkatkan

pergerakan bahan dari usus halus distal, dan ini gangguan dalam

homeostasis

dengan mudah dapat mempengaruhi tingkat absorpsi obat. Atau,

antidiarrheals,

seperti loperamide serta analgesik narkotika, secara signifikan

memperlambat usus

motilitas, dan ini dapat mengubah tingkat absorpsi obat. bersamaan

diberikan

obat yang mempengaruhi nada usus juga mempengaruhi transit di usus

menjadi lebih besar

derajat dari konsumsi makanan.

Table.. handbook of drug interaction

domperidone dapat menurunkan tingkat penyerapan buruk obat

larut

atau obat yang diserap di lahan terbatas dari usus

II.2.3 Pengaruh Makanan

1. Piscitelli SC, & Rodvold KA. 2005. Drug Interactions in Infections

Diseases. 2nd edition. Humana Press Totowa. New Jersey.

2. Ganong WF. 1995. Fisiologi Kedokteran. Edisi 14. EGC Penerbit

Buku Kedokteran. Jakarta.

3. Tjay TH, & Rahardja K. 2002. Obat-Obat Penting. Edisi V. Elex

Media Computindo. Jakarta.

4. Ganiswara SG. 1995. Farmakologi dan Terapi. Edisi 4. Bagian

Farmakologi Universitas Indonesia. Jakarta.

5. Harkness R. 1989. Interaksi Obat. Penerbit ITB. Bandung.

6.