III PATOGENESIS DAN ASPEK BIOMOLEKULER

Etiologi yang pasti terjadinya mioma uteri saat ini belum diketahui Karena mioma uteri

banyak ditemukan pada usia reproduktif dan angka kejadiannya rendah pada usia menopause

belum pernah terjadi sebelum menarche maka diduga penyebabnya timbulnya mioma uteri

paling banyak oleh stimulasi hormon estrogen3

Pukka menemukan bahwa reseptor estrogen pada mioma uteri lebih banyak didapatkan

dibandingkan dengan miometrium normal Meyer de Snoo mengemukan patogenesis mioma

uteri dengan teori cell nest dan genitoblast6 Apakah estrogen secara langsung memicu

pertumbuhan mioma uteri atau memakai mediator masih menimbulkan silang pendapat Dimana

telah ditemukan banyak sekali mediator di dalam mioma uteri seperti estrogen growth factor

insulin growth factor-l(IGF-l) connexsin-43-Gap function protein dan marker proliferasi47

Awal mulanya pembentukan tumor adalah terjadinya mutasi somatik dari sel-sel miometrium

Mutasi ini mencakup rentetan perubahan kromosom baik secara parsial maupun secara

keseluruhan Aberasi kromosom ditemukan pada 23-50 dari mioma uteri yang diperiksa dan

yang terbanyak (366) ditemukan pada kromosom 57(del(7)(q 21)q 21 q 32) Keberhasilan

pengobatan medikamentosa mioma uteri sangat tergantung apakah telah terjadi perubahan pada

kromosom atau tidak25

A Perubahan Sitogenetik Mioma Uteri

Analisis sitogenetik dari hasil pembelahan mioma uteri telah menghasilkan penemuan yang baru

Diperkirakan 40 mioma uteri memiliki abnormalitas kromosom non random Abnormalitas ini

dapat dibagi menjadi 6 subgrup sitogenetik yang utama termasuk translokasi antara kromosom

12 dan 14 trisomy 12 penyusunan kembali lengan pendek kromosom 6 dan lengan panjang

kromosom 10 dan delesi kromosom 3 dan 7811 Penting untuk diketahui mayoritas mioma uteri

memiliki susunan kromosom yang normal Muncul pertanyaan dari klasifikasi mioma uteri

dengan kariotif abnormal apakah terdapat hubungan antara genotip tumor dengan fenotip klinis

Beberapa penelitian telah menunjukan adanya rearrangements karyotype berhubungan dengan

ukuran tumor yang lebih besar sesuai dengan lokasi anatomis1213 Arein dkk menemukan

bahwa tumor dengan delesi kromosom 7 rata-rata lebih kecil dari daripada tumor dengan

penyusunan kembali kromosom 12 (5 vs 85 cm) tetapi ekivalen dengan ukuran tumor yang

memiliki kariotip normal (54 cm) Hasil-hasil ini dikonfirmasikan oleh Kernig dkk Lebih jauh

lagi mioma uteri submukosa ditemukan oleh Brosens dkk13 memiliki perubahan yang lebih

sedikit (12) daripada intramural (35) atau tumor subserosa (29) Tidak ditemukan

hubungan antara abnormalitas sitogenetik dan usia penderita atau paritas Beraneka ragam

perubahan kromosom ditemukan pada mioma uteri yang paling sering terjadi yaitu translokasi

trisomi dan delesi menyebabkan mekanisme pertumbuhan tumor yang multipel contohnya

translokasi dapat juga meningkatkan atau menurunkan ekspresi gen melalui posisi juxta pada

seluruh bagian gen disamping elemen regular ektopik Sebagai pilihan translokasi yang

menyetop fungsi seluruh protein atau diterjemahkan ke protein chimeraic novel yang fungsional

Trisomi biasanya meningkatkan ekspresi gen melalui peningkatan dosis gen dimana paling

sering terjadi delesi kromosom pada gen kehilangan fungsinya Maka itu perbedaan perbedaan

tipe abnormalitas kromosom berada pada mioma uteri dapat 6 memprediksikan genetik

heterogen apa yang mempercepat perkembangan dan pertumbuhan tumor Penelitian-penelitian

mengindentifikasikan gen yang berperanan dalam perubahan sitogenetik ini 1 Subgrup t (1214)

Translokasi kromosom yang paling sering pada mioma uteri yaitu t(1214)(q14- q15q23-q24)

diperkirakan terdapat pada 20 mioma uteri dengan perubahan kariotip10 Pasangan kromosom

12 lain yang paling sering mengalami translokasi termasuk kromosom 2422 dan x15 Bagian

q14-q15 pada kromosom 12juga ditemukan pada tumor mesenkim lainnya seperti fibroadenoma

mammae polip endometrium lipoma dll Kloning pada posisi 12q14-q15 dimulai dengan

perkembangan high density physical map dan dihasilkan dari indentifikasi Yeast Artifician

Chromosome (YAC) yang meningkatkan translokasi 12q15 pada mioma uteri HMGIC grup

protein dengan densitas tinggi yang dipetakan ke kloning YAC ini menjadi gen yang

berpotensial menarik karena penelitian pada tikus mengidentifikasikan bahwa HMGIC adalah

DNA binding protein yang terlbat dalam proliferasi seluler dan pada diferensiasi jaringan

mesenkim termasuk jaringan adiposa Sebagai contoh ekspresi HMGIC disebut fenotip pygmy

bermanifestasi pengurangan berat 40 dan pada hipoplasia adiposit fibroblast tikus

menunjukkan penurunan empat kali lipat aktifitas proliferasi16 Terlebih lsgi penelitian

molekular telah menemukan ekspresi HMGIC pada mioma uteri dibandingkan ekspresi yang

tidak dapat dideteksi pada miometrium yang normal Bagian kromosom 14 terlibat dalam mioma

uteri dengan t(1214) menarik perhatian karena spesifitasnya pada mioma uteri dibandingkan

dengan tumor mesenkim lainnya dimana terjadi perubahan HMGIC Reseptor szlig gen estrogen

(ESR 2) yang berada pada lengan panjang kromosom 14 (14q23-24) sangat

berarti karena pertumbuhan mioma uteri responsif terhadap estrogen Bagaimanapun lokus ESR

2 dipetakan kira-kira 2 megabas (MB) dari t(1214) dan analisis ekspresi tidak mengubah

perbedaan transkripsi level ESR 2 antara mioma uteri dengan dan tanpa t(1214) Demikian juga

ESR 2 tidak terganggu pada tumor dengan t(1214) yang dianalisa dengan hibridisasi

fluoroscence insitu dari

7 hasil ini bukan berarti ESR 2 pada mioma uteri disebabkan kesalahan ekspresi lainnya atau

sebagai pasangan translokasi posisi HMGIC pada mioma uteri dengan t(1214) namun demikian

perkiraan fisiknya ke t(1214) belum dapat dibuktikan bermakna sebagai mekanisme yang

mendasari patogenesis dan patologi mioma uteri 2 Subgrup 6p21 Ketika HMGIC ditemukan

terlibat dalam kromosom subgrup 12 pada mioma uteri HMGIY segera dikenali sebagai protein

mobilitas tinggi berhubungan dengan HMGIC yang berada di lengan pendek kromosom 6(6p 21)

dapat berperanan dalam perubahan 6p21 pada mioma uteri Hibridisasi Flourescence insitu telah

mengkonfirmasi bahwa HMGIY terlibat dalam perubahan ini Lebih jauh lagi peningkatan

ekspresi HMGIY ditemukan pada mioma uteri tanpa perubahan sitogenetik pada kromosom 6

pada tumor dengan perubahan kromosom lainnya dan pada tumor dengan kariotip yang normal

Perubahan 6p21 termasuk translokasi dengan kromosom 12410 dan 14 seperti inversi dan

translokasi dengan kromosom lainnya terjadi lt10 mioma uteri dengan kariotip yang

abnormal

3 Grup Protein Mobilitas Tinggi

HMGIC dan HMGI(Y) termasuk dalam grup mobilitas tinggi Protein grup mobilitas tinggi

jumlah banyak nonhistone DNA binding protein yang secara tidak langsung mengatur aktifitas

beraneka DNA dependent seperti transkripsi dengan menyediakan faktor-faktor arsitektur

Protein grup mobilitas tinggi dikelompokkan berdasarkan fungsinya ke dalam 3 kelas HMGI2

HMG-14HMG 17 HMG I HMG I terdiri dari 3 protein HMGI-C berperanan dalam proliferasi

dan diferensiasi sel Ikatan protein HMG I dapat menginduksi perubahan DNA kemudian

mempengaruhi akses protein binding DNA lainnya Lebih jauh lagi domain c terminal

berinteraksi dengan protein lainnya contohnya faktor transkripsi Dengan cara ini protein HMG I

dapat secara tidak langsung transkripsi contohnya perubahan yang terjadi diinduksi oleh ikatan

HMGI(Y) telah diketahui menghubungkan transkripsi interferon szlig HMGIY telah terlihat

mempengaruhi 8 transkripsi gen lainnya termasuk tumor necrosis factor szlig E Selectin IL-2

receptor 1048884 chemokine MgSAGRO CD44 cell adhesion protein dan sintesis nitric acid yang

dapat direduksi Akhir ndashakhir ini level sintese nitric oxide endotel terlihat dari imunostaining

yang secara bermakna lebih tinggi pada sel-sel otot polos daripada sel otot polos yang normal

Nitric Oxide mempengaruhi neovaskularisasi tumor yang estrogen dependent Dapat ditentukan

bila ada korelasi antara ekspresi induksi sintese nitric oxide dan level disregulasi protein HMGI

pada mioma uteri dengan perubahan gen HMGI Kesamaannya hubungan antara ekspresi HMGI

dan perubahan ekspresi gen lainnya yang diatur protein HMGI belum terlihat pada mioma uteri

HMGI(Y) juga dapat menghambat transkripsi dengan menginterupsi resesi transkripsi histone

4 Subgrup Del(7)(q22q32)

Delesi kromosom 7 del(7)(q22q32) terdapat pada 17 mioma uteri dengan kariotip yang

abnormal

B Biomolekuler perdarahan pada mioma uteri

Pada penelitian klasik ditemukan perubahan fundamental struktur vaskuler uterus

miomatosus Dengan kemajuan era molekuler ditemukan mekanisme angiogenesis pada uterus

yang didukung dengan didapatkannya disregulasi Local Vasoactive growth factor atau growth

factor receptors pada miometrium mioma uteri Walaupun ekstasia vena merupakan karakteristik

kelainan pembuluh darah pada mioma uteri kelainan multipel pada arteri vena dan matriks

ekstraseluler (ECM) disekelilingnya kemungkian juga menjadi penyebab kelainan heterogen ini

Pengertian disregulasi tidak hanya menerangkan patofisiologi masalah klinis tapi juga mengarah

ke penatalaksanaan yang inovatif

Pada siklus menstruasi normal perubahan siklik estrogen dan progesteron akan

mempengaruhi stroma dan glandular endometrium Perubahan morfologi glandular dan stroma

ini diikuti dengan perubahan struktur vaskular dimana perubahan ini dimulai dari miometrium

sampai sampai ke endometrium melepaskan cabang arteri radialis yang menjadi berkelok-kelok

dan disebut arteri spiralis yang masuk ke dalam endometrium Arteri spiralis tidak seperti arteri

basalis peka terhadap estrogen dan progesteron Menstruasi merupakan fase iskemik dengan

karakteristik vasokonstriksi arteri spiralis ini dan perdarahan terjadi setelah pembuluh darah

relaksasi Komponen darah termasuk faktor pembekuan dan platelet muncul untuk membentuk

bekuan yang membatasi kehilangan darah sampai regenerasi selesai Menurunnya hormon

steroid menyebabkan disrupsi sel-sel endometrium dan extracellular matrix (ECM) Kelainan

ekspresi molekul desmoplakin I II E-cadherm 1048884 dan szlig-catenins dan hilangnya F-actin terjadi

hanya pada lapisan fungsional pada peristiwa menstruasi Apoptosis meningkat perlahan pada

fase sekretori di glandular endometrium dan menyiapkan jaringan untuk disrupsi Sesudah

lapisan fungsional lepas terjadi regenerasi dimulai dari basal endometrium ketika terjadi kontak

langsung dengan miometrium timbul mekanisme dimana growth factor mempengaruhi

regenerasi endometrium pada sistem parakrin Proses siklis angiogenesis pembentukan

pembuluh darah baru pada ovarium dan uterus sangat unik dan sulit dimengerti Angiogenesis

pada pembentukan tumor memiliki proses patologi seperti pada penyembuhan luka Dimana

terjadi interaksi antara pembuluh darah dan ECM disekitarnya Proses yang terjadi dalam

angiogenesis adalah penghancuran membran basalis migrasi sel endotel proliferasi sel endotel

pembentukan tabung kapiler diikuti stabilisasi (gambar 2) Degradasi membran basalis

melibatkan stromelysin kolagen dan enzim-enzim lainnya untuk menghancurkan elemen ECM

Sel endotel dapat bermigrasi ke ujung pembuluh darah Proses migrasi didukung lingkungan

yang banyak mengandung kolagen tipe I dan tipe III dan dirangsang oleh basic fibroblast growth

factor (bFGF) Protein ECM ini juga muncul dan berperanan penting dalam proses proliferasi

Pembentukan lumen dan stabilisasi juga dipengaruhi komponen ECM 10

Gambar 2 Komponen ECM kolagen IV dan V serta laminin dihubungkan dengan basal

membran dan masuk kedalam suatu tempat yang banyak mengandung kolagen interstitial IIII

dan fibronektin yang membantu proses migrasi Proliferasi terjadi 24 jam setelah migrasi

Angiogenik ini mengadakan vakuolisasi untuk membentuk lumen kapiler Ketika proses

stabilisasi tuba terjadi membran basalis baru terbentuk disekitar kapiler

Dikutip dari Gross Karen LBA20

Diperkirakan 30 wanita mengalami kelainan menstruasi menoragia atau menstruasi

yang lebih sering Tidak ditemukan bukti yang menyatakan perdarahan ini berhubungan dengan

peningkatan luas permukaan endometrium atau karena meningkatnya insiden disfungsi ovulasi

Teori yang menjelaskan perdarahan yang disebabkan mioma uteri menyatakan terjadinya

perubahan struktur vena pada endometrium dan miometrium yang menyebabkan terjadinya

venule ectasia Miometrium merupakan wadah bagi faktor endokrin dan parakrin dalam

mengatur fungsi endometrium Aposisi kedua jaringan ini dan aliran darah langsung dari

miometrium ke endometrium memfasilitasi interaksi ini Growth factor yang merangsang 11

stimulasi angiogenesis atau relaksasi tonus vaskuler dan yang memiliki reseptor pada mioma

uteri dapat menyebabkan perdarahan uterus abnormal dan menjadi target terapi potensial

Sebagai pilihan berkurangnya angiogenik inhibitory factors atau vasoconstricting factor dan

reseptornya pada mioma uteri dapat juga menyebabkan perdarahan uterus yang abnormal Telah

jelas bahwa ada perbedaan sejumlah gen pada mioma uteri dengan miometrium yang normal

Terdapat peningkatan reseptor estrogen dan progesteron serta enzim aromatase pada mioma uteri

dibandingkan dengan miometrium Mioma uteri juga meningkatkan reseptor insulin like growth

factor (IGF-I) dan mRNA IGF-II dan telah meningkatkan TGF-szlig3 enam kali lipat dibandingkan

dengan miometrium Selain itu didapatkan juga peningkatan mRNA dan protein for parathyroid

hormon related protein (PTHrP) dan bFGF (Weir dkk1994Mangrulkar dkk1995) Protein yang

ada pada mioma uteri mengalami fase siklus menstruasi yang spesifik lebih banyak dibanding

miometrium yang normal Laboratorium telah menunjukkan mRNA kolagen tipe I dan kolagen

tipe III meningkat relatif pada mioma uteri hanya terjadi pada fase proliferatif siklus epidermal

Growth Factor (EGF) mRNA telah terlihat meningkat relatif pada fase luteal siklus dibandingkan

dengan myometrium (Harrison-Woolrych dkk1994) Penelitian terbaru mengatakan bahwa

reseptor EGF dapat diturunkan pada mioma uteri sejak penelitian lain yang berkaitan

menyatakan adanya penurunan ikatan tersebut pada mioma uteri dibandingkan miometrium

normal Faktor-faktor pertumbuhanataupun reseptornya yang diregulasi berbeda pada mioma

uteri atau endometrium uterus miomatosus merupakan mediator yang potensial pada mioma

uteri yang disertai komplikasi Faktor-faktor yang diregulasi berbeda yang telah diketahui

berperanan pada jaringan vaskuler dengan cara meningkatkan proliferasi atau perubahan kapiler

pembuluh darah yang berpotensi menyebabkan mioma uteri dengan gejala menoragia Faktor-

faktor yang memenuhi semua kriteria termasuk basic fibroblast growth factor (bFGF) vascular

endothelial growth factor (VEGF) heparin binding epidermal growth factor (HBEGF) platelet

derived growth factor (PDGF) TGF-szlig PTHrP dan prolaktin Keempat faktor ini

(bFGFVEGFHBEGFPDGF) milik heparin binding group of growth factors Sejak faktor-

faktor ini berikatan dengan heparin sulfat proteoglycans yang ditemukan di ECM mioma uteri

dengan muatan ECM yang besar dapat dijadikan 12 wadah bagi faktor-faktor ini Kedua faktor

bFGF dan VEGF mengatur fungsi sel endotel maka itu migrasi sel endotel vital ditingkatkan ke

proses angiogenik HBEGF dan PDGF mengatur fibroblast dan fungsi sel otot polos dan dapat

mempengaruhi vaskularisasi otot polos mioma uteri sel miometrium ataupun sel stroma

endometrium PTHrP dapat berfungsi sebagai vasodilator secara tidak langsung dengan aksi pada

ECM atau secara langsung pada pembuluh darah TGF-szlig berfungsi pada banyak tipe sel dan

prolaktin ketika membelah berfungsi sebagai penghambat angiogenesis Maka itu faktor ini

memiliki aksi yang potensial dalam mengatur fungsi vaskuler di uterus

1 Basic Fibroblast Growth Factor

Merupakan protein 18 kd yang meningkatkan angiogenesis melalui sejumlah mekanisme

termasuk induksi proliferasi sel endotel Chemotaxis dan produksi matrix remodelling enzym

seperti kolagenase dan aktivator plasminogenTerapi estradiol merangsang BFGF like activity

yang hilang ketika sel diterapi dengan progesterone model ini meniru pengaturan pengaruh

hormon terhadap angiogenesis invivo BFGF juga telah menjadi mitogen besar yang

menyebabkan proliferasi sel otot polos sesudah perdarahan

2 Vascular endothelial growth factor

VEGF merupakan growth factor angiogenic yang merupakan mitogen poten sel-sel

endotelial ditemukan spesifik muncul pada siklus menstruasi fase proliferatif VEGF mRNA

juga dideteksi pada miometrium dengan hibridisasi intensitas kuat pada batas endometrium dan

miometrium Pada uterus manusia level VEGF ditemukan sama pada miometrium dan mioma

uteri dan tidak memiliki variabilitas siklus menstruasi yang bermakna

3 Heparin-binding epidermal growth factor

HBEGF merupakan peptida 22-kd yang berfungsi sebagai mitogen pada fibroblas dan sel

otot polos dengan EGF-R pada sel-sel otot polos memilih afinitas yang lebih besar daripad EGF

maka itu mitogennya lebih poten Ekspresi meningkat pada tempat penyembuhan luka HBEGF

terdapat di endometrium dengan pengaturan yang berbeda pada endometrium dengan

peningkatan ekspresi berhubungan dengan proliferasi tipe sel uterus maka itu HBEGF mungkin

merupakan mediator aktifitas hormon steroid pada uterus Dari hasil analisa ekspresi pada EGF-

R pada endometrium manusia menujukkan bahwa sel epitel mengekspresikan reseptor melalui

siklus menstruasi sementara sel stroma menunjukkan ekspresi hanya selama fase sekretori

4 Platelet-derived growth factor

PDGF merupakan faktor pertumbuhan dengan homodimeric (AA dan BB) dan

heterodimeric (AB) membentuk rantai dengan ikatan disulfid Dua reseptor PDGF telah

diidentifikasi PDGF 1048884 yang mengikat ketiga hormon dimeric dan PDGF szlig yang mengikat hanya

BB isoform dengan afinitas tinggi Kedua reseptor merupakan tirosin kinase PDGF berfungsi

sebagai mitogen dan chemoattractant sel otot polos dan fibroblas Imunochemistry pada rantai

PDGF memiliki level sama antara mioma uteri dan sel otot polos intensitas staing sama pada

miometrium dan leiomioma

IV GAMBARAN KLINIS DAN DIAGNOSIS

VIPENATALAKSANAAN

A Konservatif

Penderita dengan mioma kecil dan tanpa gejala tidak memerlukan pengobatan tetapi

harus diawasi perkembangan tumornya Jika mioma lebih besar dari kehamilan 10-12 minggu

tumor yang berkembang cepat terjadi torsi pada tangkai perlu diambil tindakan operasi

B Terapi medikamentosa

Terapi yang dapat memperkecil volume atau menghentikan pertumbuhan mioma uteri secara

menetap belum tersedia padasaat ini Terapi medikamentosa masih merupakan terapi tambahan

atau terapi pengganti sementara dari operatif Preparat yang selalu digunakan untuk terapi

medikamentosa adalah analog GnRH progesteron danazol gestrinon tamoksifen goserelin

antiprostaglandin agen-agen lain (gossipolamantadine)

1 GnRH analog

Penelitian multisenter yang dilakukan pada 114 penderita dengan mioma uteri yang diberikan

GnRHa leuprorelin asetat selam 6 bulan ditemukan pengurangan volume uterus rata-rata 67

pada 90 wanita didapatkan pengecilan volume uterus sebesar 20 dan pada 35 wanita ditemukan

pengurangan volume mioma sebanyak 80 Efek maksimal dari GnRHa baru terlihat setelah 3

bulan dimana cara kerjanya menekan produksi estrogen dengan sangat kuat sehingga kadarnya

dalam darah menyerupai kadar estrogen wanita usia menopause Setiap mioma uteri memberikan

hasil yang berbeda-beda terhadap pemberian GnRHa415 Mioma submukosa dan mioma

intramural merupakan mioma uteri yang paling rensponsif terhadap pemberian GnRH ini

Keuntungan pemberian pengobatan medikamentosa dengan GnRHa adalah

1 Mengurangi volume uterus dan volume mioma uteri

2 Mengurangi anemia akibat perdarahan

3 Mengurangi perdarahan pada saat operasi

4 Tidak diperlukan insisi yang luas pada uterus saat pengangkatan mioma

5 Mempermudah tindakan histerektomi vaginal

6 Mempermudah pengangkatan mioma submukosa dengan histeroskopi

2 Progesteron

Goldhiezer melaporkan adanya perubahan degeneratif mioma uteri pada pemberian

progesteron dosis besar Dengan pemberian medrogestone 25 mg perhari selama 21 hari dan tiga

pasien lagi diberi tablet 200 mg dan pengobatan ini tidak mempengaruhi ukuran mioma uteri

hal ini belum terbukti saat ini

3 Danazol

Merupakan progesteron sintetik yang berasal dari testosteron Dosis substansial didapatkan

hanya menyebabkan pengurangan volume uterus sebesar 20-25 dimana diperoleh fakta bahwa

danazol memiliki substansi androgenik Tamaya dkk melaporkan reseptor androgen pada mioma

terjadi peningkatan aktifitas 51048884-reduktase pada miometrium dibandingkan endometrium normal

Mioma uteri memiliki aktifitas aromatase yang tinggi dapat membentuk estrogen dari

androgen1617

4 Gestrinon

Merupakan suatu trienik 19-nonsteroid sintetik juga dikenal dengan R 2323 yang terbukti efektif

dalam mengobati endometriosis Menurut Coutinho(1986) melaporkan 97 wanita A(n=34)

menerima 5 mg gestrinon peroral 2x seminggu kelompok B(n=36) menerima 25 mg gestrinon

peroral 2x seminggu dan kelompok C(n=27) menerima 25 mg gestrinon pervaginam 3x

seminggu Data masing-masing dievaluasi setelah 4 bulan didapatkan volume uterus berkurang

18 pada kelompok A 27 pada kelompok B tetapi pada kelompok C meningkat 5 Setelah

masa pengobatan selama 4 bulan berakhir 95 pasien amenore Coutinho menyarankan

penggunaan gestrinon sebagai terapi preoperatif untuk mengontrol perdarahan menstruasi yang

banyak berhubungan dengan mioma uteri

5 Tamoksifen

Merupakan turunan trifeniletilen yang mempunyai khasiat estrgenik maupun

antiestrogenik dan dikenal sebagai ldquoselective estrogen receptor modulatorrdquo (SERM) Beberapa

peneliti melaporkan pada pemberian tamoksifen 20 mg tablet perhari untuk 6 wanita

premenopause dengan mioma uteri selama 3 bulan dimana volume mioma tidak berubah dimana

kerjanya konsentrasi reseptor estradiol total secara signifikan lebih rendah Hal ini terjadi karena

peningkatan kadar progesteron bila diberikan berkelanjutan16

6 Goserelin

Merupakan suatu GnRH agonis dimana ikatan reseptornya terhadap jaringan sangat kuat

sehingga kadarnya dalam darah berada cukup lama Pada pemberian goserelin dapat mengurangi

setengah ukuran mioma uteri dan dapat menghilangkan gejala menoragia dan nyeri pelvis Pada

wanita premenopause dengan mioma uteri pengobatan jangka panjang dapat menjadi alternatif

tindakan histerektomi terutama menjelang menopause Pemberian goserelin 400 mikrogram 3

kali sehari semprot hidung sama efektifnya dengan pemberian 500 mikrogram sehari sekali

dengan cara pemberian injeksi subkutan Untuk pengobatan mioma uteri dimana kadar estradiol

kurang signifikan disupresi selama pemberian goserelin dan pasien sedikit mengeluh efek

samping berupa keringat dingin Pemberian dosis yang sesuai agar dapat menstimulasi estrogen

tanpa tumbuh mioma kembali atau berulangnya peredaran abnormal sulit diterima Peneliti

mengevaluasi efek pengobatan dengan formulasi depot bulanan goserelin dikombinasi dengan

HRT (estrogen konjugasi 03 mg) dan medroksiprogesteron asetat 5 mg pada pasien mioma

18 uteri parameter yang diteliti adalah volume mioma uteri keluhan pasien corak perdarahan

kandungan mineral dan fraksi kolesterol Kadar HDL kolesterol meningkat selama pengobatan

sedangkan plasma trigliserid meningkat selama pemberian terapi1118

7 Antiprostaglandin

Dapat mengurangi perdarahan yang berlebihan pada wanita dengan menoragia dan hal

ini beralasan untuk diterima atau mungkin efektif untuk menoragia yang diinduksi oleh mioma

uteri Ylikorhala dan rekan-rekan melaporkan pemberian Naproxen 500-1000 mg setiap hari

untuk terapi selama 5 hari tidak memiliki efek pada menoragia yang diinduksi mioma meskipun

hal ini mengurangi perdarahan menstruasi 357 wanita dengan menoragia idiopatik

C Embolisasi Arteri Uterina

Suatu tindakan yang menghambat aliran darah ke uterus dengan cara memasukkan agen

emboli ke arteri uterina Dewasa ini embolisasi arteri uterina pada pasien yang menjalani

pembedahan mioma Arteri uterina yang mensuplai aliran darah ke mioma dihambat secara

permanen dengan agen emboli (partikel polivynil alkohol) Keamanan dan kemudahan

embolisasi arteri uterina tidak dapat dipungkiri karena tindakan ini efektif Proses embolisasi

menggunakan angiografi digital substraksi dan dibantu fluoroskopi Hal ini dibutuhkan untuk

memetakan pengisian pembuluh darah atau memperlihatkan ekstrvasasi darah secara tepat23

Agen emboli yang digunakan adalah polivinyl alkohol adalah partikel plastik dengan ukuran

yang bervariasi Katz dkk memakai gel form sebagai agen emboli untuk embolisasi arteri uterina

Tingkat keberhasilan penatalaksanaan mioma uteri dengan embolisasi adalah 85-90

D Terapi inovatif berdasarkan aktivitas mekanisme molekular

Setelah didapatkan mekanisme molekulaer mioma uteri terapi yang lebih baik dapat

secara khusus memecahkan masalah ini Seperti penyakit lainnya bila didapatkan kelainan gen

yang spesifik akan membuka kemungkinan terapi gen di masa yang akan datang Sebelum terapi

gen digunakan lebih luas kemungkinan kita harus melewati terapi yang ditujukan sebagai anti

specific growth factor angiogenesis yang terdapat di dalam endometrium dan miometrium

Sejumlah molekul telah diidentifikasi dalam menghambat proses proliferasi sel endotel dan

menghambat angiogenesis TGF-szlig dan sekresi reseptor bFGF berada di uterus dan menghambat

proses ini Selain itu fragmen 16-kd prolaktin angiostatin thrombospondin-I platelet faktor 4

tissue inhibitor of metalloproteinase (TIMPs 12 dan 3) interferon 1048884 dan placentalproliferin-

related protein secara negatif mengatur angiogenesis dan dapat dieksploitasi terapi Agen

farmakologi yang berlawanan dengan faktor angiogenik ataupun obat-obatan yang dapat

memblok produksi faktor ini berikatan atau menurunkan bentuk aktifnya atau berikatan dengan

reseptornya juga bermanfaat Stimulasi angiogenesis yang merupakan target antagonis potensial

termasuk TGF-szlig bFGF VEGF dan PDGF Terapi gen didefinisikan sebagai transfer rentetan

DNA esensial atau terapetik ke dalam sel pasien untuk mendapatkan keuntungan klinis

Perubahan ini dapat menghasilkan meningkatkan produksi produk sel yang penting

penghambatan ekspresi gen yang bersangkutan dan induksi respon imun serta penghancuran sel-

sel yang rusak dengan kematian sel yang terprogram Bentuk gen terapi yang paling sering

adalah pembentuk penggunaan transfer gen untuk menggantikan produk gen yang abnormal atau

hilang Walaupun transfer gen dapat dilakukan dilakukan dengan efikasi yang sama pada sel

somatik dan sel germ terapi ditargetkan semata-mata pada sel somatik dan tidak melibatkan

pemusnahan secara langsung atau perbaikan sel-sel yang mengalami kelainan 20 Tekhnologi

DNA recombinant menyediakan alat-alat untuk memungkinkan terapi gen Ketika lokasi gen

yang sama dikenali terdapat empat langkah dasar dimana segmen DNA dikloning digestion

ligation transformation dan selection

Pada langkah pertama digestion DNA dipotong untuk mengeluarkan fragmen atau gen

yang diinginkan dibantu dengan penggunaan sebuah kelas enzim yang disebut restriction

endonucleases yang memecah rentetan DNA dengan tepat Setelah segmen DNA yang

diinginkan didapatkan segmen digabungkan atau diligasi untuk membantu vector recombinant

yang mana di sini berperanan enzim kelas dua yang disebut DNA ligases Pada akhir langkah

kedua ini ldquogenerdquo yang diminati bergabung ke dalam vektor yang dapat bereplikasi sendiri Ada

dua tipe vektor yang sering digunakan dalam gen terapi vektor plasmid dan vektor viral Plasmid

DNA mudah tumbuh pada bakteri termasuk seluruh elemen yang penting sebagai ekspresi

mamalia termasuk promoter enhancer sequences dan transcipt processing signals Vektor viral

termasuk sinyal yang menjamin recombinant viral genome bergabung dalam progeny viral

particles Langkah ketiga transformasi terjadi dimana vektor dipindahkan dari test tube ke dalam

sel host yang dapat bereplikasi Akhirnya metode selection atau indentification dilakukan untuk

menentukan sel host mana berisi recombinant DNA Human Vektor Recombinant dapat

digunakan untuk mentransfer sel-sel DNA manusia untuk terapi gen Fungsi normal gen dan

protein encoded nya harus diketahui sebelum gen dianggap sebagai target dari terapi gen Terapi

gen sitotoksik telah menunjukkan keberhasilan dalam menghambat pertumbuhan tumor serta

proliferasi sel benigna Baru-baru ini FDA menyetujui terapi gen sitotoksik pada tumor otak dan

tumor ovarium Tidak seperti tumor ganas mioma uteri menimbulkan gangguan bila ukurannya

besar sehingga menimbulkan penekanan pelvis obstruksi saluran kencing atau frekuensi buang

air kecil yang menjadi lebih sering dan buang air besar menjadi sulit bila tumbuh di sepanjang

endometrium menyebabkan perdarahan uterus yang abnormal Terapi gen sitotoksik dapat

mengecilkan massa mioma uteri tanpa harus melakukan intervensi bedah mayor Penelitian

terbaru menunjukkan efektifitas terapi gen sitotoksik pada sel-sel mioma yang berasal dari tikus

Eker (sel ELT-3) Sel-sel ditranfer dengan encoding DNA plasmid szlig-galactosidase SV-tk

transgene atau plasmid kontrol Ekspresi gen reporter diperiksa dengan memonitor aktifitas

enzim szlig-galactosidase untuk menentukan presentasi sel-sel transfected yang diharapkan

mengekspresikan timidine kinase Efisiensi transfeksi ini 167 pada leiomyocyte manusia dan

398 pada sel-sel ELT-3

memiliki kariotip normal (54 cm) Hasil-hasil ini dikonfirmasikan oleh Kernig dkk Lebih jauh

lagi mioma uteri submukosa ditemukan oleh Brosens dkk13 memiliki perubahan yang lebih

sedikit (12) daripada intramural (35) atau tumor subserosa (29) Tidak ditemukan

hubungan antara abnormalitas sitogenetik dan usia penderita atau paritas Beraneka ragam

perubahan kromosom ditemukan pada mioma uteri yang paling sering terjadi yaitu translokasi

trisomi dan delesi menyebabkan mekanisme pertumbuhan tumor yang multipel contohnya

translokasi dapat juga meningkatkan atau menurunkan ekspresi gen melalui posisi juxta pada

seluruh bagian gen disamping elemen regular ektopik Sebagai pilihan translokasi yang

menyetop fungsi seluruh protein atau diterjemahkan ke protein chimeraic novel yang fungsional

Trisomi biasanya meningkatkan ekspresi gen melalui peningkatan dosis gen dimana paling

sering terjadi delesi kromosom pada gen kehilangan fungsinya Maka itu perbedaan perbedaan

tipe abnormalitas kromosom berada pada mioma uteri dapat 6 memprediksikan genetik

heterogen apa yang mempercepat perkembangan dan pertumbuhan tumor Penelitian-penelitian

mengindentifikasikan gen yang berperanan dalam perubahan sitogenetik ini 1 Subgrup t (1214)

Translokasi kromosom yang paling sering pada mioma uteri yaitu t(1214)(q14- q15q23-q24)

diperkirakan terdapat pada 20 mioma uteri dengan perubahan kariotip10 Pasangan kromosom

12 lain yang paling sering mengalami translokasi termasuk kromosom 2422 dan x15 Bagian

q14-q15 pada kromosom 12juga ditemukan pada tumor mesenkim lainnya seperti fibroadenoma

mammae polip endometrium lipoma dll Kloning pada posisi 12q14-q15 dimulai dengan

perkembangan high density physical map dan dihasilkan dari indentifikasi Yeast Artifician

Chromosome (YAC) yang meningkatkan translokasi 12q15 pada mioma uteri HMGIC grup

protein dengan densitas tinggi yang dipetakan ke kloning YAC ini menjadi gen yang

berpotensial menarik karena penelitian pada tikus mengidentifikasikan bahwa HMGIC adalah

DNA binding protein yang terlbat dalam proliferasi seluler dan pada diferensiasi jaringan

mesenkim termasuk jaringan adiposa Sebagai contoh ekspresi HMGIC disebut fenotip pygmy

bermanifestasi pengurangan berat 40 dan pada hipoplasia adiposit fibroblast tikus

menunjukkan penurunan empat kali lipat aktifitas proliferasi16 Terlebih lsgi penelitian

molekular telah menemukan ekspresi HMGIC pada mioma uteri dibandingkan ekspresi yang

tidak dapat dideteksi pada miometrium yang normal Bagian kromosom 14 terlibat dalam mioma

uteri dengan t(1214) menarik perhatian karena spesifitasnya pada mioma uteri dibandingkan

dengan tumor mesenkim lainnya dimana terjadi perubahan HMGIC Reseptor szlig gen estrogen

(ESR 2) yang berada pada lengan panjang kromosom 14 (14q23-24) sangat

berarti karena pertumbuhan mioma uteri responsif terhadap estrogen Bagaimanapun lokus ESR

2 dipetakan kira-kira 2 megabas (MB) dari t(1214) dan analisis ekspresi tidak mengubah

perbedaan transkripsi level ESR 2 antara mioma uteri dengan dan tanpa t(1214) Demikian juga

ESR 2 tidak terganggu pada tumor dengan t(1214) yang dianalisa dengan hibridisasi

fluoroscence insitu dari

7 hasil ini bukan berarti ESR 2 pada mioma uteri disebabkan kesalahan ekspresi lainnya atau

sebagai pasangan translokasi posisi HMGIC pada mioma uteri dengan t(1214) namun demikian

perkiraan fisiknya ke t(1214) belum dapat dibuktikan bermakna sebagai mekanisme yang

mendasari patogenesis dan patologi mioma uteri 2 Subgrup 6p21 Ketika HMGIC ditemukan

terlibat dalam kromosom subgrup 12 pada mioma uteri HMGIY segera dikenali sebagai protein

mobilitas tinggi berhubungan dengan HMGIC yang berada di lengan pendek kromosom 6(6p 21)

dapat berperanan dalam perubahan 6p21 pada mioma uteri Hibridisasi Flourescence insitu telah

mengkonfirmasi bahwa HMGIY terlibat dalam perubahan ini Lebih jauh lagi peningkatan

ekspresi HMGIY ditemukan pada mioma uteri tanpa perubahan sitogenetik pada kromosom 6

pada tumor dengan perubahan kromosom lainnya dan pada tumor dengan kariotip yang normal

Perubahan 6p21 termasuk translokasi dengan kromosom 12410 dan 14 seperti inversi dan

translokasi dengan kromosom lainnya terjadi lt10 mioma uteri dengan kariotip yang

abnormal

3 Grup Protein Mobilitas Tinggi

HMGIC dan HMGI(Y) termasuk dalam grup mobilitas tinggi Protein grup mobilitas tinggi

jumlah banyak nonhistone DNA binding protein yang secara tidak langsung mengatur aktifitas

beraneka DNA dependent seperti transkripsi dengan menyediakan faktor-faktor arsitektur

Protein grup mobilitas tinggi dikelompokkan berdasarkan fungsinya ke dalam 3 kelas HMGI2

HMG-14HMG 17 HMG I HMG I terdiri dari 3 protein HMGI-C berperanan dalam proliferasi

dan diferensiasi sel Ikatan protein HMG I dapat menginduksi perubahan DNA kemudian

mempengaruhi akses protein binding DNA lainnya Lebih jauh lagi domain c terminal

berinteraksi dengan protein lainnya contohnya faktor transkripsi Dengan cara ini protein HMG I

dapat secara tidak langsung transkripsi contohnya perubahan yang terjadi diinduksi oleh ikatan

HMGI(Y) telah diketahui menghubungkan transkripsi interferon szlig HMGIY telah terlihat

mempengaruhi 8 transkripsi gen lainnya termasuk tumor necrosis factor szlig E Selectin IL-2

receptor 1048884 chemokine MgSAGRO CD44 cell adhesion protein dan sintesis nitric acid yang

dapat direduksi Akhir ndashakhir ini level sintese nitric oxide endotel terlihat dari imunostaining

yang secara bermakna lebih tinggi pada sel-sel otot polos daripada sel otot polos yang normal

Nitric Oxide mempengaruhi neovaskularisasi tumor yang estrogen dependent Dapat ditentukan

bila ada korelasi antara ekspresi induksi sintese nitric oxide dan level disregulasi protein HMGI

pada mioma uteri dengan perubahan gen HMGI Kesamaannya hubungan antara ekspresi HMGI

dan perubahan ekspresi gen lainnya yang diatur protein HMGI belum terlihat pada mioma uteri

HMGI(Y) juga dapat menghambat transkripsi dengan menginterupsi resesi transkripsi histone

4 Subgrup Del(7)(q22q32)

Delesi kromosom 7 del(7)(q22q32) terdapat pada 17 mioma uteri dengan kariotip yang

abnormal

B Biomolekuler perdarahan pada mioma uteri

Pada penelitian klasik ditemukan perubahan fundamental struktur vaskuler uterus

miomatosus Dengan kemajuan era molekuler ditemukan mekanisme angiogenesis pada uterus

yang didukung dengan didapatkannya disregulasi Local Vasoactive growth factor atau growth

factor receptors pada miometrium mioma uteri Walaupun ekstasia vena merupakan karakteristik

kelainan pembuluh darah pada mioma uteri kelainan multipel pada arteri vena dan matriks

ekstraseluler (ECM) disekelilingnya kemungkian juga menjadi penyebab kelainan heterogen ini

Pengertian disregulasi tidak hanya menerangkan patofisiologi masalah klinis tapi juga mengarah

ke penatalaksanaan yang inovatif

Pada siklus menstruasi normal perubahan siklik estrogen dan progesteron akan

mempengaruhi stroma dan glandular endometrium Perubahan morfologi glandular dan stroma

ini diikuti dengan perubahan struktur vaskular dimana perubahan ini dimulai dari miometrium

sampai sampai ke endometrium melepaskan cabang arteri radialis yang menjadi berkelok-kelok

dan disebut arteri spiralis yang masuk ke dalam endometrium Arteri spiralis tidak seperti arteri

basalis peka terhadap estrogen dan progesteron Menstruasi merupakan fase iskemik dengan

karakteristik vasokonstriksi arteri spiralis ini dan perdarahan terjadi setelah pembuluh darah

relaksasi Komponen darah termasuk faktor pembekuan dan platelet muncul untuk membentuk

bekuan yang membatasi kehilangan darah sampai regenerasi selesai Menurunnya hormon

steroid menyebabkan disrupsi sel-sel endometrium dan extracellular matrix (ECM) Kelainan

ekspresi molekul desmoplakin I II E-cadherm 1048884 dan szlig-catenins dan hilangnya F-actin terjadi

hanya pada lapisan fungsional pada peristiwa menstruasi Apoptosis meningkat perlahan pada

fase sekretori di glandular endometrium dan menyiapkan jaringan untuk disrupsi Sesudah

lapisan fungsional lepas terjadi regenerasi dimulai dari basal endometrium ketika terjadi kontak

langsung dengan miometrium timbul mekanisme dimana growth factor mempengaruhi

regenerasi endometrium pada sistem parakrin Proses siklis angiogenesis pembentukan

pembuluh darah baru pada ovarium dan uterus sangat unik dan sulit dimengerti Angiogenesis

pada pembentukan tumor memiliki proses patologi seperti pada penyembuhan luka Dimana

terjadi interaksi antara pembuluh darah dan ECM disekitarnya Proses yang terjadi dalam

angiogenesis adalah penghancuran membran basalis migrasi sel endotel proliferasi sel endotel

pembentukan tabung kapiler diikuti stabilisasi (gambar 2) Degradasi membran basalis

melibatkan stromelysin kolagen dan enzim-enzim lainnya untuk menghancurkan elemen ECM

Sel endotel dapat bermigrasi ke ujung pembuluh darah Proses migrasi didukung lingkungan

yang banyak mengandung kolagen tipe I dan tipe III dan dirangsang oleh basic fibroblast growth

factor (bFGF) Protein ECM ini juga muncul dan berperanan penting dalam proses proliferasi

Pembentukan lumen dan stabilisasi juga dipengaruhi komponen ECM 10

Gambar 2 Komponen ECM kolagen IV dan V serta laminin dihubungkan dengan basal

membran dan masuk kedalam suatu tempat yang banyak mengandung kolagen interstitial IIII

dan fibronektin yang membantu proses migrasi Proliferasi terjadi 24 jam setelah migrasi

Angiogenik ini mengadakan vakuolisasi untuk membentuk lumen kapiler Ketika proses

stabilisasi tuba terjadi membran basalis baru terbentuk disekitar kapiler

Dikutip dari Gross Karen LBA20

Diperkirakan 30 wanita mengalami kelainan menstruasi menoragia atau menstruasi

yang lebih sering Tidak ditemukan bukti yang menyatakan perdarahan ini berhubungan dengan

peningkatan luas permukaan endometrium atau karena meningkatnya insiden disfungsi ovulasi

Teori yang menjelaskan perdarahan yang disebabkan mioma uteri menyatakan terjadinya

perubahan struktur vena pada endometrium dan miometrium yang menyebabkan terjadinya

venule ectasia Miometrium merupakan wadah bagi faktor endokrin dan parakrin dalam

mengatur fungsi endometrium Aposisi kedua jaringan ini dan aliran darah langsung dari

miometrium ke endometrium memfasilitasi interaksi ini Growth factor yang merangsang 11

stimulasi angiogenesis atau relaksasi tonus vaskuler dan yang memiliki reseptor pada mioma

uteri dapat menyebabkan perdarahan uterus abnormal dan menjadi target terapi potensial

Sebagai pilihan berkurangnya angiogenik inhibitory factors atau vasoconstricting factor dan

reseptornya pada mioma uteri dapat juga menyebabkan perdarahan uterus yang abnormal Telah

jelas bahwa ada perbedaan sejumlah gen pada mioma uteri dengan miometrium yang normal

Terdapat peningkatan reseptor estrogen dan progesteron serta enzim aromatase pada mioma uteri

dibandingkan dengan miometrium Mioma uteri juga meningkatkan reseptor insulin like growth

factor (IGF-I) dan mRNA IGF-II dan telah meningkatkan TGF-szlig3 enam kali lipat dibandingkan

dengan miometrium Selain itu didapatkan juga peningkatan mRNA dan protein for parathyroid

hormon related protein (PTHrP) dan bFGF (Weir dkk1994Mangrulkar dkk1995) Protein yang

ada pada mioma uteri mengalami fase siklus menstruasi yang spesifik lebih banyak dibanding

miometrium yang normal Laboratorium telah menunjukkan mRNA kolagen tipe I dan kolagen

tipe III meningkat relatif pada mioma uteri hanya terjadi pada fase proliferatif siklus epidermal

Growth Factor (EGF) mRNA telah terlihat meningkat relatif pada fase luteal siklus dibandingkan

dengan myometrium (Harrison-Woolrych dkk1994) Penelitian terbaru mengatakan bahwa

reseptor EGF dapat diturunkan pada mioma uteri sejak penelitian lain yang berkaitan

menyatakan adanya penurunan ikatan tersebut pada mioma uteri dibandingkan miometrium

normal Faktor-faktor pertumbuhanataupun reseptornya yang diregulasi berbeda pada mioma

uteri atau endometrium uterus miomatosus merupakan mediator yang potensial pada mioma

uteri yang disertai komplikasi Faktor-faktor yang diregulasi berbeda yang telah diketahui

berperanan pada jaringan vaskuler dengan cara meningkatkan proliferasi atau perubahan kapiler

pembuluh darah yang berpotensi menyebabkan mioma uteri dengan gejala menoragia Faktor-

faktor yang memenuhi semua kriteria termasuk basic fibroblast growth factor (bFGF) vascular

endothelial growth factor (VEGF) heparin binding epidermal growth factor (HBEGF) platelet

derived growth factor (PDGF) TGF-szlig PTHrP dan prolaktin Keempat faktor ini

(bFGFVEGFHBEGFPDGF) milik heparin binding group of growth factors Sejak faktor-

faktor ini berikatan dengan heparin sulfat proteoglycans yang ditemukan di ECM mioma uteri

dengan muatan ECM yang besar dapat dijadikan 12 wadah bagi faktor-faktor ini Kedua faktor

bFGF dan VEGF mengatur fungsi sel endotel maka itu migrasi sel endotel vital ditingkatkan ke

proses angiogenik HBEGF dan PDGF mengatur fibroblast dan fungsi sel otot polos dan dapat

mempengaruhi vaskularisasi otot polos mioma uteri sel miometrium ataupun sel stroma

endometrium PTHrP dapat berfungsi sebagai vasodilator secara tidak langsung dengan aksi pada

ECM atau secara langsung pada pembuluh darah TGF-szlig berfungsi pada banyak tipe sel dan

prolaktin ketika membelah berfungsi sebagai penghambat angiogenesis Maka itu faktor ini

memiliki aksi yang potensial dalam mengatur fungsi vaskuler di uterus

1 Basic Fibroblast Growth Factor

Merupakan protein 18 kd yang meningkatkan angiogenesis melalui sejumlah mekanisme

termasuk induksi proliferasi sel endotel Chemotaxis dan produksi matrix remodelling enzym

seperti kolagenase dan aktivator plasminogenTerapi estradiol merangsang BFGF like activity

yang hilang ketika sel diterapi dengan progesterone model ini meniru pengaturan pengaruh

hormon terhadap angiogenesis invivo BFGF juga telah menjadi mitogen besar yang

menyebabkan proliferasi sel otot polos sesudah perdarahan

2 Vascular endothelial growth factor

VEGF merupakan growth factor angiogenic yang merupakan mitogen poten sel-sel

endotelial ditemukan spesifik muncul pada siklus menstruasi fase proliferatif VEGF mRNA

juga dideteksi pada miometrium dengan hibridisasi intensitas kuat pada batas endometrium dan

miometrium Pada uterus manusia level VEGF ditemukan sama pada miometrium dan mioma

uteri dan tidak memiliki variabilitas siklus menstruasi yang bermakna

3 Heparin-binding epidermal growth factor

HBEGF merupakan peptida 22-kd yang berfungsi sebagai mitogen pada fibroblas dan sel

otot polos dengan EGF-R pada sel-sel otot polos memilih afinitas yang lebih besar daripad EGF

maka itu mitogennya lebih poten Ekspresi meningkat pada tempat penyembuhan luka HBEGF

terdapat di endometrium dengan pengaturan yang berbeda pada endometrium dengan

peningkatan ekspresi berhubungan dengan proliferasi tipe sel uterus maka itu HBEGF mungkin

merupakan mediator aktifitas hormon steroid pada uterus Dari hasil analisa ekspresi pada EGF-

R pada endometrium manusia menujukkan bahwa sel epitel mengekspresikan reseptor melalui

siklus menstruasi sementara sel stroma menunjukkan ekspresi hanya selama fase sekretori

4 Platelet-derived growth factor

PDGF merupakan faktor pertumbuhan dengan homodimeric (AA dan BB) dan

heterodimeric (AB) membentuk rantai dengan ikatan disulfid Dua reseptor PDGF telah

diidentifikasi PDGF 1048884 yang mengikat ketiga hormon dimeric dan PDGF szlig yang mengikat hanya

BB isoform dengan afinitas tinggi Kedua reseptor merupakan tirosin kinase PDGF berfungsi

sebagai mitogen dan chemoattractant sel otot polos dan fibroblas Imunochemistry pada rantai

PDGF memiliki level sama antara mioma uteri dan sel otot polos intensitas staing sama pada

miometrium dan leiomioma

IV GAMBARAN KLINIS DAN DIAGNOSIS

VIPENATALAKSANAAN

A Konservatif

Penderita dengan mioma kecil dan tanpa gejala tidak memerlukan pengobatan tetapi

harus diawasi perkembangan tumornya Jika mioma lebih besar dari kehamilan 10-12 minggu

tumor yang berkembang cepat terjadi torsi pada tangkai perlu diambil tindakan operasi

B Terapi medikamentosa

Terapi yang dapat memperkecil volume atau menghentikan pertumbuhan mioma uteri secara

menetap belum tersedia padasaat ini Terapi medikamentosa masih merupakan terapi tambahan

atau terapi pengganti sementara dari operatif Preparat yang selalu digunakan untuk terapi

medikamentosa adalah analog GnRH progesteron danazol gestrinon tamoksifen goserelin

antiprostaglandin agen-agen lain (gossipolamantadine)

1 GnRH analog

Penelitian multisenter yang dilakukan pada 114 penderita dengan mioma uteri yang diberikan

GnRHa leuprorelin asetat selam 6 bulan ditemukan pengurangan volume uterus rata-rata 67

pada 90 wanita didapatkan pengecilan volume uterus sebesar 20 dan pada 35 wanita ditemukan

pengurangan volume mioma sebanyak 80 Efek maksimal dari GnRHa baru terlihat setelah 3

bulan dimana cara kerjanya menekan produksi estrogen dengan sangat kuat sehingga kadarnya

dalam darah menyerupai kadar estrogen wanita usia menopause Setiap mioma uteri memberikan

hasil yang berbeda-beda terhadap pemberian GnRHa415 Mioma submukosa dan mioma

intramural merupakan mioma uteri yang paling rensponsif terhadap pemberian GnRH ini

Keuntungan pemberian pengobatan medikamentosa dengan GnRHa adalah

1 Mengurangi volume uterus dan volume mioma uteri

2 Mengurangi anemia akibat perdarahan

3 Mengurangi perdarahan pada saat operasi

4 Tidak diperlukan insisi yang luas pada uterus saat pengangkatan mioma

5 Mempermudah tindakan histerektomi vaginal

6 Mempermudah pengangkatan mioma submukosa dengan histeroskopi

2 Progesteron

Goldhiezer melaporkan adanya perubahan degeneratif mioma uteri pada pemberian

progesteron dosis besar Dengan pemberian medrogestone 25 mg perhari selama 21 hari dan tiga

pasien lagi diberi tablet 200 mg dan pengobatan ini tidak mempengaruhi ukuran mioma uteri

hal ini belum terbukti saat ini

3 Danazol

Merupakan progesteron sintetik yang berasal dari testosteron Dosis substansial didapatkan

hanya menyebabkan pengurangan volume uterus sebesar 20-25 dimana diperoleh fakta bahwa

danazol memiliki substansi androgenik Tamaya dkk melaporkan reseptor androgen pada mioma

terjadi peningkatan aktifitas 51048884-reduktase pada miometrium dibandingkan endometrium normal

Mioma uteri memiliki aktifitas aromatase yang tinggi dapat membentuk estrogen dari

androgen1617

4 Gestrinon

Merupakan suatu trienik 19-nonsteroid sintetik juga dikenal dengan R 2323 yang terbukti efektif

dalam mengobati endometriosis Menurut Coutinho(1986) melaporkan 97 wanita A(n=34)

menerima 5 mg gestrinon peroral 2x seminggu kelompok B(n=36) menerima 25 mg gestrinon

peroral 2x seminggu dan kelompok C(n=27) menerima 25 mg gestrinon pervaginam 3x

seminggu Data masing-masing dievaluasi setelah 4 bulan didapatkan volume uterus berkurang

18 pada kelompok A 27 pada kelompok B tetapi pada kelompok C meningkat 5 Setelah

masa pengobatan selama 4 bulan berakhir 95 pasien amenore Coutinho menyarankan

penggunaan gestrinon sebagai terapi preoperatif untuk mengontrol perdarahan menstruasi yang

banyak berhubungan dengan mioma uteri

5 Tamoksifen

Merupakan turunan trifeniletilen yang mempunyai khasiat estrgenik maupun

antiestrogenik dan dikenal sebagai ldquoselective estrogen receptor modulatorrdquo (SERM) Beberapa

peneliti melaporkan pada pemberian tamoksifen 20 mg tablet perhari untuk 6 wanita

premenopause dengan mioma uteri selama 3 bulan dimana volume mioma tidak berubah dimana

kerjanya konsentrasi reseptor estradiol total secara signifikan lebih rendah Hal ini terjadi karena

peningkatan kadar progesteron bila diberikan berkelanjutan16

6 Goserelin

Merupakan suatu GnRH agonis dimana ikatan reseptornya terhadap jaringan sangat kuat

sehingga kadarnya dalam darah berada cukup lama Pada pemberian goserelin dapat mengurangi

setengah ukuran mioma uteri dan dapat menghilangkan gejala menoragia dan nyeri pelvis Pada

wanita premenopause dengan mioma uteri pengobatan jangka panjang dapat menjadi alternatif

tindakan histerektomi terutama menjelang menopause Pemberian goserelin 400 mikrogram 3

kali sehari semprot hidung sama efektifnya dengan pemberian 500 mikrogram sehari sekali

dengan cara pemberian injeksi subkutan Untuk pengobatan mioma uteri dimana kadar estradiol

kurang signifikan disupresi selama pemberian goserelin dan pasien sedikit mengeluh efek

samping berupa keringat dingin Pemberian dosis yang sesuai agar dapat menstimulasi estrogen

tanpa tumbuh mioma kembali atau berulangnya peredaran abnormal sulit diterima Peneliti

mengevaluasi efek pengobatan dengan formulasi depot bulanan goserelin dikombinasi dengan

HRT (estrogen konjugasi 03 mg) dan medroksiprogesteron asetat 5 mg pada pasien mioma

18 uteri parameter yang diteliti adalah volume mioma uteri keluhan pasien corak perdarahan

kandungan mineral dan fraksi kolesterol Kadar HDL kolesterol meningkat selama pengobatan

sedangkan plasma trigliserid meningkat selama pemberian terapi1118

7 Antiprostaglandin

Dapat mengurangi perdarahan yang berlebihan pada wanita dengan menoragia dan hal

ini beralasan untuk diterima atau mungkin efektif untuk menoragia yang diinduksi oleh mioma

uteri Ylikorhala dan rekan-rekan melaporkan pemberian Naproxen 500-1000 mg setiap hari

untuk terapi selama 5 hari tidak memiliki efek pada menoragia yang diinduksi mioma meskipun

hal ini mengurangi perdarahan menstruasi 357 wanita dengan menoragia idiopatik

C Embolisasi Arteri Uterina

Suatu tindakan yang menghambat aliran darah ke uterus dengan cara memasukkan agen

emboli ke arteri uterina Dewasa ini embolisasi arteri uterina pada pasien yang menjalani

pembedahan mioma Arteri uterina yang mensuplai aliran darah ke mioma dihambat secara

permanen dengan agen emboli (partikel polivynil alkohol) Keamanan dan kemudahan

embolisasi arteri uterina tidak dapat dipungkiri karena tindakan ini efektif Proses embolisasi

menggunakan angiografi digital substraksi dan dibantu fluoroskopi Hal ini dibutuhkan untuk

memetakan pengisian pembuluh darah atau memperlihatkan ekstrvasasi darah secara tepat23

Agen emboli yang digunakan adalah polivinyl alkohol adalah partikel plastik dengan ukuran

yang bervariasi Katz dkk memakai gel form sebagai agen emboli untuk embolisasi arteri uterina

Tingkat keberhasilan penatalaksanaan mioma uteri dengan embolisasi adalah 85-90

D Terapi inovatif berdasarkan aktivitas mekanisme molekular

Setelah didapatkan mekanisme molekulaer mioma uteri terapi yang lebih baik dapat

secara khusus memecahkan masalah ini Seperti penyakit lainnya bila didapatkan kelainan gen

yang spesifik akan membuka kemungkinan terapi gen di masa yang akan datang Sebelum terapi

gen digunakan lebih luas kemungkinan kita harus melewati terapi yang ditujukan sebagai anti

specific growth factor angiogenesis yang terdapat di dalam endometrium dan miometrium

Sejumlah molekul telah diidentifikasi dalam menghambat proses proliferasi sel endotel dan

menghambat angiogenesis TGF-szlig dan sekresi reseptor bFGF berada di uterus dan menghambat

proses ini Selain itu fragmen 16-kd prolaktin angiostatin thrombospondin-I platelet faktor 4

tissue inhibitor of metalloproteinase (TIMPs 12 dan 3) interferon 1048884 dan placentalproliferin-

related protein secara negatif mengatur angiogenesis dan dapat dieksploitasi terapi Agen

farmakologi yang berlawanan dengan faktor angiogenik ataupun obat-obatan yang dapat

memblok produksi faktor ini berikatan atau menurunkan bentuk aktifnya atau berikatan dengan

reseptornya juga bermanfaat Stimulasi angiogenesis yang merupakan target antagonis potensial

termasuk TGF-szlig bFGF VEGF dan PDGF Terapi gen didefinisikan sebagai transfer rentetan

DNA esensial atau terapetik ke dalam sel pasien untuk mendapatkan keuntungan klinis

Perubahan ini dapat menghasilkan meningkatkan produksi produk sel yang penting

penghambatan ekspresi gen yang bersangkutan dan induksi respon imun serta penghancuran sel-

sel yang rusak dengan kematian sel yang terprogram Bentuk gen terapi yang paling sering

adalah pembentuk penggunaan transfer gen untuk menggantikan produk gen yang abnormal atau

hilang Walaupun transfer gen dapat dilakukan dilakukan dengan efikasi yang sama pada sel

somatik dan sel germ terapi ditargetkan semata-mata pada sel somatik dan tidak melibatkan

pemusnahan secara langsung atau perbaikan sel-sel yang mengalami kelainan 20 Tekhnologi

DNA recombinant menyediakan alat-alat untuk memungkinkan terapi gen Ketika lokasi gen

yang sama dikenali terdapat empat langkah dasar dimana segmen DNA dikloning digestion

ligation transformation dan selection

Pada langkah pertama digestion DNA dipotong untuk mengeluarkan fragmen atau gen

yang diinginkan dibantu dengan penggunaan sebuah kelas enzim yang disebut restriction

endonucleases yang memecah rentetan DNA dengan tepat Setelah segmen DNA yang

diinginkan didapatkan segmen digabungkan atau diligasi untuk membantu vector recombinant

yang mana di sini berperanan enzim kelas dua yang disebut DNA ligases Pada akhir langkah

kedua ini ldquogenerdquo yang diminati bergabung ke dalam vektor yang dapat bereplikasi sendiri Ada

dua tipe vektor yang sering digunakan dalam gen terapi vektor plasmid dan vektor viral Plasmid

DNA mudah tumbuh pada bakteri termasuk seluruh elemen yang penting sebagai ekspresi

mamalia termasuk promoter enhancer sequences dan transcipt processing signals Vektor viral

termasuk sinyal yang menjamin recombinant viral genome bergabung dalam progeny viral

particles Langkah ketiga transformasi terjadi dimana vektor dipindahkan dari test tube ke dalam

sel host yang dapat bereplikasi Akhirnya metode selection atau indentification dilakukan untuk

menentukan sel host mana berisi recombinant DNA Human Vektor Recombinant dapat

digunakan untuk mentransfer sel-sel DNA manusia untuk terapi gen Fungsi normal gen dan

protein encoded nya harus diketahui sebelum gen dianggap sebagai target dari terapi gen Terapi

gen sitotoksik telah menunjukkan keberhasilan dalam menghambat pertumbuhan tumor serta

proliferasi sel benigna Baru-baru ini FDA menyetujui terapi gen sitotoksik pada tumor otak dan

tumor ovarium Tidak seperti tumor ganas mioma uteri menimbulkan gangguan bila ukurannya

besar sehingga menimbulkan penekanan pelvis obstruksi saluran kencing atau frekuensi buang

air kecil yang menjadi lebih sering dan buang air besar menjadi sulit bila tumbuh di sepanjang

endometrium menyebabkan perdarahan uterus yang abnormal Terapi gen sitotoksik dapat

mengecilkan massa mioma uteri tanpa harus melakukan intervensi bedah mayor Penelitian

terbaru menunjukkan efektifitas terapi gen sitotoksik pada sel-sel mioma yang berasal dari tikus

Eker (sel ELT-3) Sel-sel ditranfer dengan encoding DNA plasmid szlig-galactosidase SV-tk

transgene atau plasmid kontrol Ekspresi gen reporter diperiksa dengan memonitor aktifitas

enzim szlig-galactosidase untuk menentukan presentasi sel-sel transfected yang diharapkan

mengekspresikan timidine kinase Efisiensi transfeksi ini 167 pada leiomyocyte manusia dan

398 pada sel-sel ELT-3

dengan tumor mesenkim lainnya dimana terjadi perubahan HMGIC Reseptor szlig gen estrogen

(ESR 2) yang berada pada lengan panjang kromosom 14 (14q23-24) sangat

berarti karena pertumbuhan mioma uteri responsif terhadap estrogen Bagaimanapun lokus ESR

2 dipetakan kira-kira 2 megabas (MB) dari t(1214) dan analisis ekspresi tidak mengubah

perbedaan transkripsi level ESR 2 antara mioma uteri dengan dan tanpa t(1214) Demikian juga

ESR 2 tidak terganggu pada tumor dengan t(1214) yang dianalisa dengan hibridisasi

fluoroscence insitu dari

7 hasil ini bukan berarti ESR 2 pada mioma uteri disebabkan kesalahan ekspresi lainnya atau

sebagai pasangan translokasi posisi HMGIC pada mioma uteri dengan t(1214) namun demikian

perkiraan fisiknya ke t(1214) belum dapat dibuktikan bermakna sebagai mekanisme yang

mendasari patogenesis dan patologi mioma uteri 2 Subgrup 6p21 Ketika HMGIC ditemukan

terlibat dalam kromosom subgrup 12 pada mioma uteri HMGIY segera dikenali sebagai protein

mobilitas tinggi berhubungan dengan HMGIC yang berada di lengan pendek kromosom 6(6p 21)

dapat berperanan dalam perubahan 6p21 pada mioma uteri Hibridisasi Flourescence insitu telah

mengkonfirmasi bahwa HMGIY terlibat dalam perubahan ini Lebih jauh lagi peningkatan

ekspresi HMGIY ditemukan pada mioma uteri tanpa perubahan sitogenetik pada kromosom 6

pada tumor dengan perubahan kromosom lainnya dan pada tumor dengan kariotip yang normal

Perubahan 6p21 termasuk translokasi dengan kromosom 12410 dan 14 seperti inversi dan

translokasi dengan kromosom lainnya terjadi lt10 mioma uteri dengan kariotip yang

abnormal

3 Grup Protein Mobilitas Tinggi

HMGIC dan HMGI(Y) termasuk dalam grup mobilitas tinggi Protein grup mobilitas tinggi

jumlah banyak nonhistone DNA binding protein yang secara tidak langsung mengatur aktifitas

beraneka DNA dependent seperti transkripsi dengan menyediakan faktor-faktor arsitektur

Protein grup mobilitas tinggi dikelompokkan berdasarkan fungsinya ke dalam 3 kelas HMGI2

HMG-14HMG 17 HMG I HMG I terdiri dari 3 protein HMGI-C berperanan dalam proliferasi

dan diferensiasi sel Ikatan protein HMG I dapat menginduksi perubahan DNA kemudian

mempengaruhi akses protein binding DNA lainnya Lebih jauh lagi domain c terminal

berinteraksi dengan protein lainnya contohnya faktor transkripsi Dengan cara ini protein HMG I

dapat secara tidak langsung transkripsi contohnya perubahan yang terjadi diinduksi oleh ikatan

HMGI(Y) telah diketahui menghubungkan transkripsi interferon szlig HMGIY telah terlihat

mempengaruhi 8 transkripsi gen lainnya termasuk tumor necrosis factor szlig E Selectin IL-2

receptor 1048884 chemokine MgSAGRO CD44 cell adhesion protein dan sintesis nitric acid yang

dapat direduksi Akhir ndashakhir ini level sintese nitric oxide endotel terlihat dari imunostaining

yang secara bermakna lebih tinggi pada sel-sel otot polos daripada sel otot polos yang normal

Nitric Oxide mempengaruhi neovaskularisasi tumor yang estrogen dependent Dapat ditentukan

bila ada korelasi antara ekspresi induksi sintese nitric oxide dan level disregulasi protein HMGI

pada mioma uteri dengan perubahan gen HMGI Kesamaannya hubungan antara ekspresi HMGI

dan perubahan ekspresi gen lainnya yang diatur protein HMGI belum terlihat pada mioma uteri

HMGI(Y) juga dapat menghambat transkripsi dengan menginterupsi resesi transkripsi histone

4 Subgrup Del(7)(q22q32)

Delesi kromosom 7 del(7)(q22q32) terdapat pada 17 mioma uteri dengan kariotip yang

abnormal

B Biomolekuler perdarahan pada mioma uteri

Pada penelitian klasik ditemukan perubahan fundamental struktur vaskuler uterus

miomatosus Dengan kemajuan era molekuler ditemukan mekanisme angiogenesis pada uterus

yang didukung dengan didapatkannya disregulasi Local Vasoactive growth factor atau growth

factor receptors pada miometrium mioma uteri Walaupun ekstasia vena merupakan karakteristik

kelainan pembuluh darah pada mioma uteri kelainan multipel pada arteri vena dan matriks

ekstraseluler (ECM) disekelilingnya kemungkian juga menjadi penyebab kelainan heterogen ini

Pengertian disregulasi tidak hanya menerangkan patofisiologi masalah klinis tapi juga mengarah

ke penatalaksanaan yang inovatif

Pada siklus menstruasi normal perubahan siklik estrogen dan progesteron akan

mempengaruhi stroma dan glandular endometrium Perubahan morfologi glandular dan stroma

ini diikuti dengan perubahan struktur vaskular dimana perubahan ini dimulai dari miometrium

sampai sampai ke endometrium melepaskan cabang arteri radialis yang menjadi berkelok-kelok

dan disebut arteri spiralis yang masuk ke dalam endometrium Arteri spiralis tidak seperti arteri

basalis peka terhadap estrogen dan progesteron Menstruasi merupakan fase iskemik dengan

karakteristik vasokonstriksi arteri spiralis ini dan perdarahan terjadi setelah pembuluh darah

relaksasi Komponen darah termasuk faktor pembekuan dan platelet muncul untuk membentuk

bekuan yang membatasi kehilangan darah sampai regenerasi selesai Menurunnya hormon

steroid menyebabkan disrupsi sel-sel endometrium dan extracellular matrix (ECM) Kelainan

ekspresi molekul desmoplakin I II E-cadherm 1048884 dan szlig-catenins dan hilangnya F-actin terjadi

hanya pada lapisan fungsional pada peristiwa menstruasi Apoptosis meningkat perlahan pada

fase sekretori di glandular endometrium dan menyiapkan jaringan untuk disrupsi Sesudah

lapisan fungsional lepas terjadi regenerasi dimulai dari basal endometrium ketika terjadi kontak

langsung dengan miometrium timbul mekanisme dimana growth factor mempengaruhi

regenerasi endometrium pada sistem parakrin Proses siklis angiogenesis pembentukan

pembuluh darah baru pada ovarium dan uterus sangat unik dan sulit dimengerti Angiogenesis

pada pembentukan tumor memiliki proses patologi seperti pada penyembuhan luka Dimana

terjadi interaksi antara pembuluh darah dan ECM disekitarnya Proses yang terjadi dalam

angiogenesis adalah penghancuran membran basalis migrasi sel endotel proliferasi sel endotel

pembentukan tabung kapiler diikuti stabilisasi (gambar 2) Degradasi membran basalis

melibatkan stromelysin kolagen dan enzim-enzim lainnya untuk menghancurkan elemen ECM

Sel endotel dapat bermigrasi ke ujung pembuluh darah Proses migrasi didukung lingkungan

yang banyak mengandung kolagen tipe I dan tipe III dan dirangsang oleh basic fibroblast growth

factor (bFGF) Protein ECM ini juga muncul dan berperanan penting dalam proses proliferasi

Pembentukan lumen dan stabilisasi juga dipengaruhi komponen ECM 10

Gambar 2 Komponen ECM kolagen IV dan V serta laminin dihubungkan dengan basal

membran dan masuk kedalam suatu tempat yang banyak mengandung kolagen interstitial IIII

dan fibronektin yang membantu proses migrasi Proliferasi terjadi 24 jam setelah migrasi

Angiogenik ini mengadakan vakuolisasi untuk membentuk lumen kapiler Ketika proses

stabilisasi tuba terjadi membran basalis baru terbentuk disekitar kapiler

Dikutip dari Gross Karen LBA20

Diperkirakan 30 wanita mengalami kelainan menstruasi menoragia atau menstruasi

yang lebih sering Tidak ditemukan bukti yang menyatakan perdarahan ini berhubungan dengan

peningkatan luas permukaan endometrium atau karena meningkatnya insiden disfungsi ovulasi

Teori yang menjelaskan perdarahan yang disebabkan mioma uteri menyatakan terjadinya

perubahan struktur vena pada endometrium dan miometrium yang menyebabkan terjadinya

venule ectasia Miometrium merupakan wadah bagi faktor endokrin dan parakrin dalam

mengatur fungsi endometrium Aposisi kedua jaringan ini dan aliran darah langsung dari

miometrium ke endometrium memfasilitasi interaksi ini Growth factor yang merangsang 11

stimulasi angiogenesis atau relaksasi tonus vaskuler dan yang memiliki reseptor pada mioma

uteri dapat menyebabkan perdarahan uterus abnormal dan menjadi target terapi potensial

Sebagai pilihan berkurangnya angiogenik inhibitory factors atau vasoconstricting factor dan

reseptornya pada mioma uteri dapat juga menyebabkan perdarahan uterus yang abnormal Telah

jelas bahwa ada perbedaan sejumlah gen pada mioma uteri dengan miometrium yang normal

Terdapat peningkatan reseptor estrogen dan progesteron serta enzim aromatase pada mioma uteri

dibandingkan dengan miometrium Mioma uteri juga meningkatkan reseptor insulin like growth

factor (IGF-I) dan mRNA IGF-II dan telah meningkatkan TGF-szlig3 enam kali lipat dibandingkan

dengan miometrium Selain itu didapatkan juga peningkatan mRNA dan protein for parathyroid

hormon related protein (PTHrP) dan bFGF (Weir dkk1994Mangrulkar dkk1995) Protein yang

ada pada mioma uteri mengalami fase siklus menstruasi yang spesifik lebih banyak dibanding

miometrium yang normal Laboratorium telah menunjukkan mRNA kolagen tipe I dan kolagen

tipe III meningkat relatif pada mioma uteri hanya terjadi pada fase proliferatif siklus epidermal

Growth Factor (EGF) mRNA telah terlihat meningkat relatif pada fase luteal siklus dibandingkan

dengan myometrium (Harrison-Woolrych dkk1994) Penelitian terbaru mengatakan bahwa

reseptor EGF dapat diturunkan pada mioma uteri sejak penelitian lain yang berkaitan

menyatakan adanya penurunan ikatan tersebut pada mioma uteri dibandingkan miometrium

normal Faktor-faktor pertumbuhanataupun reseptornya yang diregulasi berbeda pada mioma

uteri atau endometrium uterus miomatosus merupakan mediator yang potensial pada mioma

uteri yang disertai komplikasi Faktor-faktor yang diregulasi berbeda yang telah diketahui

berperanan pada jaringan vaskuler dengan cara meningkatkan proliferasi atau perubahan kapiler

pembuluh darah yang berpotensi menyebabkan mioma uteri dengan gejala menoragia Faktor-

faktor yang memenuhi semua kriteria termasuk basic fibroblast growth factor (bFGF) vascular

endothelial growth factor (VEGF) heparin binding epidermal growth factor (HBEGF) platelet

derived growth factor (PDGF) TGF-szlig PTHrP dan prolaktin Keempat faktor ini

(bFGFVEGFHBEGFPDGF) milik heparin binding group of growth factors Sejak faktor-

faktor ini berikatan dengan heparin sulfat proteoglycans yang ditemukan di ECM mioma uteri

dengan muatan ECM yang besar dapat dijadikan 12 wadah bagi faktor-faktor ini Kedua faktor

bFGF dan VEGF mengatur fungsi sel endotel maka itu migrasi sel endotel vital ditingkatkan ke

proses angiogenik HBEGF dan PDGF mengatur fibroblast dan fungsi sel otot polos dan dapat

mempengaruhi vaskularisasi otot polos mioma uteri sel miometrium ataupun sel stroma

endometrium PTHrP dapat berfungsi sebagai vasodilator secara tidak langsung dengan aksi pada

ECM atau secara langsung pada pembuluh darah TGF-szlig berfungsi pada banyak tipe sel dan

prolaktin ketika membelah berfungsi sebagai penghambat angiogenesis Maka itu faktor ini

memiliki aksi yang potensial dalam mengatur fungsi vaskuler di uterus

1 Basic Fibroblast Growth Factor

Merupakan protein 18 kd yang meningkatkan angiogenesis melalui sejumlah mekanisme

termasuk induksi proliferasi sel endotel Chemotaxis dan produksi matrix remodelling enzym

seperti kolagenase dan aktivator plasminogenTerapi estradiol merangsang BFGF like activity

yang hilang ketika sel diterapi dengan progesterone model ini meniru pengaturan pengaruh

hormon terhadap angiogenesis invivo BFGF juga telah menjadi mitogen besar yang

menyebabkan proliferasi sel otot polos sesudah perdarahan

2 Vascular endothelial growth factor

VEGF merupakan growth factor angiogenic yang merupakan mitogen poten sel-sel

endotelial ditemukan spesifik muncul pada siklus menstruasi fase proliferatif VEGF mRNA

juga dideteksi pada miometrium dengan hibridisasi intensitas kuat pada batas endometrium dan

miometrium Pada uterus manusia level VEGF ditemukan sama pada miometrium dan mioma

uteri dan tidak memiliki variabilitas siklus menstruasi yang bermakna

3 Heparin-binding epidermal growth factor

HBEGF merupakan peptida 22-kd yang berfungsi sebagai mitogen pada fibroblas dan sel

otot polos dengan EGF-R pada sel-sel otot polos memilih afinitas yang lebih besar daripad EGF

maka itu mitogennya lebih poten Ekspresi meningkat pada tempat penyembuhan luka HBEGF

terdapat di endometrium dengan pengaturan yang berbeda pada endometrium dengan

peningkatan ekspresi berhubungan dengan proliferasi tipe sel uterus maka itu HBEGF mungkin

merupakan mediator aktifitas hormon steroid pada uterus Dari hasil analisa ekspresi pada EGF-

R pada endometrium manusia menujukkan bahwa sel epitel mengekspresikan reseptor melalui

siklus menstruasi sementara sel stroma menunjukkan ekspresi hanya selama fase sekretori

4 Platelet-derived growth factor

PDGF merupakan faktor pertumbuhan dengan homodimeric (AA dan BB) dan

heterodimeric (AB) membentuk rantai dengan ikatan disulfid Dua reseptor PDGF telah

diidentifikasi PDGF 1048884 yang mengikat ketiga hormon dimeric dan PDGF szlig yang mengikat hanya

BB isoform dengan afinitas tinggi Kedua reseptor merupakan tirosin kinase PDGF berfungsi

sebagai mitogen dan chemoattractant sel otot polos dan fibroblas Imunochemistry pada rantai

PDGF memiliki level sama antara mioma uteri dan sel otot polos intensitas staing sama pada

miometrium dan leiomioma

IV GAMBARAN KLINIS DAN DIAGNOSIS

VIPENATALAKSANAAN

A Konservatif

Penderita dengan mioma kecil dan tanpa gejala tidak memerlukan pengobatan tetapi

harus diawasi perkembangan tumornya Jika mioma lebih besar dari kehamilan 10-12 minggu

tumor yang berkembang cepat terjadi torsi pada tangkai perlu diambil tindakan operasi

B Terapi medikamentosa

Terapi yang dapat memperkecil volume atau menghentikan pertumbuhan mioma uteri secara

menetap belum tersedia padasaat ini Terapi medikamentosa masih merupakan terapi tambahan

atau terapi pengganti sementara dari operatif Preparat yang selalu digunakan untuk terapi

medikamentosa adalah analog GnRH progesteron danazol gestrinon tamoksifen goserelin

antiprostaglandin agen-agen lain (gossipolamantadine)

1 GnRH analog

Penelitian multisenter yang dilakukan pada 114 penderita dengan mioma uteri yang diberikan

GnRHa leuprorelin asetat selam 6 bulan ditemukan pengurangan volume uterus rata-rata 67

pada 90 wanita didapatkan pengecilan volume uterus sebesar 20 dan pada 35 wanita ditemukan

pengurangan volume mioma sebanyak 80 Efek maksimal dari GnRHa baru terlihat setelah 3

bulan dimana cara kerjanya menekan produksi estrogen dengan sangat kuat sehingga kadarnya

dalam darah menyerupai kadar estrogen wanita usia menopause Setiap mioma uteri memberikan

hasil yang berbeda-beda terhadap pemberian GnRHa415 Mioma submukosa dan mioma

intramural merupakan mioma uteri yang paling rensponsif terhadap pemberian GnRH ini

Keuntungan pemberian pengobatan medikamentosa dengan GnRHa adalah

1 Mengurangi volume uterus dan volume mioma uteri

2 Mengurangi anemia akibat perdarahan

3 Mengurangi perdarahan pada saat operasi

4 Tidak diperlukan insisi yang luas pada uterus saat pengangkatan mioma

5 Mempermudah tindakan histerektomi vaginal

6 Mempermudah pengangkatan mioma submukosa dengan histeroskopi

2 Progesteron

Goldhiezer melaporkan adanya perubahan degeneratif mioma uteri pada pemberian

progesteron dosis besar Dengan pemberian medrogestone 25 mg perhari selama 21 hari dan tiga

pasien lagi diberi tablet 200 mg dan pengobatan ini tidak mempengaruhi ukuran mioma uteri

hal ini belum terbukti saat ini

3 Danazol

Merupakan progesteron sintetik yang berasal dari testosteron Dosis substansial didapatkan

hanya menyebabkan pengurangan volume uterus sebesar 20-25 dimana diperoleh fakta bahwa

danazol memiliki substansi androgenik Tamaya dkk melaporkan reseptor androgen pada mioma

terjadi peningkatan aktifitas 51048884-reduktase pada miometrium dibandingkan endometrium normal

Mioma uteri memiliki aktifitas aromatase yang tinggi dapat membentuk estrogen dari

androgen1617

4 Gestrinon

Merupakan suatu trienik 19-nonsteroid sintetik juga dikenal dengan R 2323 yang terbukti efektif

dalam mengobati endometriosis Menurut Coutinho(1986) melaporkan 97 wanita A(n=34)

menerima 5 mg gestrinon peroral 2x seminggu kelompok B(n=36) menerima 25 mg gestrinon

peroral 2x seminggu dan kelompok C(n=27) menerima 25 mg gestrinon pervaginam 3x

seminggu Data masing-masing dievaluasi setelah 4 bulan didapatkan volume uterus berkurang

18 pada kelompok A 27 pada kelompok B tetapi pada kelompok C meningkat 5 Setelah

masa pengobatan selama 4 bulan berakhir 95 pasien amenore Coutinho menyarankan

penggunaan gestrinon sebagai terapi preoperatif untuk mengontrol perdarahan menstruasi yang

banyak berhubungan dengan mioma uteri

5 Tamoksifen

Merupakan turunan trifeniletilen yang mempunyai khasiat estrgenik maupun

antiestrogenik dan dikenal sebagai ldquoselective estrogen receptor modulatorrdquo (SERM) Beberapa

peneliti melaporkan pada pemberian tamoksifen 20 mg tablet perhari untuk 6 wanita

premenopause dengan mioma uteri selama 3 bulan dimana volume mioma tidak berubah dimana

kerjanya konsentrasi reseptor estradiol total secara signifikan lebih rendah Hal ini terjadi karena

peningkatan kadar progesteron bila diberikan berkelanjutan16

6 Goserelin

Merupakan suatu GnRH agonis dimana ikatan reseptornya terhadap jaringan sangat kuat

sehingga kadarnya dalam darah berada cukup lama Pada pemberian goserelin dapat mengurangi

setengah ukuran mioma uteri dan dapat menghilangkan gejala menoragia dan nyeri pelvis Pada

wanita premenopause dengan mioma uteri pengobatan jangka panjang dapat menjadi alternatif

tindakan histerektomi terutama menjelang menopause Pemberian goserelin 400 mikrogram 3

kali sehari semprot hidung sama efektifnya dengan pemberian 500 mikrogram sehari sekali

dengan cara pemberian injeksi subkutan Untuk pengobatan mioma uteri dimana kadar estradiol

kurang signifikan disupresi selama pemberian goserelin dan pasien sedikit mengeluh efek

samping berupa keringat dingin Pemberian dosis yang sesuai agar dapat menstimulasi estrogen

tanpa tumbuh mioma kembali atau berulangnya peredaran abnormal sulit diterima Peneliti

mengevaluasi efek pengobatan dengan formulasi depot bulanan goserelin dikombinasi dengan

HRT (estrogen konjugasi 03 mg) dan medroksiprogesteron asetat 5 mg pada pasien mioma

18 uteri parameter yang diteliti adalah volume mioma uteri keluhan pasien corak perdarahan

kandungan mineral dan fraksi kolesterol Kadar HDL kolesterol meningkat selama pengobatan

sedangkan plasma trigliserid meningkat selama pemberian terapi1118

7 Antiprostaglandin

Dapat mengurangi perdarahan yang berlebihan pada wanita dengan menoragia dan hal

ini beralasan untuk diterima atau mungkin efektif untuk menoragia yang diinduksi oleh mioma

uteri Ylikorhala dan rekan-rekan melaporkan pemberian Naproxen 500-1000 mg setiap hari

untuk terapi selama 5 hari tidak memiliki efek pada menoragia yang diinduksi mioma meskipun

hal ini mengurangi perdarahan menstruasi 357 wanita dengan menoragia idiopatik

C Embolisasi Arteri Uterina

Suatu tindakan yang menghambat aliran darah ke uterus dengan cara memasukkan agen

emboli ke arteri uterina Dewasa ini embolisasi arteri uterina pada pasien yang menjalani

pembedahan mioma Arteri uterina yang mensuplai aliran darah ke mioma dihambat secara

permanen dengan agen emboli (partikel polivynil alkohol) Keamanan dan kemudahan

embolisasi arteri uterina tidak dapat dipungkiri karena tindakan ini efektif Proses embolisasi

menggunakan angiografi digital substraksi dan dibantu fluoroskopi Hal ini dibutuhkan untuk

memetakan pengisian pembuluh darah atau memperlihatkan ekstrvasasi darah secara tepat23

Agen emboli yang digunakan adalah polivinyl alkohol adalah partikel plastik dengan ukuran

yang bervariasi Katz dkk memakai gel form sebagai agen emboli untuk embolisasi arteri uterina

Tingkat keberhasilan penatalaksanaan mioma uteri dengan embolisasi adalah 85-90

D Terapi inovatif berdasarkan aktivitas mekanisme molekular

Setelah didapatkan mekanisme molekulaer mioma uteri terapi yang lebih baik dapat

secara khusus memecahkan masalah ini Seperti penyakit lainnya bila didapatkan kelainan gen

yang spesifik akan membuka kemungkinan terapi gen di masa yang akan datang Sebelum terapi

gen digunakan lebih luas kemungkinan kita harus melewati terapi yang ditujukan sebagai anti

specific growth factor angiogenesis yang terdapat di dalam endometrium dan miometrium

Sejumlah molekul telah diidentifikasi dalam menghambat proses proliferasi sel endotel dan

menghambat angiogenesis TGF-szlig dan sekresi reseptor bFGF berada di uterus dan menghambat

proses ini Selain itu fragmen 16-kd prolaktin angiostatin thrombospondin-I platelet faktor 4

tissue inhibitor of metalloproteinase (TIMPs 12 dan 3) interferon 1048884 dan placentalproliferin-

related protein secara negatif mengatur angiogenesis dan dapat dieksploitasi terapi Agen

farmakologi yang berlawanan dengan faktor angiogenik ataupun obat-obatan yang dapat

memblok produksi faktor ini berikatan atau menurunkan bentuk aktifnya atau berikatan dengan

reseptornya juga bermanfaat Stimulasi angiogenesis yang merupakan target antagonis potensial

termasuk TGF-szlig bFGF VEGF dan PDGF Terapi gen didefinisikan sebagai transfer rentetan

DNA esensial atau terapetik ke dalam sel pasien untuk mendapatkan keuntungan klinis

Perubahan ini dapat menghasilkan meningkatkan produksi produk sel yang penting

penghambatan ekspresi gen yang bersangkutan dan induksi respon imun serta penghancuran sel-

sel yang rusak dengan kematian sel yang terprogram Bentuk gen terapi yang paling sering

adalah pembentuk penggunaan transfer gen untuk menggantikan produk gen yang abnormal atau

hilang Walaupun transfer gen dapat dilakukan dilakukan dengan efikasi yang sama pada sel

somatik dan sel germ terapi ditargetkan semata-mata pada sel somatik dan tidak melibatkan

pemusnahan secara langsung atau perbaikan sel-sel yang mengalami kelainan 20 Tekhnologi

DNA recombinant menyediakan alat-alat untuk memungkinkan terapi gen Ketika lokasi gen

yang sama dikenali terdapat empat langkah dasar dimana segmen DNA dikloning digestion

ligation transformation dan selection

Pada langkah pertama digestion DNA dipotong untuk mengeluarkan fragmen atau gen

yang diinginkan dibantu dengan penggunaan sebuah kelas enzim yang disebut restriction

endonucleases yang memecah rentetan DNA dengan tepat Setelah segmen DNA yang

diinginkan didapatkan segmen digabungkan atau diligasi untuk membantu vector recombinant

yang mana di sini berperanan enzim kelas dua yang disebut DNA ligases Pada akhir langkah

kedua ini ldquogenerdquo yang diminati bergabung ke dalam vektor yang dapat bereplikasi sendiri Ada

dua tipe vektor yang sering digunakan dalam gen terapi vektor plasmid dan vektor viral Plasmid

DNA mudah tumbuh pada bakteri termasuk seluruh elemen yang penting sebagai ekspresi

mamalia termasuk promoter enhancer sequences dan transcipt processing signals Vektor viral

termasuk sinyal yang menjamin recombinant viral genome bergabung dalam progeny viral

particles Langkah ketiga transformasi terjadi dimana vektor dipindahkan dari test tube ke dalam

sel host yang dapat bereplikasi Akhirnya metode selection atau indentification dilakukan untuk

menentukan sel host mana berisi recombinant DNA Human Vektor Recombinant dapat

digunakan untuk mentransfer sel-sel DNA manusia untuk terapi gen Fungsi normal gen dan

protein encoded nya harus diketahui sebelum gen dianggap sebagai target dari terapi gen Terapi

gen sitotoksik telah menunjukkan keberhasilan dalam menghambat pertumbuhan tumor serta

proliferasi sel benigna Baru-baru ini FDA menyetujui terapi gen sitotoksik pada tumor otak dan

tumor ovarium Tidak seperti tumor ganas mioma uteri menimbulkan gangguan bila ukurannya

besar sehingga menimbulkan penekanan pelvis obstruksi saluran kencing atau frekuensi buang

air kecil yang menjadi lebih sering dan buang air besar menjadi sulit bila tumbuh di sepanjang

endometrium menyebabkan perdarahan uterus yang abnormal Terapi gen sitotoksik dapat

mengecilkan massa mioma uteri tanpa harus melakukan intervensi bedah mayor Penelitian

terbaru menunjukkan efektifitas terapi gen sitotoksik pada sel-sel mioma yang berasal dari tikus

Eker (sel ELT-3) Sel-sel ditranfer dengan encoding DNA plasmid szlig-galactosidase SV-tk

transgene atau plasmid kontrol Ekspresi gen reporter diperiksa dengan memonitor aktifitas

enzim szlig-galactosidase untuk menentukan presentasi sel-sel transfected yang diharapkan

mengekspresikan timidine kinase Efisiensi transfeksi ini 167 pada leiomyocyte manusia dan

398 pada sel-sel ELT-3

HMGI(Y) telah diketahui menghubungkan transkripsi interferon szlig HMGIY telah terlihat

mempengaruhi 8 transkripsi gen lainnya termasuk tumor necrosis factor szlig E Selectin IL-2

receptor 1048884 chemokine MgSAGRO CD44 cell adhesion protein dan sintesis nitric acid yang

dapat direduksi Akhir ndashakhir ini level sintese nitric oxide endotel terlihat dari imunostaining

yang secara bermakna lebih tinggi pada sel-sel otot polos daripada sel otot polos yang normal

Nitric Oxide mempengaruhi neovaskularisasi tumor yang estrogen dependent Dapat ditentukan

bila ada korelasi antara ekspresi induksi sintese nitric oxide dan level disregulasi protein HMGI

pada mioma uteri dengan perubahan gen HMGI Kesamaannya hubungan antara ekspresi HMGI

dan perubahan ekspresi gen lainnya yang diatur protein HMGI belum terlihat pada mioma uteri

HMGI(Y) juga dapat menghambat transkripsi dengan menginterupsi resesi transkripsi histone

4 Subgrup Del(7)(q22q32)

Delesi kromosom 7 del(7)(q22q32) terdapat pada 17 mioma uteri dengan kariotip yang

abnormal

B Biomolekuler perdarahan pada mioma uteri

Pada penelitian klasik ditemukan perubahan fundamental struktur vaskuler uterus

miomatosus Dengan kemajuan era molekuler ditemukan mekanisme angiogenesis pada uterus

yang didukung dengan didapatkannya disregulasi Local Vasoactive growth factor atau growth

factor receptors pada miometrium mioma uteri Walaupun ekstasia vena merupakan karakteristik

kelainan pembuluh darah pada mioma uteri kelainan multipel pada arteri vena dan matriks

ekstraseluler (ECM) disekelilingnya kemungkian juga menjadi penyebab kelainan heterogen ini

Pengertian disregulasi tidak hanya menerangkan patofisiologi masalah klinis tapi juga mengarah

ke penatalaksanaan yang inovatif

Pada siklus menstruasi normal perubahan siklik estrogen dan progesteron akan

mempengaruhi stroma dan glandular endometrium Perubahan morfologi glandular dan stroma

ini diikuti dengan perubahan struktur vaskular dimana perubahan ini dimulai dari miometrium

sampai sampai ke endometrium melepaskan cabang arteri radialis yang menjadi berkelok-kelok

dan disebut arteri spiralis yang masuk ke dalam endometrium Arteri spiralis tidak seperti arteri

basalis peka terhadap estrogen dan progesteron Menstruasi merupakan fase iskemik dengan

karakteristik vasokonstriksi arteri spiralis ini dan perdarahan terjadi setelah pembuluh darah

relaksasi Komponen darah termasuk faktor pembekuan dan platelet muncul untuk membentuk

bekuan yang membatasi kehilangan darah sampai regenerasi selesai Menurunnya hormon

steroid menyebabkan disrupsi sel-sel endometrium dan extracellular matrix (ECM) Kelainan

ekspresi molekul desmoplakin I II E-cadherm 1048884 dan szlig-catenins dan hilangnya F-actin terjadi

hanya pada lapisan fungsional pada peristiwa menstruasi Apoptosis meningkat perlahan pada

fase sekretori di glandular endometrium dan menyiapkan jaringan untuk disrupsi Sesudah

lapisan fungsional lepas terjadi regenerasi dimulai dari basal endometrium ketika terjadi kontak

langsung dengan miometrium timbul mekanisme dimana growth factor mempengaruhi

regenerasi endometrium pada sistem parakrin Proses siklis angiogenesis pembentukan

pembuluh darah baru pada ovarium dan uterus sangat unik dan sulit dimengerti Angiogenesis

pada pembentukan tumor memiliki proses patologi seperti pada penyembuhan luka Dimana

terjadi interaksi antara pembuluh darah dan ECM disekitarnya Proses yang terjadi dalam

angiogenesis adalah penghancuran membran basalis migrasi sel endotel proliferasi sel endotel

pembentukan tabung kapiler diikuti stabilisasi (gambar 2) Degradasi membran basalis

melibatkan stromelysin kolagen dan enzim-enzim lainnya untuk menghancurkan elemen ECM

Sel endotel dapat bermigrasi ke ujung pembuluh darah Proses migrasi didukung lingkungan

yang banyak mengandung kolagen tipe I dan tipe III dan dirangsang oleh basic fibroblast growth

factor (bFGF) Protein ECM ini juga muncul dan berperanan penting dalam proses proliferasi

Pembentukan lumen dan stabilisasi juga dipengaruhi komponen ECM 10

Gambar 2 Komponen ECM kolagen IV dan V serta laminin dihubungkan dengan basal

membran dan masuk kedalam suatu tempat yang banyak mengandung kolagen interstitial IIII

dan fibronektin yang membantu proses migrasi Proliferasi terjadi 24 jam setelah migrasi

Angiogenik ini mengadakan vakuolisasi untuk membentuk lumen kapiler Ketika proses

stabilisasi tuba terjadi membran basalis baru terbentuk disekitar kapiler

Dikutip dari Gross Karen LBA20

Diperkirakan 30 wanita mengalami kelainan menstruasi menoragia atau menstruasi

yang lebih sering Tidak ditemukan bukti yang menyatakan perdarahan ini berhubungan dengan

peningkatan luas permukaan endometrium atau karena meningkatnya insiden disfungsi ovulasi

Teori yang menjelaskan perdarahan yang disebabkan mioma uteri menyatakan terjadinya

perubahan struktur vena pada endometrium dan miometrium yang menyebabkan terjadinya

venule ectasia Miometrium merupakan wadah bagi faktor endokrin dan parakrin dalam

mengatur fungsi endometrium Aposisi kedua jaringan ini dan aliran darah langsung dari

miometrium ke endometrium memfasilitasi interaksi ini Growth factor yang merangsang 11

stimulasi angiogenesis atau relaksasi tonus vaskuler dan yang memiliki reseptor pada mioma

uteri dapat menyebabkan perdarahan uterus abnormal dan menjadi target terapi potensial

Sebagai pilihan berkurangnya angiogenik inhibitory factors atau vasoconstricting factor dan

reseptornya pada mioma uteri dapat juga menyebabkan perdarahan uterus yang abnormal Telah

jelas bahwa ada perbedaan sejumlah gen pada mioma uteri dengan miometrium yang normal

Terdapat peningkatan reseptor estrogen dan progesteron serta enzim aromatase pada mioma uteri

dibandingkan dengan miometrium Mioma uteri juga meningkatkan reseptor insulin like growth

factor (IGF-I) dan mRNA IGF-II dan telah meningkatkan TGF-szlig3 enam kali lipat dibandingkan

dengan miometrium Selain itu didapatkan juga peningkatan mRNA dan protein for parathyroid

hormon related protein (PTHrP) dan bFGF (Weir dkk1994Mangrulkar dkk1995) Protein yang

ada pada mioma uteri mengalami fase siklus menstruasi yang spesifik lebih banyak dibanding

miometrium yang normal Laboratorium telah menunjukkan mRNA kolagen tipe I dan kolagen

tipe III meningkat relatif pada mioma uteri hanya terjadi pada fase proliferatif siklus epidermal

Growth Factor (EGF) mRNA telah terlihat meningkat relatif pada fase luteal siklus dibandingkan

dengan myometrium (Harrison-Woolrych dkk1994) Penelitian terbaru mengatakan bahwa

reseptor EGF dapat diturunkan pada mioma uteri sejak penelitian lain yang berkaitan

menyatakan adanya penurunan ikatan tersebut pada mioma uteri dibandingkan miometrium

normal Faktor-faktor pertumbuhanataupun reseptornya yang diregulasi berbeda pada mioma

uteri atau endometrium uterus miomatosus merupakan mediator yang potensial pada mioma

uteri yang disertai komplikasi Faktor-faktor yang diregulasi berbeda yang telah diketahui

berperanan pada jaringan vaskuler dengan cara meningkatkan proliferasi atau perubahan kapiler

pembuluh darah yang berpotensi menyebabkan mioma uteri dengan gejala menoragia Faktor-

faktor yang memenuhi semua kriteria termasuk basic fibroblast growth factor (bFGF) vascular

endothelial growth factor (VEGF) heparin binding epidermal growth factor (HBEGF) platelet

derived growth factor (PDGF) TGF-szlig PTHrP dan prolaktin Keempat faktor ini

(bFGFVEGFHBEGFPDGF) milik heparin binding group of growth factors Sejak faktor-

faktor ini berikatan dengan heparin sulfat proteoglycans yang ditemukan di ECM mioma uteri

dengan muatan ECM yang besar dapat dijadikan 12 wadah bagi faktor-faktor ini Kedua faktor

bFGF dan VEGF mengatur fungsi sel endotel maka itu migrasi sel endotel vital ditingkatkan ke

proses angiogenik HBEGF dan PDGF mengatur fibroblast dan fungsi sel otot polos dan dapat

mempengaruhi vaskularisasi otot polos mioma uteri sel miometrium ataupun sel stroma

endometrium PTHrP dapat berfungsi sebagai vasodilator secara tidak langsung dengan aksi pada

ECM atau secara langsung pada pembuluh darah TGF-szlig berfungsi pada banyak tipe sel dan

prolaktin ketika membelah berfungsi sebagai penghambat angiogenesis Maka itu faktor ini

memiliki aksi yang potensial dalam mengatur fungsi vaskuler di uterus

1 Basic Fibroblast Growth Factor

Merupakan protein 18 kd yang meningkatkan angiogenesis melalui sejumlah mekanisme

termasuk induksi proliferasi sel endotel Chemotaxis dan produksi matrix remodelling enzym

seperti kolagenase dan aktivator plasminogenTerapi estradiol merangsang BFGF like activity

yang hilang ketika sel diterapi dengan progesterone model ini meniru pengaturan pengaruh

hormon terhadap angiogenesis invivo BFGF juga telah menjadi mitogen besar yang

menyebabkan proliferasi sel otot polos sesudah perdarahan

2 Vascular endothelial growth factor

VEGF merupakan growth factor angiogenic yang merupakan mitogen poten sel-sel

endotelial ditemukan spesifik muncul pada siklus menstruasi fase proliferatif VEGF mRNA

juga dideteksi pada miometrium dengan hibridisasi intensitas kuat pada batas endometrium dan

miometrium Pada uterus manusia level VEGF ditemukan sama pada miometrium dan mioma

uteri dan tidak memiliki variabilitas siklus menstruasi yang bermakna

3 Heparin-binding epidermal growth factor

HBEGF merupakan peptida 22-kd yang berfungsi sebagai mitogen pada fibroblas dan sel

otot polos dengan EGF-R pada sel-sel otot polos memilih afinitas yang lebih besar daripad EGF

maka itu mitogennya lebih poten Ekspresi meningkat pada tempat penyembuhan luka HBEGF

terdapat di endometrium dengan pengaturan yang berbeda pada endometrium dengan

peningkatan ekspresi berhubungan dengan proliferasi tipe sel uterus maka itu HBEGF mungkin

merupakan mediator aktifitas hormon steroid pada uterus Dari hasil analisa ekspresi pada EGF-

R pada endometrium manusia menujukkan bahwa sel epitel mengekspresikan reseptor melalui

siklus menstruasi sementara sel stroma menunjukkan ekspresi hanya selama fase sekretori

4 Platelet-derived growth factor

PDGF merupakan faktor pertumbuhan dengan homodimeric (AA dan BB) dan

heterodimeric (AB) membentuk rantai dengan ikatan disulfid Dua reseptor PDGF telah

diidentifikasi PDGF 1048884 yang mengikat ketiga hormon dimeric dan PDGF szlig yang mengikat hanya

BB isoform dengan afinitas tinggi Kedua reseptor merupakan tirosin kinase PDGF berfungsi

sebagai mitogen dan chemoattractant sel otot polos dan fibroblas Imunochemistry pada rantai

PDGF memiliki level sama antara mioma uteri dan sel otot polos intensitas staing sama pada

miometrium dan leiomioma

IV GAMBARAN KLINIS DAN DIAGNOSIS

VIPENATALAKSANAAN

A Konservatif

Penderita dengan mioma kecil dan tanpa gejala tidak memerlukan pengobatan tetapi

harus diawasi perkembangan tumornya Jika mioma lebih besar dari kehamilan 10-12 minggu

tumor yang berkembang cepat terjadi torsi pada tangkai perlu diambil tindakan operasi

B Terapi medikamentosa

Terapi yang dapat memperkecil volume atau menghentikan pertumbuhan mioma uteri secara

menetap belum tersedia padasaat ini Terapi medikamentosa masih merupakan terapi tambahan

atau terapi pengganti sementara dari operatif Preparat yang selalu digunakan untuk terapi

medikamentosa adalah analog GnRH progesteron danazol gestrinon tamoksifen goserelin

antiprostaglandin agen-agen lain (gossipolamantadine)

1 GnRH analog

Penelitian multisenter yang dilakukan pada 114 penderita dengan mioma uteri yang diberikan

GnRHa leuprorelin asetat selam 6 bulan ditemukan pengurangan volume uterus rata-rata 67

pada 90 wanita didapatkan pengecilan volume uterus sebesar 20 dan pada 35 wanita ditemukan

pengurangan volume mioma sebanyak 80 Efek maksimal dari GnRHa baru terlihat setelah 3

bulan dimana cara kerjanya menekan produksi estrogen dengan sangat kuat sehingga kadarnya

dalam darah menyerupai kadar estrogen wanita usia menopause Setiap mioma uteri memberikan

hasil yang berbeda-beda terhadap pemberian GnRHa415 Mioma submukosa dan mioma

intramural merupakan mioma uteri yang paling rensponsif terhadap pemberian GnRH ini

Keuntungan pemberian pengobatan medikamentosa dengan GnRHa adalah

1 Mengurangi volume uterus dan volume mioma uteri

2 Mengurangi anemia akibat perdarahan

3 Mengurangi perdarahan pada saat operasi

4 Tidak diperlukan insisi yang luas pada uterus saat pengangkatan mioma

5 Mempermudah tindakan histerektomi vaginal

6 Mempermudah pengangkatan mioma submukosa dengan histeroskopi

2 Progesteron

Goldhiezer melaporkan adanya perubahan degeneratif mioma uteri pada pemberian

progesteron dosis besar Dengan pemberian medrogestone 25 mg perhari selama 21 hari dan tiga

pasien lagi diberi tablet 200 mg dan pengobatan ini tidak mempengaruhi ukuran mioma uteri

hal ini belum terbukti saat ini

3 Danazol

Merupakan progesteron sintetik yang berasal dari testosteron Dosis substansial didapatkan

hanya menyebabkan pengurangan volume uterus sebesar 20-25 dimana diperoleh fakta bahwa

danazol memiliki substansi androgenik Tamaya dkk melaporkan reseptor androgen pada mioma

terjadi peningkatan aktifitas 51048884-reduktase pada miometrium dibandingkan endometrium normal

Mioma uteri memiliki aktifitas aromatase yang tinggi dapat membentuk estrogen dari

androgen1617

4 Gestrinon

Merupakan suatu trienik 19-nonsteroid sintetik juga dikenal dengan R 2323 yang terbukti efektif

dalam mengobati endometriosis Menurut Coutinho(1986) melaporkan 97 wanita A(n=34)

menerima 5 mg gestrinon peroral 2x seminggu kelompok B(n=36) menerima 25 mg gestrinon

peroral 2x seminggu dan kelompok C(n=27) menerima 25 mg gestrinon pervaginam 3x

seminggu Data masing-masing dievaluasi setelah 4 bulan didapatkan volume uterus berkurang

18 pada kelompok A 27 pada kelompok B tetapi pada kelompok C meningkat 5 Setelah

masa pengobatan selama 4 bulan berakhir 95 pasien amenore Coutinho menyarankan

penggunaan gestrinon sebagai terapi preoperatif untuk mengontrol perdarahan menstruasi yang

banyak berhubungan dengan mioma uteri

5 Tamoksifen

Merupakan turunan trifeniletilen yang mempunyai khasiat estrgenik maupun

antiestrogenik dan dikenal sebagai ldquoselective estrogen receptor modulatorrdquo (SERM) Beberapa

peneliti melaporkan pada pemberian tamoksifen 20 mg tablet perhari untuk 6 wanita

premenopause dengan mioma uteri selama 3 bulan dimana volume mioma tidak berubah dimana

kerjanya konsentrasi reseptor estradiol total secara signifikan lebih rendah Hal ini terjadi karena

peningkatan kadar progesteron bila diberikan berkelanjutan16

6 Goserelin

Merupakan suatu GnRH agonis dimana ikatan reseptornya terhadap jaringan sangat kuat

sehingga kadarnya dalam darah berada cukup lama Pada pemberian goserelin dapat mengurangi

setengah ukuran mioma uteri dan dapat menghilangkan gejala menoragia dan nyeri pelvis Pada

wanita premenopause dengan mioma uteri pengobatan jangka panjang dapat menjadi alternatif

tindakan histerektomi terutama menjelang menopause Pemberian goserelin 400 mikrogram 3

kali sehari semprot hidung sama efektifnya dengan pemberian 500 mikrogram sehari sekali

dengan cara pemberian injeksi subkutan Untuk pengobatan mioma uteri dimana kadar estradiol

kurang signifikan disupresi selama pemberian goserelin dan pasien sedikit mengeluh efek

samping berupa keringat dingin Pemberian dosis yang sesuai agar dapat menstimulasi estrogen

tanpa tumbuh mioma kembali atau berulangnya peredaran abnormal sulit diterima Peneliti

mengevaluasi efek pengobatan dengan formulasi depot bulanan goserelin dikombinasi dengan

HRT (estrogen konjugasi 03 mg) dan medroksiprogesteron asetat 5 mg pada pasien mioma

18 uteri parameter yang diteliti adalah volume mioma uteri keluhan pasien corak perdarahan

kandungan mineral dan fraksi kolesterol Kadar HDL kolesterol meningkat selama pengobatan

sedangkan plasma trigliserid meningkat selama pemberian terapi1118

7 Antiprostaglandin

Dapat mengurangi perdarahan yang berlebihan pada wanita dengan menoragia dan hal

ini beralasan untuk diterima atau mungkin efektif untuk menoragia yang diinduksi oleh mioma

uteri Ylikorhala dan rekan-rekan melaporkan pemberian Naproxen 500-1000 mg setiap hari

untuk terapi selama 5 hari tidak memiliki efek pada menoragia yang diinduksi mioma meskipun

hal ini mengurangi perdarahan menstruasi 357 wanita dengan menoragia idiopatik

C Embolisasi Arteri Uterina

Suatu tindakan yang menghambat aliran darah ke uterus dengan cara memasukkan agen

emboli ke arteri uterina Dewasa ini embolisasi arteri uterina pada pasien yang menjalani

pembedahan mioma Arteri uterina yang mensuplai aliran darah ke mioma dihambat secara

permanen dengan agen emboli (partikel polivynil alkohol) Keamanan dan kemudahan

embolisasi arteri uterina tidak dapat dipungkiri karena tindakan ini efektif Proses embolisasi

menggunakan angiografi digital substraksi dan dibantu fluoroskopi Hal ini dibutuhkan untuk

memetakan pengisian pembuluh darah atau memperlihatkan ekstrvasasi darah secara tepat23

Agen emboli yang digunakan adalah polivinyl alkohol adalah partikel plastik dengan ukuran

yang bervariasi Katz dkk memakai gel form sebagai agen emboli untuk embolisasi arteri uterina

Tingkat keberhasilan penatalaksanaan mioma uteri dengan embolisasi adalah 85-90

D Terapi inovatif berdasarkan aktivitas mekanisme molekular

Setelah didapatkan mekanisme molekulaer mioma uteri terapi yang lebih baik dapat

secara khusus memecahkan masalah ini Seperti penyakit lainnya bila didapatkan kelainan gen

yang spesifik akan membuka kemungkinan terapi gen di masa yang akan datang Sebelum terapi

gen digunakan lebih luas kemungkinan kita harus melewati terapi yang ditujukan sebagai anti

specific growth factor angiogenesis yang terdapat di dalam endometrium dan miometrium

Sejumlah molekul telah diidentifikasi dalam menghambat proses proliferasi sel endotel dan

menghambat angiogenesis TGF-szlig dan sekresi reseptor bFGF berada di uterus dan menghambat

proses ini Selain itu fragmen 16-kd prolaktin angiostatin thrombospondin-I platelet faktor 4

tissue inhibitor of metalloproteinase (TIMPs 12 dan 3) interferon 1048884 dan placentalproliferin-

related protein secara negatif mengatur angiogenesis dan dapat dieksploitasi terapi Agen

farmakologi yang berlawanan dengan faktor angiogenik ataupun obat-obatan yang dapat

memblok produksi faktor ini berikatan atau menurunkan bentuk aktifnya atau berikatan dengan

reseptornya juga bermanfaat Stimulasi angiogenesis yang merupakan target antagonis potensial

termasuk TGF-szlig bFGF VEGF dan PDGF Terapi gen didefinisikan sebagai transfer rentetan

DNA esensial atau terapetik ke dalam sel pasien untuk mendapatkan keuntungan klinis

Perubahan ini dapat menghasilkan meningkatkan produksi produk sel yang penting

penghambatan ekspresi gen yang bersangkutan dan induksi respon imun serta penghancuran sel-

sel yang rusak dengan kematian sel yang terprogram Bentuk gen terapi yang paling sering

adalah pembentuk penggunaan transfer gen untuk menggantikan produk gen yang abnormal atau

hilang Walaupun transfer gen dapat dilakukan dilakukan dengan efikasi yang sama pada sel

somatik dan sel germ terapi ditargetkan semata-mata pada sel somatik dan tidak melibatkan

pemusnahan secara langsung atau perbaikan sel-sel yang mengalami kelainan 20 Tekhnologi

DNA recombinant menyediakan alat-alat untuk memungkinkan terapi gen Ketika lokasi gen

yang sama dikenali terdapat empat langkah dasar dimana segmen DNA dikloning digestion

ligation transformation dan selection

Pada langkah pertama digestion DNA dipotong untuk mengeluarkan fragmen atau gen

yang diinginkan dibantu dengan penggunaan sebuah kelas enzim yang disebut restriction

endonucleases yang memecah rentetan DNA dengan tepat Setelah segmen DNA yang

diinginkan didapatkan segmen digabungkan atau diligasi untuk membantu vector recombinant

yang mana di sini berperanan enzim kelas dua yang disebut DNA ligases Pada akhir langkah

kedua ini ldquogenerdquo yang diminati bergabung ke dalam vektor yang dapat bereplikasi sendiri Ada

dua tipe vektor yang sering digunakan dalam gen terapi vektor plasmid dan vektor viral Plasmid

DNA mudah tumbuh pada bakteri termasuk seluruh elemen yang penting sebagai ekspresi

mamalia termasuk promoter enhancer sequences dan transcipt processing signals Vektor viral

termasuk sinyal yang menjamin recombinant viral genome bergabung dalam progeny viral

particles Langkah ketiga transformasi terjadi dimana vektor dipindahkan dari test tube ke dalam

sel host yang dapat bereplikasi Akhirnya metode selection atau indentification dilakukan untuk

menentukan sel host mana berisi recombinant DNA Human Vektor Recombinant dapat

digunakan untuk mentransfer sel-sel DNA manusia untuk terapi gen Fungsi normal gen dan

protein encoded nya harus diketahui sebelum gen dianggap sebagai target dari terapi gen Terapi

gen sitotoksik telah menunjukkan keberhasilan dalam menghambat pertumbuhan tumor serta

proliferasi sel benigna Baru-baru ini FDA menyetujui terapi gen sitotoksik pada tumor otak dan

tumor ovarium Tidak seperti tumor ganas mioma uteri menimbulkan gangguan bila ukurannya

besar sehingga menimbulkan penekanan pelvis obstruksi saluran kencing atau frekuensi buang

air kecil yang menjadi lebih sering dan buang air besar menjadi sulit bila tumbuh di sepanjang

endometrium menyebabkan perdarahan uterus yang abnormal Terapi gen sitotoksik dapat

mengecilkan massa mioma uteri tanpa harus melakukan intervensi bedah mayor Penelitian

terbaru menunjukkan efektifitas terapi gen sitotoksik pada sel-sel mioma yang berasal dari tikus

Eker (sel ELT-3) Sel-sel ditranfer dengan encoding DNA plasmid szlig-galactosidase SV-tk

transgene atau plasmid kontrol Ekspresi gen reporter diperiksa dengan memonitor aktifitas

enzim szlig-galactosidase untuk menentukan presentasi sel-sel transfected yang diharapkan

mengekspresikan timidine kinase Efisiensi transfeksi ini 167 pada leiomyocyte manusia dan

398 pada sel-sel ELT-3

karakteristik vasokonstriksi arteri spiralis ini dan perdarahan terjadi setelah pembuluh darah

relaksasi Komponen darah termasuk faktor pembekuan dan platelet muncul untuk membentuk

bekuan yang membatasi kehilangan darah sampai regenerasi selesai Menurunnya hormon

steroid menyebabkan disrupsi sel-sel endometrium dan extracellular matrix (ECM) Kelainan

ekspresi molekul desmoplakin I II E-cadherm 1048884 dan szlig-catenins dan hilangnya F-actin terjadi

hanya pada lapisan fungsional pada peristiwa menstruasi Apoptosis meningkat perlahan pada

fase sekretori di glandular endometrium dan menyiapkan jaringan untuk disrupsi Sesudah

lapisan fungsional lepas terjadi regenerasi dimulai dari basal endometrium ketika terjadi kontak

langsung dengan miometrium timbul mekanisme dimana growth factor mempengaruhi

regenerasi endometrium pada sistem parakrin Proses siklis angiogenesis pembentukan

pembuluh darah baru pada ovarium dan uterus sangat unik dan sulit dimengerti Angiogenesis

pada pembentukan tumor memiliki proses patologi seperti pada penyembuhan luka Dimana

terjadi interaksi antara pembuluh darah dan ECM disekitarnya Proses yang terjadi dalam

angiogenesis adalah penghancuran membran basalis migrasi sel endotel proliferasi sel endotel

pembentukan tabung kapiler diikuti stabilisasi (gambar 2) Degradasi membran basalis

melibatkan stromelysin kolagen dan enzim-enzim lainnya untuk menghancurkan elemen ECM

Sel endotel dapat bermigrasi ke ujung pembuluh darah Proses migrasi didukung lingkungan

yang banyak mengandung kolagen tipe I dan tipe III dan dirangsang oleh basic fibroblast growth

factor (bFGF) Protein ECM ini juga muncul dan berperanan penting dalam proses proliferasi

Pembentukan lumen dan stabilisasi juga dipengaruhi komponen ECM 10

Gambar 2 Komponen ECM kolagen IV dan V serta laminin dihubungkan dengan basal

membran dan masuk kedalam suatu tempat yang banyak mengandung kolagen interstitial IIII

dan fibronektin yang membantu proses migrasi Proliferasi terjadi 24 jam setelah migrasi

Angiogenik ini mengadakan vakuolisasi untuk membentuk lumen kapiler Ketika proses

stabilisasi tuba terjadi membran basalis baru terbentuk disekitar kapiler

Dikutip dari Gross Karen LBA20

Diperkirakan 30 wanita mengalami kelainan menstruasi menoragia atau menstruasi

yang lebih sering Tidak ditemukan bukti yang menyatakan perdarahan ini berhubungan dengan

peningkatan luas permukaan endometrium atau karena meningkatnya insiden disfungsi ovulasi

Teori yang menjelaskan perdarahan yang disebabkan mioma uteri menyatakan terjadinya

perubahan struktur vena pada endometrium dan miometrium yang menyebabkan terjadinya

venule ectasia Miometrium merupakan wadah bagi faktor endokrin dan parakrin dalam

mengatur fungsi endometrium Aposisi kedua jaringan ini dan aliran darah langsung dari

miometrium ke endometrium memfasilitasi interaksi ini Growth factor yang merangsang 11

stimulasi angiogenesis atau relaksasi tonus vaskuler dan yang memiliki reseptor pada mioma

uteri dapat menyebabkan perdarahan uterus abnormal dan menjadi target terapi potensial

Sebagai pilihan berkurangnya angiogenik inhibitory factors atau vasoconstricting factor dan

reseptornya pada mioma uteri dapat juga menyebabkan perdarahan uterus yang abnormal Telah

jelas bahwa ada perbedaan sejumlah gen pada mioma uteri dengan miometrium yang normal

Terdapat peningkatan reseptor estrogen dan progesteron serta enzim aromatase pada mioma uteri

dibandingkan dengan miometrium Mioma uteri juga meningkatkan reseptor insulin like growth

factor (IGF-I) dan mRNA IGF-II dan telah meningkatkan TGF-szlig3 enam kali lipat dibandingkan

dengan miometrium Selain itu didapatkan juga peningkatan mRNA dan protein for parathyroid

hormon related protein (PTHrP) dan bFGF (Weir dkk1994Mangrulkar dkk1995) Protein yang

ada pada mioma uteri mengalami fase siklus menstruasi yang spesifik lebih banyak dibanding

miometrium yang normal Laboratorium telah menunjukkan mRNA kolagen tipe I dan kolagen

tipe III meningkat relatif pada mioma uteri hanya terjadi pada fase proliferatif siklus epidermal

Growth Factor (EGF) mRNA telah terlihat meningkat relatif pada fase luteal siklus dibandingkan

dengan myometrium (Harrison-Woolrych dkk1994) Penelitian terbaru mengatakan bahwa

reseptor EGF dapat diturunkan pada mioma uteri sejak penelitian lain yang berkaitan

menyatakan adanya penurunan ikatan tersebut pada mioma uteri dibandingkan miometrium

normal Faktor-faktor pertumbuhanataupun reseptornya yang diregulasi berbeda pada mioma

uteri atau endometrium uterus miomatosus merupakan mediator yang potensial pada mioma

uteri yang disertai komplikasi Faktor-faktor yang diregulasi berbeda yang telah diketahui

berperanan pada jaringan vaskuler dengan cara meningkatkan proliferasi atau perubahan kapiler

pembuluh darah yang berpotensi menyebabkan mioma uteri dengan gejala menoragia Faktor-

faktor yang memenuhi semua kriteria termasuk basic fibroblast growth factor (bFGF) vascular

endothelial growth factor (VEGF) heparin binding epidermal growth factor (HBEGF) platelet

derived growth factor (PDGF) TGF-szlig PTHrP dan prolaktin Keempat faktor ini

(bFGFVEGFHBEGFPDGF) milik heparin binding group of growth factors Sejak faktor-

faktor ini berikatan dengan heparin sulfat proteoglycans yang ditemukan di ECM mioma uteri

dengan muatan ECM yang besar dapat dijadikan 12 wadah bagi faktor-faktor ini Kedua faktor

bFGF dan VEGF mengatur fungsi sel endotel maka itu migrasi sel endotel vital ditingkatkan ke

proses angiogenik HBEGF dan PDGF mengatur fibroblast dan fungsi sel otot polos dan dapat

mempengaruhi vaskularisasi otot polos mioma uteri sel miometrium ataupun sel stroma

endometrium PTHrP dapat berfungsi sebagai vasodilator secara tidak langsung dengan aksi pada

ECM atau secara langsung pada pembuluh darah TGF-szlig berfungsi pada banyak tipe sel dan

prolaktin ketika membelah berfungsi sebagai penghambat angiogenesis Maka itu faktor ini

memiliki aksi yang potensial dalam mengatur fungsi vaskuler di uterus

1 Basic Fibroblast Growth Factor

Merupakan protein 18 kd yang meningkatkan angiogenesis melalui sejumlah mekanisme

termasuk induksi proliferasi sel endotel Chemotaxis dan produksi matrix remodelling enzym

seperti kolagenase dan aktivator plasminogenTerapi estradiol merangsang BFGF like activity

yang hilang ketika sel diterapi dengan progesterone model ini meniru pengaturan pengaruh

hormon terhadap angiogenesis invivo BFGF juga telah menjadi mitogen besar yang

menyebabkan proliferasi sel otot polos sesudah perdarahan

2 Vascular endothelial growth factor

VEGF merupakan growth factor angiogenic yang merupakan mitogen poten sel-sel

endotelial ditemukan spesifik muncul pada siklus menstruasi fase proliferatif VEGF mRNA

juga dideteksi pada miometrium dengan hibridisasi intensitas kuat pada batas endometrium dan

miometrium Pada uterus manusia level VEGF ditemukan sama pada miometrium dan mioma

uteri dan tidak memiliki variabilitas siklus menstruasi yang bermakna

3 Heparin-binding epidermal growth factor

HBEGF merupakan peptida 22-kd yang berfungsi sebagai mitogen pada fibroblas dan sel

otot polos dengan EGF-R pada sel-sel otot polos memilih afinitas yang lebih besar daripad EGF

maka itu mitogennya lebih poten Ekspresi meningkat pada tempat penyembuhan luka HBEGF

terdapat di endometrium dengan pengaturan yang berbeda pada endometrium dengan

peningkatan ekspresi berhubungan dengan proliferasi tipe sel uterus maka itu HBEGF mungkin

merupakan mediator aktifitas hormon steroid pada uterus Dari hasil analisa ekspresi pada EGF-

R pada endometrium manusia menujukkan bahwa sel epitel mengekspresikan reseptor melalui

siklus menstruasi sementara sel stroma menunjukkan ekspresi hanya selama fase sekretori

4 Platelet-derived growth factor

PDGF merupakan faktor pertumbuhan dengan homodimeric (AA dan BB) dan

heterodimeric (AB) membentuk rantai dengan ikatan disulfid Dua reseptor PDGF telah

diidentifikasi PDGF 1048884 yang mengikat ketiga hormon dimeric dan PDGF szlig yang mengikat hanya

BB isoform dengan afinitas tinggi Kedua reseptor merupakan tirosin kinase PDGF berfungsi

sebagai mitogen dan chemoattractant sel otot polos dan fibroblas Imunochemistry pada rantai

PDGF memiliki level sama antara mioma uteri dan sel otot polos intensitas staing sama pada

miometrium dan leiomioma

IV GAMBARAN KLINIS DAN DIAGNOSIS

VIPENATALAKSANAAN

A Konservatif

Penderita dengan mioma kecil dan tanpa gejala tidak memerlukan pengobatan tetapi

harus diawasi perkembangan tumornya Jika mioma lebih besar dari kehamilan 10-12 minggu

tumor yang berkembang cepat terjadi torsi pada tangkai perlu diambil tindakan operasi

B Terapi medikamentosa

Terapi yang dapat memperkecil volume atau menghentikan pertumbuhan mioma uteri secara

menetap belum tersedia padasaat ini Terapi medikamentosa masih merupakan terapi tambahan

atau terapi pengganti sementara dari operatif Preparat yang selalu digunakan untuk terapi

medikamentosa adalah analog GnRH progesteron danazol gestrinon tamoksifen goserelin

antiprostaglandin agen-agen lain (gossipolamantadine)

1 GnRH analog

Penelitian multisenter yang dilakukan pada 114 penderita dengan mioma uteri yang diberikan

GnRHa leuprorelin asetat selam 6 bulan ditemukan pengurangan volume uterus rata-rata 67

pada 90 wanita didapatkan pengecilan volume uterus sebesar 20 dan pada 35 wanita ditemukan

pengurangan volume mioma sebanyak 80 Efek maksimal dari GnRHa baru terlihat setelah 3

bulan dimana cara kerjanya menekan produksi estrogen dengan sangat kuat sehingga kadarnya

dalam darah menyerupai kadar estrogen wanita usia menopause Setiap mioma uteri memberikan

hasil yang berbeda-beda terhadap pemberian GnRHa415 Mioma submukosa dan mioma

intramural merupakan mioma uteri yang paling rensponsif terhadap pemberian GnRH ini

Keuntungan pemberian pengobatan medikamentosa dengan GnRHa adalah

1 Mengurangi volume uterus dan volume mioma uteri

2 Mengurangi anemia akibat perdarahan

3 Mengurangi perdarahan pada saat operasi

4 Tidak diperlukan insisi yang luas pada uterus saat pengangkatan mioma

5 Mempermudah tindakan histerektomi vaginal

6 Mempermudah pengangkatan mioma submukosa dengan histeroskopi

2 Progesteron

Goldhiezer melaporkan adanya perubahan degeneratif mioma uteri pada pemberian

progesteron dosis besar Dengan pemberian medrogestone 25 mg perhari selama 21 hari dan tiga

pasien lagi diberi tablet 200 mg dan pengobatan ini tidak mempengaruhi ukuran mioma uteri

hal ini belum terbukti saat ini

3 Danazol

Merupakan progesteron sintetik yang berasal dari testosteron Dosis substansial didapatkan

hanya menyebabkan pengurangan volume uterus sebesar 20-25 dimana diperoleh fakta bahwa

danazol memiliki substansi androgenik Tamaya dkk melaporkan reseptor androgen pada mioma

terjadi peningkatan aktifitas 51048884-reduktase pada miometrium dibandingkan endometrium normal

Mioma uteri memiliki aktifitas aromatase yang tinggi dapat membentuk estrogen dari

androgen1617

4 Gestrinon

Merupakan suatu trienik 19-nonsteroid sintetik juga dikenal dengan R 2323 yang terbukti efektif

dalam mengobati endometriosis Menurut Coutinho(1986) melaporkan 97 wanita A(n=34)

menerima 5 mg gestrinon peroral 2x seminggu kelompok B(n=36) menerima 25 mg gestrinon

peroral 2x seminggu dan kelompok C(n=27) menerima 25 mg gestrinon pervaginam 3x

seminggu Data masing-masing dievaluasi setelah 4 bulan didapatkan volume uterus berkurang

18 pada kelompok A 27 pada kelompok B tetapi pada kelompok C meningkat 5 Setelah

masa pengobatan selama 4 bulan berakhir 95 pasien amenore Coutinho menyarankan

penggunaan gestrinon sebagai terapi preoperatif untuk mengontrol perdarahan menstruasi yang

banyak berhubungan dengan mioma uteri

5 Tamoksifen

Merupakan turunan trifeniletilen yang mempunyai khasiat estrgenik maupun

antiestrogenik dan dikenal sebagai ldquoselective estrogen receptor modulatorrdquo (SERM) Beberapa

peneliti melaporkan pada pemberian tamoksifen 20 mg tablet perhari untuk 6 wanita

premenopause dengan mioma uteri selama 3 bulan dimana volume mioma tidak berubah dimana

kerjanya konsentrasi reseptor estradiol total secara signifikan lebih rendah Hal ini terjadi karena

peningkatan kadar progesteron bila diberikan berkelanjutan16

6 Goserelin

Merupakan suatu GnRH agonis dimana ikatan reseptornya terhadap jaringan sangat kuat

sehingga kadarnya dalam darah berada cukup lama Pada pemberian goserelin dapat mengurangi

setengah ukuran mioma uteri dan dapat menghilangkan gejala menoragia dan nyeri pelvis Pada

wanita premenopause dengan mioma uteri pengobatan jangka panjang dapat menjadi alternatif

tindakan histerektomi terutama menjelang menopause Pemberian goserelin 400 mikrogram 3

kali sehari semprot hidung sama efektifnya dengan pemberian 500 mikrogram sehari sekali

dengan cara pemberian injeksi subkutan Untuk pengobatan mioma uteri dimana kadar estradiol

kurang signifikan disupresi selama pemberian goserelin dan pasien sedikit mengeluh efek

samping berupa keringat dingin Pemberian dosis yang sesuai agar dapat menstimulasi estrogen

tanpa tumbuh mioma kembali atau berulangnya peredaran abnormal sulit diterima Peneliti

mengevaluasi efek pengobatan dengan formulasi depot bulanan goserelin dikombinasi dengan

HRT (estrogen konjugasi 03 mg) dan medroksiprogesteron asetat 5 mg pada pasien mioma

18 uteri parameter yang diteliti adalah volume mioma uteri keluhan pasien corak perdarahan

kandungan mineral dan fraksi kolesterol Kadar HDL kolesterol meningkat selama pengobatan

sedangkan plasma trigliserid meningkat selama pemberian terapi1118

7 Antiprostaglandin

Dapat mengurangi perdarahan yang berlebihan pada wanita dengan menoragia dan hal

ini beralasan untuk diterima atau mungkin efektif untuk menoragia yang diinduksi oleh mioma

uteri Ylikorhala dan rekan-rekan melaporkan pemberian Naproxen 500-1000 mg setiap hari

untuk terapi selama 5 hari tidak memiliki efek pada menoragia yang diinduksi mioma meskipun

hal ini mengurangi perdarahan menstruasi 357 wanita dengan menoragia idiopatik

C Embolisasi Arteri Uterina

Suatu tindakan yang menghambat aliran darah ke uterus dengan cara memasukkan agen

emboli ke arteri uterina Dewasa ini embolisasi arteri uterina pada pasien yang menjalani

pembedahan mioma Arteri uterina yang mensuplai aliran darah ke mioma dihambat secara

permanen dengan agen emboli (partikel polivynil alkohol) Keamanan dan kemudahan

embolisasi arteri uterina tidak dapat dipungkiri karena tindakan ini efektif Proses embolisasi

menggunakan angiografi digital substraksi dan dibantu fluoroskopi Hal ini dibutuhkan untuk

memetakan pengisian pembuluh darah atau memperlihatkan ekstrvasasi darah secara tepat23

Agen emboli yang digunakan adalah polivinyl alkohol adalah partikel plastik dengan ukuran

yang bervariasi Katz dkk memakai gel form sebagai agen emboli untuk embolisasi arteri uterina

Tingkat keberhasilan penatalaksanaan mioma uteri dengan embolisasi adalah 85-90

D Terapi inovatif berdasarkan aktivitas mekanisme molekular

Setelah didapatkan mekanisme molekulaer mioma uteri terapi yang lebih baik dapat

secara khusus memecahkan masalah ini Seperti penyakit lainnya bila didapatkan kelainan gen

yang spesifik akan membuka kemungkinan terapi gen di masa yang akan datang Sebelum terapi

gen digunakan lebih luas kemungkinan kita harus melewati terapi yang ditujukan sebagai anti

specific growth factor angiogenesis yang terdapat di dalam endometrium dan miometrium

Sejumlah molekul telah diidentifikasi dalam menghambat proses proliferasi sel endotel dan

menghambat angiogenesis TGF-szlig dan sekresi reseptor bFGF berada di uterus dan menghambat

proses ini Selain itu fragmen 16-kd prolaktin angiostatin thrombospondin-I platelet faktor 4

tissue inhibitor of metalloproteinase (TIMPs 12 dan 3) interferon 1048884 dan placentalproliferin-

related protein secara negatif mengatur angiogenesis dan dapat dieksploitasi terapi Agen

farmakologi yang berlawanan dengan faktor angiogenik ataupun obat-obatan yang dapat

memblok produksi faktor ini berikatan atau menurunkan bentuk aktifnya atau berikatan dengan

reseptornya juga bermanfaat Stimulasi angiogenesis yang merupakan target antagonis potensial

termasuk TGF-szlig bFGF VEGF dan PDGF Terapi gen didefinisikan sebagai transfer rentetan

DNA esensial atau terapetik ke dalam sel pasien untuk mendapatkan keuntungan klinis

Perubahan ini dapat menghasilkan meningkatkan produksi produk sel yang penting

penghambatan ekspresi gen yang bersangkutan dan induksi respon imun serta penghancuran sel-

sel yang rusak dengan kematian sel yang terprogram Bentuk gen terapi yang paling sering

adalah pembentuk penggunaan transfer gen untuk menggantikan produk gen yang abnormal atau

hilang Walaupun transfer gen dapat dilakukan dilakukan dengan efikasi yang sama pada sel

somatik dan sel germ terapi ditargetkan semata-mata pada sel somatik dan tidak melibatkan

pemusnahan secara langsung atau perbaikan sel-sel yang mengalami kelainan 20 Tekhnologi

DNA recombinant menyediakan alat-alat untuk memungkinkan terapi gen Ketika lokasi gen

yang sama dikenali terdapat empat langkah dasar dimana segmen DNA dikloning digestion

ligation transformation dan selection

Pada langkah pertama digestion DNA dipotong untuk mengeluarkan fragmen atau gen

yang diinginkan dibantu dengan penggunaan sebuah kelas enzim yang disebut restriction

endonucleases yang memecah rentetan DNA dengan tepat Setelah segmen DNA yang

diinginkan didapatkan segmen digabungkan atau diligasi untuk membantu vector recombinant

yang mana di sini berperanan enzim kelas dua yang disebut DNA ligases Pada akhir langkah

kedua ini ldquogenerdquo yang diminati bergabung ke dalam vektor yang dapat bereplikasi sendiri Ada

dua tipe vektor yang sering digunakan dalam gen terapi vektor plasmid dan vektor viral Plasmid

DNA mudah tumbuh pada bakteri termasuk seluruh elemen yang penting sebagai ekspresi

mamalia termasuk promoter enhancer sequences dan transcipt processing signals Vektor viral

termasuk sinyal yang menjamin recombinant viral genome bergabung dalam progeny viral

particles Langkah ketiga transformasi terjadi dimana vektor dipindahkan dari test tube ke dalam

sel host yang dapat bereplikasi Akhirnya metode selection atau indentification dilakukan untuk

menentukan sel host mana berisi recombinant DNA Human Vektor Recombinant dapat

digunakan untuk mentransfer sel-sel DNA manusia untuk terapi gen Fungsi normal gen dan

protein encoded nya harus diketahui sebelum gen dianggap sebagai target dari terapi gen Terapi

gen sitotoksik telah menunjukkan keberhasilan dalam menghambat pertumbuhan tumor serta

proliferasi sel benigna Baru-baru ini FDA menyetujui terapi gen sitotoksik pada tumor otak dan

tumor ovarium Tidak seperti tumor ganas mioma uteri menimbulkan gangguan bila ukurannya

besar sehingga menimbulkan penekanan pelvis obstruksi saluran kencing atau frekuensi buang

air kecil yang menjadi lebih sering dan buang air besar menjadi sulit bila tumbuh di sepanjang

endometrium menyebabkan perdarahan uterus yang abnormal Terapi gen sitotoksik dapat

mengecilkan massa mioma uteri tanpa harus melakukan intervensi bedah mayor Penelitian

terbaru menunjukkan efektifitas terapi gen sitotoksik pada sel-sel mioma yang berasal dari tikus

Eker (sel ELT-3) Sel-sel ditranfer dengan encoding DNA plasmid szlig-galactosidase SV-tk

transgene atau plasmid kontrol Ekspresi gen reporter diperiksa dengan memonitor aktifitas

enzim szlig-galactosidase untuk menentukan presentasi sel-sel transfected yang diharapkan

mengekspresikan timidine kinase Efisiensi transfeksi ini 167 pada leiomyocyte manusia dan

398 pada sel-sel ELT-3

Gambar 2 Komponen ECM kolagen IV dan V serta laminin dihubungkan dengan basal

membran dan masuk kedalam suatu tempat yang banyak mengandung kolagen interstitial IIII

dan fibronektin yang membantu proses migrasi Proliferasi terjadi 24 jam setelah migrasi

Angiogenik ini mengadakan vakuolisasi untuk membentuk lumen kapiler Ketika proses

stabilisasi tuba terjadi membran basalis baru terbentuk disekitar kapiler

Dikutip dari Gross Karen LBA20

Diperkirakan 30 wanita mengalami kelainan menstruasi menoragia atau menstruasi

yang lebih sering Tidak ditemukan bukti yang menyatakan perdarahan ini berhubungan dengan

peningkatan luas permukaan endometrium atau karena meningkatnya insiden disfungsi ovulasi

Teori yang menjelaskan perdarahan yang disebabkan mioma uteri menyatakan terjadinya

perubahan struktur vena pada endometrium dan miometrium yang menyebabkan terjadinya

venule ectasia Miometrium merupakan wadah bagi faktor endokrin dan parakrin dalam

mengatur fungsi endometrium Aposisi kedua jaringan ini dan aliran darah langsung dari

miometrium ke endometrium memfasilitasi interaksi ini Growth factor yang merangsang 11

stimulasi angiogenesis atau relaksasi tonus vaskuler dan yang memiliki reseptor pada mioma

uteri dapat menyebabkan perdarahan uterus abnormal dan menjadi target terapi potensial

Sebagai pilihan berkurangnya angiogenik inhibitory factors atau vasoconstricting factor dan

reseptornya pada mioma uteri dapat juga menyebabkan perdarahan uterus yang abnormal Telah

jelas bahwa ada perbedaan sejumlah gen pada mioma uteri dengan miometrium yang normal

Terdapat peningkatan reseptor estrogen dan progesteron serta enzim aromatase pada mioma uteri

dibandingkan dengan miometrium Mioma uteri juga meningkatkan reseptor insulin like growth

factor (IGF-I) dan mRNA IGF-II dan telah meningkatkan TGF-szlig3 enam kali lipat dibandingkan

dengan miometrium Selain itu didapatkan juga peningkatan mRNA dan protein for parathyroid

hormon related protein (PTHrP) dan bFGF (Weir dkk1994Mangrulkar dkk1995) Protein yang

ada pada mioma uteri mengalami fase siklus menstruasi yang spesifik lebih banyak dibanding

miometrium yang normal Laboratorium telah menunjukkan mRNA kolagen tipe I dan kolagen

tipe III meningkat relatif pada mioma uteri hanya terjadi pada fase proliferatif siklus epidermal

Growth Factor (EGF) mRNA telah terlihat meningkat relatif pada fase luteal siklus dibandingkan

dengan myometrium (Harrison-Woolrych dkk1994) Penelitian terbaru mengatakan bahwa

reseptor EGF dapat diturunkan pada mioma uteri sejak penelitian lain yang berkaitan

menyatakan adanya penurunan ikatan tersebut pada mioma uteri dibandingkan miometrium

normal Faktor-faktor pertumbuhanataupun reseptornya yang diregulasi berbeda pada mioma

uteri atau endometrium uterus miomatosus merupakan mediator yang potensial pada mioma

uteri yang disertai komplikasi Faktor-faktor yang diregulasi berbeda yang telah diketahui

berperanan pada jaringan vaskuler dengan cara meningkatkan proliferasi atau perubahan kapiler

pembuluh darah yang berpotensi menyebabkan mioma uteri dengan gejala menoragia Faktor-

faktor yang memenuhi semua kriteria termasuk basic fibroblast growth factor (bFGF) vascular

endothelial growth factor (VEGF) heparin binding epidermal growth factor (HBEGF) platelet

derived growth factor (PDGF) TGF-szlig PTHrP dan prolaktin Keempat faktor ini

(bFGFVEGFHBEGFPDGF) milik heparin binding group of growth factors Sejak faktor-

faktor ini berikatan dengan heparin sulfat proteoglycans yang ditemukan di ECM mioma uteri

dengan muatan ECM yang besar dapat dijadikan 12 wadah bagi faktor-faktor ini Kedua faktor

bFGF dan VEGF mengatur fungsi sel endotel maka itu migrasi sel endotel vital ditingkatkan ke

proses angiogenik HBEGF dan PDGF mengatur fibroblast dan fungsi sel otot polos dan dapat

mempengaruhi vaskularisasi otot polos mioma uteri sel miometrium ataupun sel stroma

endometrium PTHrP dapat berfungsi sebagai vasodilator secara tidak langsung dengan aksi pada

ECM atau secara langsung pada pembuluh darah TGF-szlig berfungsi pada banyak tipe sel dan

prolaktin ketika membelah berfungsi sebagai penghambat angiogenesis Maka itu faktor ini

memiliki aksi yang potensial dalam mengatur fungsi vaskuler di uterus

1 Basic Fibroblast Growth Factor

Merupakan protein 18 kd yang meningkatkan angiogenesis melalui sejumlah mekanisme

termasuk induksi proliferasi sel endotel Chemotaxis dan produksi matrix remodelling enzym

seperti kolagenase dan aktivator plasminogenTerapi estradiol merangsang BFGF like activity

yang hilang ketika sel diterapi dengan progesterone model ini meniru pengaturan pengaruh

hormon terhadap angiogenesis invivo BFGF juga telah menjadi mitogen besar yang

menyebabkan proliferasi sel otot polos sesudah perdarahan

2 Vascular endothelial growth factor

VEGF merupakan growth factor angiogenic yang merupakan mitogen poten sel-sel

endotelial ditemukan spesifik muncul pada siklus menstruasi fase proliferatif VEGF mRNA

juga dideteksi pada miometrium dengan hibridisasi intensitas kuat pada batas endometrium dan

miometrium Pada uterus manusia level VEGF ditemukan sama pada miometrium dan mioma

uteri dan tidak memiliki variabilitas siklus menstruasi yang bermakna

3 Heparin-binding epidermal growth factor

HBEGF merupakan peptida 22-kd yang berfungsi sebagai mitogen pada fibroblas dan sel

otot polos dengan EGF-R pada sel-sel otot polos memilih afinitas yang lebih besar daripad EGF

maka itu mitogennya lebih poten Ekspresi meningkat pada tempat penyembuhan luka HBEGF

terdapat di endometrium dengan pengaturan yang berbeda pada endometrium dengan

peningkatan ekspresi berhubungan dengan proliferasi tipe sel uterus maka itu HBEGF mungkin

merupakan mediator aktifitas hormon steroid pada uterus Dari hasil analisa ekspresi pada EGF-

R pada endometrium manusia menujukkan bahwa sel epitel mengekspresikan reseptor melalui

siklus menstruasi sementara sel stroma menunjukkan ekspresi hanya selama fase sekretori

4 Platelet-derived growth factor

PDGF merupakan faktor pertumbuhan dengan homodimeric (AA dan BB) dan

heterodimeric (AB) membentuk rantai dengan ikatan disulfid Dua reseptor PDGF telah

diidentifikasi PDGF 1048884 yang mengikat ketiga hormon dimeric dan PDGF szlig yang mengikat hanya

BB isoform dengan afinitas tinggi Kedua reseptor merupakan tirosin kinase PDGF berfungsi

sebagai mitogen dan chemoattractant sel otot polos dan fibroblas Imunochemistry pada rantai

PDGF memiliki level sama antara mioma uteri dan sel otot polos intensitas staing sama pada

miometrium dan leiomioma

IV GAMBARAN KLINIS DAN DIAGNOSIS

VIPENATALAKSANAAN

A Konservatif

Penderita dengan mioma kecil dan tanpa gejala tidak memerlukan pengobatan tetapi

harus diawasi perkembangan tumornya Jika mioma lebih besar dari kehamilan 10-12 minggu

tumor yang berkembang cepat terjadi torsi pada tangkai perlu diambil tindakan operasi

B Terapi medikamentosa

Terapi yang dapat memperkecil volume atau menghentikan pertumbuhan mioma uteri secara

menetap belum tersedia padasaat ini Terapi medikamentosa masih merupakan terapi tambahan

atau terapi pengganti sementara dari operatif Preparat yang selalu digunakan untuk terapi

medikamentosa adalah analog GnRH progesteron danazol gestrinon tamoksifen goserelin

antiprostaglandin agen-agen lain (gossipolamantadine)

1 GnRH analog

Penelitian multisenter yang dilakukan pada 114 penderita dengan mioma uteri yang diberikan

GnRHa leuprorelin asetat selam 6 bulan ditemukan pengurangan volume uterus rata-rata 67

pada 90 wanita didapatkan pengecilan volume uterus sebesar 20 dan pada 35 wanita ditemukan

pengurangan volume mioma sebanyak 80 Efek maksimal dari GnRHa baru terlihat setelah 3

bulan dimana cara kerjanya menekan produksi estrogen dengan sangat kuat sehingga kadarnya

dalam darah menyerupai kadar estrogen wanita usia menopause Setiap mioma uteri memberikan

hasil yang berbeda-beda terhadap pemberian GnRHa415 Mioma submukosa dan mioma

intramural merupakan mioma uteri yang paling rensponsif terhadap pemberian GnRH ini

Keuntungan pemberian pengobatan medikamentosa dengan GnRHa adalah

1 Mengurangi volume uterus dan volume mioma uteri

2 Mengurangi anemia akibat perdarahan

3 Mengurangi perdarahan pada saat operasi

4 Tidak diperlukan insisi yang luas pada uterus saat pengangkatan mioma

5 Mempermudah tindakan histerektomi vaginal

6 Mempermudah pengangkatan mioma submukosa dengan histeroskopi

2 Progesteron

Goldhiezer melaporkan adanya perubahan degeneratif mioma uteri pada pemberian

progesteron dosis besar Dengan pemberian medrogestone 25 mg perhari selama 21 hari dan tiga

pasien lagi diberi tablet 200 mg dan pengobatan ini tidak mempengaruhi ukuran mioma uteri

hal ini belum terbukti saat ini

3 Danazol

Merupakan progesteron sintetik yang berasal dari testosteron Dosis substansial didapatkan

hanya menyebabkan pengurangan volume uterus sebesar 20-25 dimana diperoleh fakta bahwa

danazol memiliki substansi androgenik Tamaya dkk melaporkan reseptor androgen pada mioma

terjadi peningkatan aktifitas 51048884-reduktase pada miometrium dibandingkan endometrium normal

Mioma uteri memiliki aktifitas aromatase yang tinggi dapat membentuk estrogen dari

androgen1617

4 Gestrinon

Merupakan suatu trienik 19-nonsteroid sintetik juga dikenal dengan R 2323 yang terbukti efektif

dalam mengobati endometriosis Menurut Coutinho(1986) melaporkan 97 wanita A(n=34)

menerima 5 mg gestrinon peroral 2x seminggu kelompok B(n=36) menerima 25 mg gestrinon

peroral 2x seminggu dan kelompok C(n=27) menerima 25 mg gestrinon pervaginam 3x

seminggu Data masing-masing dievaluasi setelah 4 bulan didapatkan volume uterus berkurang

18 pada kelompok A 27 pada kelompok B tetapi pada kelompok C meningkat 5 Setelah

masa pengobatan selama 4 bulan berakhir 95 pasien amenore Coutinho menyarankan

penggunaan gestrinon sebagai terapi preoperatif untuk mengontrol perdarahan menstruasi yang

banyak berhubungan dengan mioma uteri

5 Tamoksifen

Merupakan turunan trifeniletilen yang mempunyai khasiat estrgenik maupun

antiestrogenik dan dikenal sebagai ldquoselective estrogen receptor modulatorrdquo (SERM) Beberapa

peneliti melaporkan pada pemberian tamoksifen 20 mg tablet perhari untuk 6 wanita

premenopause dengan mioma uteri selama 3 bulan dimana volume mioma tidak berubah dimana

kerjanya konsentrasi reseptor estradiol total secara signifikan lebih rendah Hal ini terjadi karena

peningkatan kadar progesteron bila diberikan berkelanjutan16

6 Goserelin

Merupakan suatu GnRH agonis dimana ikatan reseptornya terhadap jaringan sangat kuat

sehingga kadarnya dalam darah berada cukup lama Pada pemberian goserelin dapat mengurangi

setengah ukuran mioma uteri dan dapat menghilangkan gejala menoragia dan nyeri pelvis Pada

wanita premenopause dengan mioma uteri pengobatan jangka panjang dapat menjadi alternatif

tindakan histerektomi terutama menjelang menopause Pemberian goserelin 400 mikrogram 3

kali sehari semprot hidung sama efektifnya dengan pemberian 500 mikrogram sehari sekali

dengan cara pemberian injeksi subkutan Untuk pengobatan mioma uteri dimana kadar estradiol

kurang signifikan disupresi selama pemberian goserelin dan pasien sedikit mengeluh efek

samping berupa keringat dingin Pemberian dosis yang sesuai agar dapat menstimulasi estrogen

tanpa tumbuh mioma kembali atau berulangnya peredaran abnormal sulit diterima Peneliti

mengevaluasi efek pengobatan dengan formulasi depot bulanan goserelin dikombinasi dengan

HRT (estrogen konjugasi 03 mg) dan medroksiprogesteron asetat 5 mg pada pasien mioma

18 uteri parameter yang diteliti adalah volume mioma uteri keluhan pasien corak perdarahan

kandungan mineral dan fraksi kolesterol Kadar HDL kolesterol meningkat selama pengobatan

sedangkan plasma trigliserid meningkat selama pemberian terapi1118

7 Antiprostaglandin

Dapat mengurangi perdarahan yang berlebihan pada wanita dengan menoragia dan hal

ini beralasan untuk diterima atau mungkin efektif untuk menoragia yang diinduksi oleh mioma

uteri Ylikorhala dan rekan-rekan melaporkan pemberian Naproxen 500-1000 mg setiap hari

untuk terapi selama 5 hari tidak memiliki efek pada menoragia yang diinduksi mioma meskipun

hal ini mengurangi perdarahan menstruasi 357 wanita dengan menoragia idiopatik

C Embolisasi Arteri Uterina

Suatu tindakan yang menghambat aliran darah ke uterus dengan cara memasukkan agen

emboli ke arteri uterina Dewasa ini embolisasi arteri uterina pada pasien yang menjalani

pembedahan mioma Arteri uterina yang mensuplai aliran darah ke mioma dihambat secara

permanen dengan agen emboli (partikel polivynil alkohol) Keamanan dan kemudahan

embolisasi arteri uterina tidak dapat dipungkiri karena tindakan ini efektif Proses embolisasi

menggunakan angiografi digital substraksi dan dibantu fluoroskopi Hal ini dibutuhkan untuk

memetakan pengisian pembuluh darah atau memperlihatkan ekstrvasasi darah secara tepat23

Agen emboli yang digunakan adalah polivinyl alkohol adalah partikel plastik dengan ukuran

yang bervariasi Katz dkk memakai gel form sebagai agen emboli untuk embolisasi arteri uterina

Tingkat keberhasilan penatalaksanaan mioma uteri dengan embolisasi adalah 85-90

D Terapi inovatif berdasarkan aktivitas mekanisme molekular

Setelah didapatkan mekanisme molekulaer mioma uteri terapi yang lebih baik dapat

secara khusus memecahkan masalah ini Seperti penyakit lainnya bila didapatkan kelainan gen

yang spesifik akan membuka kemungkinan terapi gen di masa yang akan datang Sebelum terapi

gen digunakan lebih luas kemungkinan kita harus melewati terapi yang ditujukan sebagai anti

specific growth factor angiogenesis yang terdapat di dalam endometrium dan miometrium

Sejumlah molekul telah diidentifikasi dalam menghambat proses proliferasi sel endotel dan

menghambat angiogenesis TGF-szlig dan sekresi reseptor bFGF berada di uterus dan menghambat

proses ini Selain itu fragmen 16-kd prolaktin angiostatin thrombospondin-I platelet faktor 4

tissue inhibitor of metalloproteinase (TIMPs 12 dan 3) interferon 1048884 dan placentalproliferin-

related protein secara negatif mengatur angiogenesis dan dapat dieksploitasi terapi Agen

farmakologi yang berlawanan dengan faktor angiogenik ataupun obat-obatan yang dapat

memblok produksi faktor ini berikatan atau menurunkan bentuk aktifnya atau berikatan dengan

reseptornya juga bermanfaat Stimulasi angiogenesis yang merupakan target antagonis potensial

termasuk TGF-szlig bFGF VEGF dan PDGF Terapi gen didefinisikan sebagai transfer rentetan

DNA esensial atau terapetik ke dalam sel pasien untuk mendapatkan keuntungan klinis

Perubahan ini dapat menghasilkan meningkatkan produksi produk sel yang penting

penghambatan ekspresi gen yang bersangkutan dan induksi respon imun serta penghancuran sel-

sel yang rusak dengan kematian sel yang terprogram Bentuk gen terapi yang paling sering

adalah pembentuk penggunaan transfer gen untuk menggantikan produk gen yang abnormal atau

hilang Walaupun transfer gen dapat dilakukan dilakukan dengan efikasi yang sama pada sel

somatik dan sel germ terapi ditargetkan semata-mata pada sel somatik dan tidak melibatkan

pemusnahan secara langsung atau perbaikan sel-sel yang mengalami kelainan 20 Tekhnologi

DNA recombinant menyediakan alat-alat untuk memungkinkan terapi gen Ketika lokasi gen

yang sama dikenali terdapat empat langkah dasar dimana segmen DNA dikloning digestion

ligation transformation dan selection

Pada langkah pertama digestion DNA dipotong untuk mengeluarkan fragmen atau gen

yang diinginkan dibantu dengan penggunaan sebuah kelas enzim yang disebut restriction

endonucleases yang memecah rentetan DNA dengan tepat Setelah segmen DNA yang

diinginkan didapatkan segmen digabungkan atau diligasi untuk membantu vector recombinant

yang mana di sini berperanan enzim kelas dua yang disebut DNA ligases Pada akhir langkah

kedua ini ldquogenerdquo yang diminati bergabung ke dalam vektor yang dapat bereplikasi sendiri Ada

dua tipe vektor yang sering digunakan dalam gen terapi vektor plasmid dan vektor viral Plasmid

DNA mudah tumbuh pada bakteri termasuk seluruh elemen yang penting sebagai ekspresi

mamalia termasuk promoter enhancer sequences dan transcipt processing signals Vektor viral

termasuk sinyal yang menjamin recombinant viral genome bergabung dalam progeny viral

particles Langkah ketiga transformasi terjadi dimana vektor dipindahkan dari test tube ke dalam

sel host yang dapat bereplikasi Akhirnya metode selection atau indentification dilakukan untuk

menentukan sel host mana berisi recombinant DNA Human Vektor Recombinant dapat

digunakan untuk mentransfer sel-sel DNA manusia untuk terapi gen Fungsi normal gen dan

protein encoded nya harus diketahui sebelum gen dianggap sebagai target dari terapi gen Terapi

gen sitotoksik telah menunjukkan keberhasilan dalam menghambat pertumbuhan tumor serta

proliferasi sel benigna Baru-baru ini FDA menyetujui terapi gen sitotoksik pada tumor otak dan

tumor ovarium Tidak seperti tumor ganas mioma uteri menimbulkan gangguan bila ukurannya

besar sehingga menimbulkan penekanan pelvis obstruksi saluran kencing atau frekuensi buang

air kecil yang menjadi lebih sering dan buang air besar menjadi sulit bila tumbuh di sepanjang

endometrium menyebabkan perdarahan uterus yang abnormal Terapi gen sitotoksik dapat

mengecilkan massa mioma uteri tanpa harus melakukan intervensi bedah mayor Penelitian

terbaru menunjukkan efektifitas terapi gen sitotoksik pada sel-sel mioma yang berasal dari tikus

Eker (sel ELT-3) Sel-sel ditranfer dengan encoding DNA plasmid szlig-galactosidase SV-tk

transgene atau plasmid kontrol Ekspresi gen reporter diperiksa dengan memonitor aktifitas

enzim szlig-galactosidase untuk menentukan presentasi sel-sel transfected yang diharapkan

mengekspresikan timidine kinase Efisiensi transfeksi ini 167 pada leiomyocyte manusia dan

398 pada sel-sel ELT-3

factor (IGF-I) dan mRNA IGF-II dan telah meningkatkan TGF-szlig3 enam kali lipat dibandingkan

dengan miometrium Selain itu didapatkan juga peningkatan mRNA dan protein for parathyroid

hormon related protein (PTHrP) dan bFGF (Weir dkk1994Mangrulkar dkk1995) Protein yang

ada pada mioma uteri mengalami fase siklus menstruasi yang spesifik lebih banyak dibanding

miometrium yang normal Laboratorium telah menunjukkan mRNA kolagen tipe I dan kolagen

tipe III meningkat relatif pada mioma uteri hanya terjadi pada fase proliferatif siklus epidermal

Growth Factor (EGF) mRNA telah terlihat meningkat relatif pada fase luteal siklus dibandingkan

dengan myometrium (Harrison-Woolrych dkk1994) Penelitian terbaru mengatakan bahwa

reseptor EGF dapat diturunkan pada mioma uteri sejak penelitian lain yang berkaitan

menyatakan adanya penurunan ikatan tersebut pada mioma uteri dibandingkan miometrium

normal Faktor-faktor pertumbuhanataupun reseptornya yang diregulasi berbeda pada mioma

uteri atau endometrium uterus miomatosus merupakan mediator yang potensial pada mioma

uteri yang disertai komplikasi Faktor-faktor yang diregulasi berbeda yang telah diketahui

berperanan pada jaringan vaskuler dengan cara meningkatkan proliferasi atau perubahan kapiler

pembuluh darah yang berpotensi menyebabkan mioma uteri dengan gejala menoragia Faktor-

faktor yang memenuhi semua kriteria termasuk basic fibroblast growth factor (bFGF) vascular

endothelial growth factor (VEGF) heparin binding epidermal growth factor (HBEGF) platelet

derived growth factor (PDGF) TGF-szlig PTHrP dan prolaktin Keempat faktor ini

(bFGFVEGFHBEGFPDGF) milik heparin binding group of growth factors Sejak faktor-

faktor ini berikatan dengan heparin sulfat proteoglycans yang ditemukan di ECM mioma uteri

dengan muatan ECM yang besar dapat dijadikan 12 wadah bagi faktor-faktor ini Kedua faktor

bFGF dan VEGF mengatur fungsi sel endotel maka itu migrasi sel endotel vital ditingkatkan ke

proses angiogenik HBEGF dan PDGF mengatur fibroblast dan fungsi sel otot polos dan dapat

mempengaruhi vaskularisasi otot polos mioma uteri sel miometrium ataupun sel stroma

endometrium PTHrP dapat berfungsi sebagai vasodilator secara tidak langsung dengan aksi pada

ECM atau secara langsung pada pembuluh darah TGF-szlig berfungsi pada banyak tipe sel dan

prolaktin ketika membelah berfungsi sebagai penghambat angiogenesis Maka itu faktor ini

memiliki aksi yang potensial dalam mengatur fungsi vaskuler di uterus

1 Basic Fibroblast Growth Factor

Merupakan protein 18 kd yang meningkatkan angiogenesis melalui sejumlah mekanisme

termasuk induksi proliferasi sel endotel Chemotaxis dan produksi matrix remodelling enzym

seperti kolagenase dan aktivator plasminogenTerapi estradiol merangsang BFGF like activity

yang hilang ketika sel diterapi dengan progesterone model ini meniru pengaturan pengaruh

hormon terhadap angiogenesis invivo BFGF juga telah menjadi mitogen besar yang

menyebabkan proliferasi sel otot polos sesudah perdarahan

2 Vascular endothelial growth factor

VEGF merupakan growth factor angiogenic yang merupakan mitogen poten sel-sel

endotelial ditemukan spesifik muncul pada siklus menstruasi fase proliferatif VEGF mRNA

juga dideteksi pada miometrium dengan hibridisasi intensitas kuat pada batas endometrium dan

miometrium Pada uterus manusia level VEGF ditemukan sama pada miometrium dan mioma

uteri dan tidak memiliki variabilitas siklus menstruasi yang bermakna

3 Heparin-binding epidermal growth factor

HBEGF merupakan peptida 22-kd yang berfungsi sebagai mitogen pada fibroblas dan sel

otot polos dengan EGF-R pada sel-sel otot polos memilih afinitas yang lebih besar daripad EGF

maka itu mitogennya lebih poten Ekspresi meningkat pada tempat penyembuhan luka HBEGF

terdapat di endometrium dengan pengaturan yang berbeda pada endometrium dengan

peningkatan ekspresi berhubungan dengan proliferasi tipe sel uterus maka itu HBEGF mungkin

merupakan mediator aktifitas hormon steroid pada uterus Dari hasil analisa ekspresi pada EGF-

R pada endometrium manusia menujukkan bahwa sel epitel mengekspresikan reseptor melalui

siklus menstruasi sementara sel stroma menunjukkan ekspresi hanya selama fase sekretori

4 Platelet-derived growth factor

PDGF merupakan faktor pertumbuhan dengan homodimeric (AA dan BB) dan

heterodimeric (AB) membentuk rantai dengan ikatan disulfid Dua reseptor PDGF telah

diidentifikasi PDGF 1048884 yang mengikat ketiga hormon dimeric dan PDGF szlig yang mengikat hanya

BB isoform dengan afinitas tinggi Kedua reseptor merupakan tirosin kinase PDGF berfungsi

sebagai mitogen dan chemoattractant sel otot polos dan fibroblas Imunochemistry pada rantai

PDGF memiliki level sama antara mioma uteri dan sel otot polos intensitas staing sama pada

miometrium dan leiomioma

IV GAMBARAN KLINIS DAN DIAGNOSIS

VIPENATALAKSANAAN

A Konservatif

Penderita dengan mioma kecil dan tanpa gejala tidak memerlukan pengobatan tetapi

harus diawasi perkembangan tumornya Jika mioma lebih besar dari kehamilan 10-12 minggu

tumor yang berkembang cepat terjadi torsi pada tangkai perlu diambil tindakan operasi

B Terapi medikamentosa

Terapi yang dapat memperkecil volume atau menghentikan pertumbuhan mioma uteri secara

menetap belum tersedia padasaat ini Terapi medikamentosa masih merupakan terapi tambahan

atau terapi pengganti sementara dari operatif Preparat yang selalu digunakan untuk terapi

medikamentosa adalah analog GnRH progesteron danazol gestrinon tamoksifen goserelin

antiprostaglandin agen-agen lain (gossipolamantadine)

1 GnRH analog

Penelitian multisenter yang dilakukan pada 114 penderita dengan mioma uteri yang diberikan

GnRHa leuprorelin asetat selam 6 bulan ditemukan pengurangan volume uterus rata-rata 67

pada 90 wanita didapatkan pengecilan volume uterus sebesar 20 dan pada 35 wanita ditemukan

pengurangan volume mioma sebanyak 80 Efek maksimal dari GnRHa baru terlihat setelah 3

bulan dimana cara kerjanya menekan produksi estrogen dengan sangat kuat sehingga kadarnya

dalam darah menyerupai kadar estrogen wanita usia menopause Setiap mioma uteri memberikan

hasil yang berbeda-beda terhadap pemberian GnRHa415 Mioma submukosa dan mioma

intramural merupakan mioma uteri yang paling rensponsif terhadap pemberian GnRH ini

Keuntungan pemberian pengobatan medikamentosa dengan GnRHa adalah

1 Mengurangi volume uterus dan volume mioma uteri

2 Mengurangi anemia akibat perdarahan

3 Mengurangi perdarahan pada saat operasi

4 Tidak diperlukan insisi yang luas pada uterus saat pengangkatan mioma

5 Mempermudah tindakan histerektomi vaginal

6 Mempermudah pengangkatan mioma submukosa dengan histeroskopi

2 Progesteron

Goldhiezer melaporkan adanya perubahan degeneratif mioma uteri pada pemberian

progesteron dosis besar Dengan pemberian medrogestone 25 mg perhari selama 21 hari dan tiga

pasien lagi diberi tablet 200 mg dan pengobatan ini tidak mempengaruhi ukuran mioma uteri

hal ini belum terbukti saat ini

3 Danazol

Merupakan progesteron sintetik yang berasal dari testosteron Dosis substansial didapatkan

hanya menyebabkan pengurangan volume uterus sebesar 20-25 dimana diperoleh fakta bahwa

danazol memiliki substansi androgenik Tamaya dkk melaporkan reseptor androgen pada mioma

terjadi peningkatan aktifitas 51048884-reduktase pada miometrium dibandingkan endometrium normal

Mioma uteri memiliki aktifitas aromatase yang tinggi dapat membentuk estrogen dari

androgen1617

4 Gestrinon

Merupakan suatu trienik 19-nonsteroid sintetik juga dikenal dengan R 2323 yang terbukti efektif

dalam mengobati endometriosis Menurut Coutinho(1986) melaporkan 97 wanita A(n=34)

menerima 5 mg gestrinon peroral 2x seminggu kelompok B(n=36) menerima 25 mg gestrinon

peroral 2x seminggu dan kelompok C(n=27) menerima 25 mg gestrinon pervaginam 3x

seminggu Data masing-masing dievaluasi setelah 4 bulan didapatkan volume uterus berkurang

18 pada kelompok A 27 pada kelompok B tetapi pada kelompok C meningkat 5 Setelah

masa pengobatan selama 4 bulan berakhir 95 pasien amenore Coutinho menyarankan

penggunaan gestrinon sebagai terapi preoperatif untuk mengontrol perdarahan menstruasi yang

banyak berhubungan dengan mioma uteri

5 Tamoksifen

Merupakan turunan trifeniletilen yang mempunyai khasiat estrgenik maupun

antiestrogenik dan dikenal sebagai ldquoselective estrogen receptor modulatorrdquo (SERM) Beberapa

peneliti melaporkan pada pemberian tamoksifen 20 mg tablet perhari untuk 6 wanita

premenopause dengan mioma uteri selama 3 bulan dimana volume mioma tidak berubah dimana

kerjanya konsentrasi reseptor estradiol total secara signifikan lebih rendah Hal ini terjadi karena

peningkatan kadar progesteron bila diberikan berkelanjutan16

6 Goserelin

Merupakan suatu GnRH agonis dimana ikatan reseptornya terhadap jaringan sangat kuat

sehingga kadarnya dalam darah berada cukup lama Pada pemberian goserelin dapat mengurangi

setengah ukuran mioma uteri dan dapat menghilangkan gejala menoragia dan nyeri pelvis Pada

wanita premenopause dengan mioma uteri pengobatan jangka panjang dapat menjadi alternatif

tindakan histerektomi terutama menjelang menopause Pemberian goserelin 400 mikrogram 3

kali sehari semprot hidung sama efektifnya dengan pemberian 500 mikrogram sehari sekali

dengan cara pemberian injeksi subkutan Untuk pengobatan mioma uteri dimana kadar estradiol

kurang signifikan disupresi selama pemberian goserelin dan pasien sedikit mengeluh efek

samping berupa keringat dingin Pemberian dosis yang sesuai agar dapat menstimulasi estrogen

tanpa tumbuh mioma kembali atau berulangnya peredaran abnormal sulit diterima Peneliti

mengevaluasi efek pengobatan dengan formulasi depot bulanan goserelin dikombinasi dengan

HRT (estrogen konjugasi 03 mg) dan medroksiprogesteron asetat 5 mg pada pasien mioma

18 uteri parameter yang diteliti adalah volume mioma uteri keluhan pasien corak perdarahan

kandungan mineral dan fraksi kolesterol Kadar HDL kolesterol meningkat selama pengobatan

sedangkan plasma trigliserid meningkat selama pemberian terapi1118

7 Antiprostaglandin

Dapat mengurangi perdarahan yang berlebihan pada wanita dengan menoragia dan hal

ini beralasan untuk diterima atau mungkin efektif untuk menoragia yang diinduksi oleh mioma

uteri Ylikorhala dan rekan-rekan melaporkan pemberian Naproxen 500-1000 mg setiap hari

untuk terapi selama 5 hari tidak memiliki efek pada menoragia yang diinduksi mioma meskipun

hal ini mengurangi perdarahan menstruasi 357 wanita dengan menoragia idiopatik

C Embolisasi Arteri Uterina

Suatu tindakan yang menghambat aliran darah ke uterus dengan cara memasukkan agen

emboli ke arteri uterina Dewasa ini embolisasi arteri uterina pada pasien yang menjalani

pembedahan mioma Arteri uterina yang mensuplai aliran darah ke mioma dihambat secara

permanen dengan agen emboli (partikel polivynil alkohol) Keamanan dan kemudahan

embolisasi arteri uterina tidak dapat dipungkiri karena tindakan ini efektif Proses embolisasi

menggunakan angiografi digital substraksi dan dibantu fluoroskopi Hal ini dibutuhkan untuk

memetakan pengisian pembuluh darah atau memperlihatkan ekstrvasasi darah secara tepat23

Agen emboli yang digunakan adalah polivinyl alkohol adalah partikel plastik dengan ukuran

yang bervariasi Katz dkk memakai gel form sebagai agen emboli untuk embolisasi arteri uterina

Tingkat keberhasilan penatalaksanaan mioma uteri dengan embolisasi adalah 85-90

D Terapi inovatif berdasarkan aktivitas mekanisme molekular

Setelah didapatkan mekanisme molekulaer mioma uteri terapi yang lebih baik dapat

secara khusus memecahkan masalah ini Seperti penyakit lainnya bila didapatkan kelainan gen

yang spesifik akan membuka kemungkinan terapi gen di masa yang akan datang Sebelum terapi

gen digunakan lebih luas kemungkinan kita harus melewati terapi yang ditujukan sebagai anti

specific growth factor angiogenesis yang terdapat di dalam endometrium dan miometrium

Sejumlah molekul telah diidentifikasi dalam menghambat proses proliferasi sel endotel dan

menghambat angiogenesis TGF-szlig dan sekresi reseptor bFGF berada di uterus dan menghambat

proses ini Selain itu fragmen 16-kd prolaktin angiostatin thrombospondin-I platelet faktor 4

tissue inhibitor of metalloproteinase (TIMPs 12 dan 3) interferon 1048884 dan placentalproliferin-

related protein secara negatif mengatur angiogenesis dan dapat dieksploitasi terapi Agen

farmakologi yang berlawanan dengan faktor angiogenik ataupun obat-obatan yang dapat

memblok produksi faktor ini berikatan atau menurunkan bentuk aktifnya atau berikatan dengan

reseptornya juga bermanfaat Stimulasi angiogenesis yang merupakan target antagonis potensial

termasuk TGF-szlig bFGF VEGF dan PDGF Terapi gen didefinisikan sebagai transfer rentetan

DNA esensial atau terapetik ke dalam sel pasien untuk mendapatkan keuntungan klinis

Perubahan ini dapat menghasilkan meningkatkan produksi produk sel yang penting

penghambatan ekspresi gen yang bersangkutan dan induksi respon imun serta penghancuran sel-

sel yang rusak dengan kematian sel yang terprogram Bentuk gen terapi yang paling sering

adalah pembentuk penggunaan transfer gen untuk menggantikan produk gen yang abnormal atau

hilang Walaupun transfer gen dapat dilakukan dilakukan dengan efikasi yang sama pada sel

somatik dan sel germ terapi ditargetkan semata-mata pada sel somatik dan tidak melibatkan

pemusnahan secara langsung atau perbaikan sel-sel yang mengalami kelainan 20 Tekhnologi

DNA recombinant menyediakan alat-alat untuk memungkinkan terapi gen Ketika lokasi gen

yang sama dikenali terdapat empat langkah dasar dimana segmen DNA dikloning digestion

ligation transformation dan selection

Pada langkah pertama digestion DNA dipotong untuk mengeluarkan fragmen atau gen

yang diinginkan dibantu dengan penggunaan sebuah kelas enzim yang disebut restriction

endonucleases yang memecah rentetan DNA dengan tepat Setelah segmen DNA yang

diinginkan didapatkan segmen digabungkan atau diligasi untuk membantu vector recombinant

yang mana di sini berperanan enzim kelas dua yang disebut DNA ligases Pada akhir langkah

kedua ini ldquogenerdquo yang diminati bergabung ke dalam vektor yang dapat bereplikasi sendiri Ada

dua tipe vektor yang sering digunakan dalam gen terapi vektor plasmid dan vektor viral Plasmid

DNA mudah tumbuh pada bakteri termasuk seluruh elemen yang penting sebagai ekspresi

mamalia termasuk promoter enhancer sequences dan transcipt processing signals Vektor viral

termasuk sinyal yang menjamin recombinant viral genome bergabung dalam progeny viral

particles Langkah ketiga transformasi terjadi dimana vektor dipindahkan dari test tube ke dalam

sel host yang dapat bereplikasi Akhirnya metode selection atau indentification dilakukan untuk

menentukan sel host mana berisi recombinant DNA Human Vektor Recombinant dapat

digunakan untuk mentransfer sel-sel DNA manusia untuk terapi gen Fungsi normal gen dan

protein encoded nya harus diketahui sebelum gen dianggap sebagai target dari terapi gen Terapi

gen sitotoksik telah menunjukkan keberhasilan dalam menghambat pertumbuhan tumor serta

proliferasi sel benigna Baru-baru ini FDA menyetujui terapi gen sitotoksik pada tumor otak dan

tumor ovarium Tidak seperti tumor ganas mioma uteri menimbulkan gangguan bila ukurannya

besar sehingga menimbulkan penekanan pelvis obstruksi saluran kencing atau frekuensi buang

air kecil yang menjadi lebih sering dan buang air besar menjadi sulit bila tumbuh di sepanjang

endometrium menyebabkan perdarahan uterus yang abnormal Terapi gen sitotoksik dapat

mengecilkan massa mioma uteri tanpa harus melakukan intervensi bedah mayor Penelitian

terbaru menunjukkan efektifitas terapi gen sitotoksik pada sel-sel mioma yang berasal dari tikus

Eker (sel ELT-3) Sel-sel ditranfer dengan encoding DNA plasmid szlig-galactosidase SV-tk

transgene atau plasmid kontrol Ekspresi gen reporter diperiksa dengan memonitor aktifitas

enzim szlig-galactosidase untuk menentukan presentasi sel-sel transfected yang diharapkan

mengekspresikan timidine kinase Efisiensi transfeksi ini 167 pada leiomyocyte manusia dan

398 pada sel-sel ELT-3

Merupakan protein 18 kd yang meningkatkan angiogenesis melalui sejumlah mekanisme

termasuk induksi proliferasi sel endotel Chemotaxis dan produksi matrix remodelling enzym

seperti kolagenase dan aktivator plasminogenTerapi estradiol merangsang BFGF like activity

yang hilang ketika sel diterapi dengan progesterone model ini meniru pengaturan pengaruh

hormon terhadap angiogenesis invivo BFGF juga telah menjadi mitogen besar yang

menyebabkan proliferasi sel otot polos sesudah perdarahan

2 Vascular endothelial growth factor

VEGF merupakan growth factor angiogenic yang merupakan mitogen poten sel-sel

endotelial ditemukan spesifik muncul pada siklus menstruasi fase proliferatif VEGF mRNA

juga dideteksi pada miometrium dengan hibridisasi intensitas kuat pada batas endometrium dan

miometrium Pada uterus manusia level VEGF ditemukan sama pada miometrium dan mioma

uteri dan tidak memiliki variabilitas siklus menstruasi yang bermakna

3 Heparin-binding epidermal growth factor

HBEGF merupakan peptida 22-kd yang berfungsi sebagai mitogen pada fibroblas dan sel

otot polos dengan EGF-R pada sel-sel otot polos memilih afinitas yang lebih besar daripad EGF

maka itu mitogennya lebih poten Ekspresi meningkat pada tempat penyembuhan luka HBEGF

terdapat di endometrium dengan pengaturan yang berbeda pada endometrium dengan

peningkatan ekspresi berhubungan dengan proliferasi tipe sel uterus maka itu HBEGF mungkin

merupakan mediator aktifitas hormon steroid pada uterus Dari hasil analisa ekspresi pada EGF-

R pada endometrium manusia menujukkan bahwa sel epitel mengekspresikan reseptor melalui

siklus menstruasi sementara sel stroma menunjukkan ekspresi hanya selama fase sekretori

4 Platelet-derived growth factor

PDGF merupakan faktor pertumbuhan dengan homodimeric (AA dan BB) dan

heterodimeric (AB) membentuk rantai dengan ikatan disulfid Dua reseptor PDGF telah

diidentifikasi PDGF 1048884 yang mengikat ketiga hormon dimeric dan PDGF szlig yang mengikat hanya

BB isoform dengan afinitas tinggi Kedua reseptor merupakan tirosin kinase PDGF berfungsi

sebagai mitogen dan chemoattractant sel otot polos dan fibroblas Imunochemistry pada rantai

PDGF memiliki level sama antara mioma uteri dan sel otot polos intensitas staing sama pada

miometrium dan leiomioma

IV GAMBARAN KLINIS DAN DIAGNOSIS

VIPENATALAKSANAAN

A Konservatif

Penderita dengan mioma kecil dan tanpa gejala tidak memerlukan pengobatan tetapi

harus diawasi perkembangan tumornya Jika mioma lebih besar dari kehamilan 10-12 minggu

tumor yang berkembang cepat terjadi torsi pada tangkai perlu diambil tindakan operasi

B Terapi medikamentosa

Terapi yang dapat memperkecil volume atau menghentikan pertumbuhan mioma uteri secara

menetap belum tersedia padasaat ini Terapi medikamentosa masih merupakan terapi tambahan

atau terapi pengganti sementara dari operatif Preparat yang selalu digunakan untuk terapi

medikamentosa adalah analog GnRH progesteron danazol gestrinon tamoksifen goserelin

antiprostaglandin agen-agen lain (gossipolamantadine)

1 GnRH analog

Penelitian multisenter yang dilakukan pada 114 penderita dengan mioma uteri yang diberikan

GnRHa leuprorelin asetat selam 6 bulan ditemukan pengurangan volume uterus rata-rata 67

pada 90 wanita didapatkan pengecilan volume uterus sebesar 20 dan pada 35 wanita ditemukan

pengurangan volume mioma sebanyak 80 Efek maksimal dari GnRHa baru terlihat setelah 3

bulan dimana cara kerjanya menekan produksi estrogen dengan sangat kuat sehingga kadarnya

dalam darah menyerupai kadar estrogen wanita usia menopause Setiap mioma uteri memberikan

hasil yang berbeda-beda terhadap pemberian GnRHa415 Mioma submukosa dan mioma

intramural merupakan mioma uteri yang paling rensponsif terhadap pemberian GnRH ini

Keuntungan pemberian pengobatan medikamentosa dengan GnRHa adalah

1 Mengurangi volume uterus dan volume mioma uteri

2 Mengurangi anemia akibat perdarahan

3 Mengurangi perdarahan pada saat operasi

4 Tidak diperlukan insisi yang luas pada uterus saat pengangkatan mioma

5 Mempermudah tindakan histerektomi vaginal

6 Mempermudah pengangkatan mioma submukosa dengan histeroskopi

2 Progesteron

Goldhiezer melaporkan adanya perubahan degeneratif mioma uteri pada pemberian

progesteron dosis besar Dengan pemberian medrogestone 25 mg perhari selama 21 hari dan tiga

pasien lagi diberi tablet 200 mg dan pengobatan ini tidak mempengaruhi ukuran mioma uteri

hal ini belum terbukti saat ini

3 Danazol

Merupakan progesteron sintetik yang berasal dari testosteron Dosis substansial didapatkan

hanya menyebabkan pengurangan volume uterus sebesar 20-25 dimana diperoleh fakta bahwa

danazol memiliki substansi androgenik Tamaya dkk melaporkan reseptor androgen pada mioma

terjadi peningkatan aktifitas 51048884-reduktase pada miometrium dibandingkan endometrium normal

Mioma uteri memiliki aktifitas aromatase yang tinggi dapat membentuk estrogen dari

androgen1617

4 Gestrinon

Merupakan suatu trienik 19-nonsteroid sintetik juga dikenal dengan R 2323 yang terbukti efektif

dalam mengobati endometriosis Menurut Coutinho(1986) melaporkan 97 wanita A(n=34)

menerima 5 mg gestrinon peroral 2x seminggu kelompok B(n=36) menerima 25 mg gestrinon

peroral 2x seminggu dan kelompok C(n=27) menerima 25 mg gestrinon pervaginam 3x

seminggu Data masing-masing dievaluasi setelah 4 bulan didapatkan volume uterus berkurang

18 pada kelompok A 27 pada kelompok B tetapi pada kelompok C meningkat 5 Setelah

masa pengobatan selama 4 bulan berakhir 95 pasien amenore Coutinho menyarankan

penggunaan gestrinon sebagai terapi preoperatif untuk mengontrol perdarahan menstruasi yang

banyak berhubungan dengan mioma uteri

5 Tamoksifen

Merupakan turunan trifeniletilen yang mempunyai khasiat estrgenik maupun

antiestrogenik dan dikenal sebagai ldquoselective estrogen receptor modulatorrdquo (SERM) Beberapa

peneliti melaporkan pada pemberian tamoksifen 20 mg tablet perhari untuk 6 wanita

premenopause dengan mioma uteri selama 3 bulan dimana volume mioma tidak berubah dimana

kerjanya konsentrasi reseptor estradiol total secara signifikan lebih rendah Hal ini terjadi karena

peningkatan kadar progesteron bila diberikan berkelanjutan16

6 Goserelin

Merupakan suatu GnRH agonis dimana ikatan reseptornya terhadap jaringan sangat kuat

sehingga kadarnya dalam darah berada cukup lama Pada pemberian goserelin dapat mengurangi

setengah ukuran mioma uteri dan dapat menghilangkan gejala menoragia dan nyeri pelvis Pada

wanita premenopause dengan mioma uteri pengobatan jangka panjang dapat menjadi alternatif

tindakan histerektomi terutama menjelang menopause Pemberian goserelin 400 mikrogram 3

kali sehari semprot hidung sama efektifnya dengan pemberian 500 mikrogram sehari sekali

dengan cara pemberian injeksi subkutan Untuk pengobatan mioma uteri dimana kadar estradiol

kurang signifikan disupresi selama pemberian goserelin dan pasien sedikit mengeluh efek

samping berupa keringat dingin Pemberian dosis yang sesuai agar dapat menstimulasi estrogen

tanpa tumbuh mioma kembali atau berulangnya peredaran abnormal sulit diterima Peneliti

mengevaluasi efek pengobatan dengan formulasi depot bulanan goserelin dikombinasi dengan

HRT (estrogen konjugasi 03 mg) dan medroksiprogesteron asetat 5 mg pada pasien mioma

18 uteri parameter yang diteliti adalah volume mioma uteri keluhan pasien corak perdarahan

kandungan mineral dan fraksi kolesterol Kadar HDL kolesterol meningkat selama pengobatan

sedangkan plasma trigliserid meningkat selama pemberian terapi1118

7 Antiprostaglandin

Dapat mengurangi perdarahan yang berlebihan pada wanita dengan menoragia dan hal

ini beralasan untuk diterima atau mungkin efektif untuk menoragia yang diinduksi oleh mioma

uteri Ylikorhala dan rekan-rekan melaporkan pemberian Naproxen 500-1000 mg setiap hari

untuk terapi selama 5 hari tidak memiliki efek pada menoragia yang diinduksi mioma meskipun

hal ini mengurangi perdarahan menstruasi 357 wanita dengan menoragia idiopatik

C Embolisasi Arteri Uterina

Suatu tindakan yang menghambat aliran darah ke uterus dengan cara memasukkan agen

emboli ke arteri uterina Dewasa ini embolisasi arteri uterina pada pasien yang menjalani

pembedahan mioma Arteri uterina yang mensuplai aliran darah ke mioma dihambat secara

permanen dengan agen emboli (partikel polivynil alkohol) Keamanan dan kemudahan

embolisasi arteri uterina tidak dapat dipungkiri karena tindakan ini efektif Proses embolisasi

menggunakan angiografi digital substraksi dan dibantu fluoroskopi Hal ini dibutuhkan untuk

memetakan pengisian pembuluh darah atau memperlihatkan ekstrvasasi darah secara tepat23

Agen emboli yang digunakan adalah polivinyl alkohol adalah partikel plastik dengan ukuran

yang bervariasi Katz dkk memakai gel form sebagai agen emboli untuk embolisasi arteri uterina

Tingkat keberhasilan penatalaksanaan mioma uteri dengan embolisasi adalah 85-90

D Terapi inovatif berdasarkan aktivitas mekanisme molekular

Setelah didapatkan mekanisme molekulaer mioma uteri terapi yang lebih baik dapat

secara khusus memecahkan masalah ini Seperti penyakit lainnya bila didapatkan kelainan gen

yang spesifik akan membuka kemungkinan terapi gen di masa yang akan datang Sebelum terapi

gen digunakan lebih luas kemungkinan kita harus melewati terapi yang ditujukan sebagai anti

specific growth factor angiogenesis yang terdapat di dalam endometrium dan miometrium

Sejumlah molekul telah diidentifikasi dalam menghambat proses proliferasi sel endotel dan

menghambat angiogenesis TGF-szlig dan sekresi reseptor bFGF berada di uterus dan menghambat

proses ini Selain itu fragmen 16-kd prolaktin angiostatin thrombospondin-I platelet faktor 4

tissue inhibitor of metalloproteinase (TIMPs 12 dan 3) interferon 1048884 dan placentalproliferin-

related protein secara negatif mengatur angiogenesis dan dapat dieksploitasi terapi Agen

farmakologi yang berlawanan dengan faktor angiogenik ataupun obat-obatan yang dapat

memblok produksi faktor ini berikatan atau menurunkan bentuk aktifnya atau berikatan dengan

reseptornya juga bermanfaat Stimulasi angiogenesis yang merupakan target antagonis potensial

termasuk TGF-szlig bFGF VEGF dan PDGF Terapi gen didefinisikan sebagai transfer rentetan

DNA esensial atau terapetik ke dalam sel pasien untuk mendapatkan keuntungan klinis

Perubahan ini dapat menghasilkan meningkatkan produksi produk sel yang penting

penghambatan ekspresi gen yang bersangkutan dan induksi respon imun serta penghancuran sel-

sel yang rusak dengan kematian sel yang terprogram Bentuk gen terapi yang paling sering

adalah pembentuk penggunaan transfer gen untuk menggantikan produk gen yang abnormal atau

hilang Walaupun transfer gen dapat dilakukan dilakukan dengan efikasi yang sama pada sel

somatik dan sel germ terapi ditargetkan semata-mata pada sel somatik dan tidak melibatkan

pemusnahan secara langsung atau perbaikan sel-sel yang mengalami kelainan 20 Tekhnologi

DNA recombinant menyediakan alat-alat untuk memungkinkan terapi gen Ketika lokasi gen

yang sama dikenali terdapat empat langkah dasar dimana segmen DNA dikloning digestion

ligation transformation dan selection

Pada langkah pertama digestion DNA dipotong untuk mengeluarkan fragmen atau gen

yang diinginkan dibantu dengan penggunaan sebuah kelas enzim yang disebut restriction

endonucleases yang memecah rentetan DNA dengan tepat Setelah segmen DNA yang

diinginkan didapatkan segmen digabungkan atau diligasi untuk membantu vector recombinant

yang mana di sini berperanan enzim kelas dua yang disebut DNA ligases Pada akhir langkah

kedua ini ldquogenerdquo yang diminati bergabung ke dalam vektor yang dapat bereplikasi sendiri Ada

dua tipe vektor yang sering digunakan dalam gen terapi vektor plasmid dan vektor viral Plasmid

DNA mudah tumbuh pada bakteri termasuk seluruh elemen yang penting sebagai ekspresi

mamalia termasuk promoter enhancer sequences dan transcipt processing signals Vektor viral

termasuk sinyal yang menjamin recombinant viral genome bergabung dalam progeny viral

particles Langkah ketiga transformasi terjadi dimana vektor dipindahkan dari test tube ke dalam

sel host yang dapat bereplikasi Akhirnya metode selection atau indentification dilakukan untuk

menentukan sel host mana berisi recombinant DNA Human Vektor Recombinant dapat

digunakan untuk mentransfer sel-sel DNA manusia untuk terapi gen Fungsi normal gen dan

protein encoded nya harus diketahui sebelum gen dianggap sebagai target dari terapi gen Terapi

gen sitotoksik telah menunjukkan keberhasilan dalam menghambat pertumbuhan tumor serta

proliferasi sel benigna Baru-baru ini FDA menyetujui terapi gen sitotoksik pada tumor otak dan

tumor ovarium Tidak seperti tumor ganas mioma uteri menimbulkan gangguan bila ukurannya

besar sehingga menimbulkan penekanan pelvis obstruksi saluran kencing atau frekuensi buang

air kecil yang menjadi lebih sering dan buang air besar menjadi sulit bila tumbuh di sepanjang

endometrium menyebabkan perdarahan uterus yang abnormal Terapi gen sitotoksik dapat

mengecilkan massa mioma uteri tanpa harus melakukan intervensi bedah mayor Penelitian

terbaru menunjukkan efektifitas terapi gen sitotoksik pada sel-sel mioma yang berasal dari tikus

Eker (sel ELT-3) Sel-sel ditranfer dengan encoding DNA plasmid szlig-galactosidase SV-tk

transgene atau plasmid kontrol Ekspresi gen reporter diperiksa dengan memonitor aktifitas

enzim szlig-galactosidase untuk menentukan presentasi sel-sel transfected yang diharapkan

mengekspresikan timidine kinase Efisiensi transfeksi ini 167 pada leiomyocyte manusia dan

398 pada sel-sel ELT-3

PDGF memiliki level sama antara mioma uteri dan sel otot polos intensitas staing sama pada

miometrium dan leiomioma

IV GAMBARAN KLINIS DAN DIAGNOSIS

VIPENATALAKSANAAN

A Konservatif

Penderita dengan mioma kecil dan tanpa gejala tidak memerlukan pengobatan tetapi

harus diawasi perkembangan tumornya Jika mioma lebih besar dari kehamilan 10-12 minggu

tumor yang berkembang cepat terjadi torsi pada tangkai perlu diambil tindakan operasi

B Terapi medikamentosa

Terapi yang dapat memperkecil volume atau menghentikan pertumbuhan mioma uteri secara

menetap belum tersedia padasaat ini Terapi medikamentosa masih merupakan terapi tambahan

atau terapi pengganti sementara dari operatif Preparat yang selalu digunakan untuk terapi

medikamentosa adalah analog GnRH progesteron danazol gestrinon tamoksifen goserelin

antiprostaglandin agen-agen lain (gossipolamantadine)

1 GnRH analog

Penelitian multisenter yang dilakukan pada 114 penderita dengan mioma uteri yang diberikan

GnRHa leuprorelin asetat selam 6 bulan ditemukan pengurangan volume uterus rata-rata 67

pada 90 wanita didapatkan pengecilan volume uterus sebesar 20 dan pada 35 wanita ditemukan

pengurangan volume mioma sebanyak 80 Efek maksimal dari GnRHa baru terlihat setelah 3

bulan dimana cara kerjanya menekan produksi estrogen dengan sangat kuat sehingga kadarnya

dalam darah menyerupai kadar estrogen wanita usia menopause Setiap mioma uteri memberikan

hasil yang berbeda-beda terhadap pemberian GnRHa415 Mioma submukosa dan mioma

intramural merupakan mioma uteri yang paling rensponsif terhadap pemberian GnRH ini

Keuntungan pemberian pengobatan medikamentosa dengan GnRHa adalah

1 Mengurangi volume uterus dan volume mioma uteri

2 Mengurangi anemia akibat perdarahan

3 Mengurangi perdarahan pada saat operasi

4 Tidak diperlukan insisi yang luas pada uterus saat pengangkatan mioma

5 Mempermudah tindakan histerektomi vaginal

6 Mempermudah pengangkatan mioma submukosa dengan histeroskopi

2 Progesteron

Goldhiezer melaporkan adanya perubahan degeneratif mioma uteri pada pemberian

progesteron dosis besar Dengan pemberian medrogestone 25 mg perhari selama 21 hari dan tiga

pasien lagi diberi tablet 200 mg dan pengobatan ini tidak mempengaruhi ukuran mioma uteri

hal ini belum terbukti saat ini

3 Danazol

Merupakan progesteron sintetik yang berasal dari testosteron Dosis substansial didapatkan

hanya menyebabkan pengurangan volume uterus sebesar 20-25 dimana diperoleh fakta bahwa

danazol memiliki substansi androgenik Tamaya dkk melaporkan reseptor androgen pada mioma

terjadi peningkatan aktifitas 51048884-reduktase pada miometrium dibandingkan endometrium normal

Mioma uteri memiliki aktifitas aromatase yang tinggi dapat membentuk estrogen dari

androgen1617

4 Gestrinon

Merupakan suatu trienik 19-nonsteroid sintetik juga dikenal dengan R 2323 yang terbukti efektif

dalam mengobati endometriosis Menurut Coutinho(1986) melaporkan 97 wanita A(n=34)

menerima 5 mg gestrinon peroral 2x seminggu kelompok B(n=36) menerima 25 mg gestrinon

peroral 2x seminggu dan kelompok C(n=27) menerima 25 mg gestrinon pervaginam 3x

seminggu Data masing-masing dievaluasi setelah 4 bulan didapatkan volume uterus berkurang

18 pada kelompok A 27 pada kelompok B tetapi pada kelompok C meningkat 5 Setelah

masa pengobatan selama 4 bulan berakhir 95 pasien amenore Coutinho menyarankan

penggunaan gestrinon sebagai terapi preoperatif untuk mengontrol perdarahan menstruasi yang

banyak berhubungan dengan mioma uteri

5 Tamoksifen

Merupakan turunan trifeniletilen yang mempunyai khasiat estrgenik maupun

antiestrogenik dan dikenal sebagai ldquoselective estrogen receptor modulatorrdquo (SERM) Beberapa

peneliti melaporkan pada pemberian tamoksifen 20 mg tablet perhari untuk 6 wanita

premenopause dengan mioma uteri selama 3 bulan dimana volume mioma tidak berubah dimana

kerjanya konsentrasi reseptor estradiol total secara signifikan lebih rendah Hal ini terjadi karena

peningkatan kadar progesteron bila diberikan berkelanjutan16

6 Goserelin

Merupakan suatu GnRH agonis dimana ikatan reseptornya terhadap jaringan sangat kuat

sehingga kadarnya dalam darah berada cukup lama Pada pemberian goserelin dapat mengurangi

setengah ukuran mioma uteri dan dapat menghilangkan gejala menoragia dan nyeri pelvis Pada

wanita premenopause dengan mioma uteri pengobatan jangka panjang dapat menjadi alternatif

tindakan histerektomi terutama menjelang menopause Pemberian goserelin 400 mikrogram 3

kali sehari semprot hidung sama efektifnya dengan pemberian 500 mikrogram sehari sekali

dengan cara pemberian injeksi subkutan Untuk pengobatan mioma uteri dimana kadar estradiol

kurang signifikan disupresi selama pemberian goserelin dan pasien sedikit mengeluh efek

samping berupa keringat dingin Pemberian dosis yang sesuai agar dapat menstimulasi estrogen

tanpa tumbuh mioma kembali atau berulangnya peredaran abnormal sulit diterima Peneliti

mengevaluasi efek pengobatan dengan formulasi depot bulanan goserelin dikombinasi dengan

HRT (estrogen konjugasi 03 mg) dan medroksiprogesteron asetat 5 mg pada pasien mioma

18 uteri parameter yang diteliti adalah volume mioma uteri keluhan pasien corak perdarahan

kandungan mineral dan fraksi kolesterol Kadar HDL kolesterol meningkat selama pengobatan

sedangkan plasma trigliserid meningkat selama pemberian terapi1118

7 Antiprostaglandin

Dapat mengurangi perdarahan yang berlebihan pada wanita dengan menoragia dan hal

ini beralasan untuk diterima atau mungkin efektif untuk menoragia yang diinduksi oleh mioma

uteri Ylikorhala dan rekan-rekan melaporkan pemberian Naproxen 500-1000 mg setiap hari

untuk terapi selama 5 hari tidak memiliki efek pada menoragia yang diinduksi mioma meskipun

hal ini mengurangi perdarahan menstruasi 357 wanita dengan menoragia idiopatik

C Embolisasi Arteri Uterina

Suatu tindakan yang menghambat aliran darah ke uterus dengan cara memasukkan agen

emboli ke arteri uterina Dewasa ini embolisasi arteri uterina pada pasien yang menjalani

pembedahan mioma Arteri uterina yang mensuplai aliran darah ke mioma dihambat secara

permanen dengan agen emboli (partikel polivynil alkohol) Keamanan dan kemudahan

embolisasi arteri uterina tidak dapat dipungkiri karena tindakan ini efektif Proses embolisasi

menggunakan angiografi digital substraksi dan dibantu fluoroskopi Hal ini dibutuhkan untuk

memetakan pengisian pembuluh darah atau memperlihatkan ekstrvasasi darah secara tepat23

Agen emboli yang digunakan adalah polivinyl alkohol adalah partikel plastik dengan ukuran

yang bervariasi Katz dkk memakai gel form sebagai agen emboli untuk embolisasi arteri uterina

Tingkat keberhasilan penatalaksanaan mioma uteri dengan embolisasi adalah 85-90

D Terapi inovatif berdasarkan aktivitas mekanisme molekular

Setelah didapatkan mekanisme molekulaer mioma uteri terapi yang lebih baik dapat

secara khusus memecahkan masalah ini Seperti penyakit lainnya bila didapatkan kelainan gen

yang spesifik akan membuka kemungkinan terapi gen di masa yang akan datang Sebelum terapi

gen digunakan lebih luas kemungkinan kita harus melewati terapi yang ditujukan sebagai anti

specific growth factor angiogenesis yang terdapat di dalam endometrium dan miometrium

Sejumlah molekul telah diidentifikasi dalam menghambat proses proliferasi sel endotel dan

menghambat angiogenesis TGF-szlig dan sekresi reseptor bFGF berada di uterus dan menghambat

proses ini Selain itu fragmen 16-kd prolaktin angiostatin thrombospondin-I platelet faktor 4

tissue inhibitor of metalloproteinase (TIMPs 12 dan 3) interferon 1048884 dan placentalproliferin-

related protein secara negatif mengatur angiogenesis dan dapat dieksploitasi terapi Agen

farmakologi yang berlawanan dengan faktor angiogenik ataupun obat-obatan yang dapat

memblok produksi faktor ini berikatan atau menurunkan bentuk aktifnya atau berikatan dengan

reseptornya juga bermanfaat Stimulasi angiogenesis yang merupakan target antagonis potensial

termasuk TGF-szlig bFGF VEGF dan PDGF Terapi gen didefinisikan sebagai transfer rentetan

DNA esensial atau terapetik ke dalam sel pasien untuk mendapatkan keuntungan klinis

Perubahan ini dapat menghasilkan meningkatkan produksi produk sel yang penting

penghambatan ekspresi gen yang bersangkutan dan induksi respon imun serta penghancuran sel-

sel yang rusak dengan kematian sel yang terprogram Bentuk gen terapi yang paling sering

adalah pembentuk penggunaan transfer gen untuk menggantikan produk gen yang abnormal atau

hilang Walaupun transfer gen dapat dilakukan dilakukan dengan efikasi yang sama pada sel

somatik dan sel germ terapi ditargetkan semata-mata pada sel somatik dan tidak melibatkan

pemusnahan secara langsung atau perbaikan sel-sel yang mengalami kelainan 20 Tekhnologi

DNA recombinant menyediakan alat-alat untuk memungkinkan terapi gen Ketika lokasi gen

yang sama dikenali terdapat empat langkah dasar dimana segmen DNA dikloning digestion

ligation transformation dan selection

Pada langkah pertama digestion DNA dipotong untuk mengeluarkan fragmen atau gen

yang diinginkan dibantu dengan penggunaan sebuah kelas enzim yang disebut restriction

endonucleases yang memecah rentetan DNA dengan tepat Setelah segmen DNA yang

diinginkan didapatkan segmen digabungkan atau diligasi untuk membantu vector recombinant

yang mana di sini berperanan enzim kelas dua yang disebut DNA ligases Pada akhir langkah

kedua ini ldquogenerdquo yang diminati bergabung ke dalam vektor yang dapat bereplikasi sendiri Ada

dua tipe vektor yang sering digunakan dalam gen terapi vektor plasmid dan vektor viral Plasmid

DNA mudah tumbuh pada bakteri termasuk seluruh elemen yang penting sebagai ekspresi

mamalia termasuk promoter enhancer sequences dan transcipt processing signals Vektor viral

termasuk sinyal yang menjamin recombinant viral genome bergabung dalam progeny viral

particles Langkah ketiga transformasi terjadi dimana vektor dipindahkan dari test tube ke dalam

sel host yang dapat bereplikasi Akhirnya metode selection atau indentification dilakukan untuk

menentukan sel host mana berisi recombinant DNA Human Vektor Recombinant dapat

digunakan untuk mentransfer sel-sel DNA manusia untuk terapi gen Fungsi normal gen dan

protein encoded nya harus diketahui sebelum gen dianggap sebagai target dari terapi gen Terapi

gen sitotoksik telah menunjukkan keberhasilan dalam menghambat pertumbuhan tumor serta

proliferasi sel benigna Baru-baru ini FDA menyetujui terapi gen sitotoksik pada tumor otak dan

tumor ovarium Tidak seperti tumor ganas mioma uteri menimbulkan gangguan bila ukurannya

besar sehingga menimbulkan penekanan pelvis obstruksi saluran kencing atau frekuensi buang

air kecil yang menjadi lebih sering dan buang air besar menjadi sulit bila tumbuh di sepanjang

endometrium menyebabkan perdarahan uterus yang abnormal Terapi gen sitotoksik dapat

mengecilkan massa mioma uteri tanpa harus melakukan intervensi bedah mayor Penelitian

terbaru menunjukkan efektifitas terapi gen sitotoksik pada sel-sel mioma yang berasal dari tikus

Eker (sel ELT-3) Sel-sel ditranfer dengan encoding DNA plasmid szlig-galactosidase SV-tk

transgene atau plasmid kontrol Ekspresi gen reporter diperiksa dengan memonitor aktifitas

enzim szlig-galactosidase untuk menentukan presentasi sel-sel transfected yang diharapkan

mengekspresikan timidine kinase Efisiensi transfeksi ini 167 pada leiomyocyte manusia dan

398 pada sel-sel ELT-3

3 Mengurangi perdarahan pada saat operasi

4 Tidak diperlukan insisi yang luas pada uterus saat pengangkatan mioma

5 Mempermudah tindakan histerektomi vaginal

6 Mempermudah pengangkatan mioma submukosa dengan histeroskopi

2 Progesteron

Goldhiezer melaporkan adanya perubahan degeneratif mioma uteri pada pemberian

progesteron dosis besar Dengan pemberian medrogestone 25 mg perhari selama 21 hari dan tiga

pasien lagi diberi tablet 200 mg dan pengobatan ini tidak mempengaruhi ukuran mioma uteri

hal ini belum terbukti saat ini

3 Danazol

Merupakan progesteron sintetik yang berasal dari testosteron Dosis substansial didapatkan

hanya menyebabkan pengurangan volume uterus sebesar 20-25 dimana diperoleh fakta bahwa

danazol memiliki substansi androgenik Tamaya dkk melaporkan reseptor androgen pada mioma

terjadi peningkatan aktifitas 51048884-reduktase pada miometrium dibandingkan endometrium normal

Mioma uteri memiliki aktifitas aromatase yang tinggi dapat membentuk estrogen dari

androgen1617

4 Gestrinon

Merupakan suatu trienik 19-nonsteroid sintetik juga dikenal dengan R 2323 yang terbukti efektif

dalam mengobati endometriosis Menurut Coutinho(1986) melaporkan 97 wanita A(n=34)

menerima 5 mg gestrinon peroral 2x seminggu kelompok B(n=36) menerima 25 mg gestrinon

peroral 2x seminggu dan kelompok C(n=27) menerima 25 mg gestrinon pervaginam 3x

seminggu Data masing-masing dievaluasi setelah 4 bulan didapatkan volume uterus berkurang

18 pada kelompok A 27 pada kelompok B tetapi pada kelompok C meningkat 5 Setelah

masa pengobatan selama 4 bulan berakhir 95 pasien amenore Coutinho menyarankan

penggunaan gestrinon sebagai terapi preoperatif untuk mengontrol perdarahan menstruasi yang

banyak berhubungan dengan mioma uteri

5 Tamoksifen

Merupakan turunan trifeniletilen yang mempunyai khasiat estrgenik maupun

antiestrogenik dan dikenal sebagai ldquoselective estrogen receptor modulatorrdquo (SERM) Beberapa

peneliti melaporkan pada pemberian tamoksifen 20 mg tablet perhari untuk 6 wanita

premenopause dengan mioma uteri selama 3 bulan dimana volume mioma tidak berubah dimana

kerjanya konsentrasi reseptor estradiol total secara signifikan lebih rendah Hal ini terjadi karena

peningkatan kadar progesteron bila diberikan berkelanjutan16

6 Goserelin

Merupakan suatu GnRH agonis dimana ikatan reseptornya terhadap jaringan sangat kuat

sehingga kadarnya dalam darah berada cukup lama Pada pemberian goserelin dapat mengurangi

setengah ukuran mioma uteri dan dapat menghilangkan gejala menoragia dan nyeri pelvis Pada

wanita premenopause dengan mioma uteri pengobatan jangka panjang dapat menjadi alternatif

tindakan histerektomi terutama menjelang menopause Pemberian goserelin 400 mikrogram 3

kali sehari semprot hidung sama efektifnya dengan pemberian 500 mikrogram sehari sekali

dengan cara pemberian injeksi subkutan Untuk pengobatan mioma uteri dimana kadar estradiol

kurang signifikan disupresi selama pemberian goserelin dan pasien sedikit mengeluh efek

samping berupa keringat dingin Pemberian dosis yang sesuai agar dapat menstimulasi estrogen

tanpa tumbuh mioma kembali atau berulangnya peredaran abnormal sulit diterima Peneliti

mengevaluasi efek pengobatan dengan formulasi depot bulanan goserelin dikombinasi dengan

HRT (estrogen konjugasi 03 mg) dan medroksiprogesteron asetat 5 mg pada pasien mioma

18 uteri parameter yang diteliti adalah volume mioma uteri keluhan pasien corak perdarahan

kandungan mineral dan fraksi kolesterol Kadar HDL kolesterol meningkat selama pengobatan

sedangkan plasma trigliserid meningkat selama pemberian terapi1118

7 Antiprostaglandin

Dapat mengurangi perdarahan yang berlebihan pada wanita dengan menoragia dan hal

ini beralasan untuk diterima atau mungkin efektif untuk menoragia yang diinduksi oleh mioma

uteri Ylikorhala dan rekan-rekan melaporkan pemberian Naproxen 500-1000 mg setiap hari

untuk terapi selama 5 hari tidak memiliki efek pada menoragia yang diinduksi mioma meskipun

hal ini mengurangi perdarahan menstruasi 357 wanita dengan menoragia idiopatik

C Embolisasi Arteri Uterina

Suatu tindakan yang menghambat aliran darah ke uterus dengan cara memasukkan agen

emboli ke arteri uterina Dewasa ini embolisasi arteri uterina pada pasien yang menjalani

pembedahan mioma Arteri uterina yang mensuplai aliran darah ke mioma dihambat secara

permanen dengan agen emboli (partikel polivynil alkohol) Keamanan dan kemudahan

embolisasi arteri uterina tidak dapat dipungkiri karena tindakan ini efektif Proses embolisasi

menggunakan angiografi digital substraksi dan dibantu fluoroskopi Hal ini dibutuhkan untuk

memetakan pengisian pembuluh darah atau memperlihatkan ekstrvasasi darah secara tepat23

Agen emboli yang digunakan adalah polivinyl alkohol adalah partikel plastik dengan ukuran

yang bervariasi Katz dkk memakai gel form sebagai agen emboli untuk embolisasi arteri uterina

Tingkat keberhasilan penatalaksanaan mioma uteri dengan embolisasi adalah 85-90

D Terapi inovatif berdasarkan aktivitas mekanisme molekular

Setelah didapatkan mekanisme molekulaer mioma uteri terapi yang lebih baik dapat

secara khusus memecahkan masalah ini Seperti penyakit lainnya bila didapatkan kelainan gen

yang spesifik akan membuka kemungkinan terapi gen di masa yang akan datang Sebelum terapi

gen digunakan lebih luas kemungkinan kita harus melewati terapi yang ditujukan sebagai anti

specific growth factor angiogenesis yang terdapat di dalam endometrium dan miometrium

Sejumlah molekul telah diidentifikasi dalam menghambat proses proliferasi sel endotel dan

menghambat angiogenesis TGF-szlig dan sekresi reseptor bFGF berada di uterus dan menghambat

proses ini Selain itu fragmen 16-kd prolaktin angiostatin thrombospondin-I platelet faktor 4

tissue inhibitor of metalloproteinase (TIMPs 12 dan 3) interferon 1048884 dan placentalproliferin-

related protein secara negatif mengatur angiogenesis dan dapat dieksploitasi terapi Agen

farmakologi yang berlawanan dengan faktor angiogenik ataupun obat-obatan yang dapat

memblok produksi faktor ini berikatan atau menurunkan bentuk aktifnya atau berikatan dengan

reseptornya juga bermanfaat Stimulasi angiogenesis yang merupakan target antagonis potensial

termasuk TGF-szlig bFGF VEGF dan PDGF Terapi gen didefinisikan sebagai transfer rentetan

DNA esensial atau terapetik ke dalam sel pasien untuk mendapatkan keuntungan klinis

Perubahan ini dapat menghasilkan meningkatkan produksi produk sel yang penting

penghambatan ekspresi gen yang bersangkutan dan induksi respon imun serta penghancuran sel-

sel yang rusak dengan kematian sel yang terprogram Bentuk gen terapi yang paling sering

adalah pembentuk penggunaan transfer gen untuk menggantikan produk gen yang abnormal atau

hilang Walaupun transfer gen dapat dilakukan dilakukan dengan efikasi yang sama pada sel

somatik dan sel germ terapi ditargetkan semata-mata pada sel somatik dan tidak melibatkan

pemusnahan secara langsung atau perbaikan sel-sel yang mengalami kelainan 20 Tekhnologi

DNA recombinant menyediakan alat-alat untuk memungkinkan terapi gen Ketika lokasi gen

yang sama dikenali terdapat empat langkah dasar dimana segmen DNA dikloning digestion

ligation transformation dan selection

Pada langkah pertama digestion DNA dipotong untuk mengeluarkan fragmen atau gen

yang diinginkan dibantu dengan penggunaan sebuah kelas enzim yang disebut restriction

endonucleases yang memecah rentetan DNA dengan tepat Setelah segmen DNA yang

diinginkan didapatkan segmen digabungkan atau diligasi untuk membantu vector recombinant

yang mana di sini berperanan enzim kelas dua yang disebut DNA ligases Pada akhir langkah

kedua ini ldquogenerdquo yang diminati bergabung ke dalam vektor yang dapat bereplikasi sendiri Ada

dua tipe vektor yang sering digunakan dalam gen terapi vektor plasmid dan vektor viral Plasmid

DNA mudah tumbuh pada bakteri termasuk seluruh elemen yang penting sebagai ekspresi

mamalia termasuk promoter enhancer sequences dan transcipt processing signals Vektor viral

termasuk sinyal yang menjamin recombinant viral genome bergabung dalam progeny viral

particles Langkah ketiga transformasi terjadi dimana vektor dipindahkan dari test tube ke dalam

sel host yang dapat bereplikasi Akhirnya metode selection atau indentification dilakukan untuk

menentukan sel host mana berisi recombinant DNA Human Vektor Recombinant dapat

digunakan untuk mentransfer sel-sel DNA manusia untuk terapi gen Fungsi normal gen dan

protein encoded nya harus diketahui sebelum gen dianggap sebagai target dari terapi gen Terapi

gen sitotoksik telah menunjukkan keberhasilan dalam menghambat pertumbuhan tumor serta

proliferasi sel benigna Baru-baru ini FDA menyetujui terapi gen sitotoksik pada tumor otak dan

tumor ovarium Tidak seperti tumor ganas mioma uteri menimbulkan gangguan bila ukurannya

besar sehingga menimbulkan penekanan pelvis obstruksi saluran kencing atau frekuensi buang

air kecil yang menjadi lebih sering dan buang air besar menjadi sulit bila tumbuh di sepanjang

endometrium menyebabkan perdarahan uterus yang abnormal Terapi gen sitotoksik dapat

mengecilkan massa mioma uteri tanpa harus melakukan intervensi bedah mayor Penelitian

terbaru menunjukkan efektifitas terapi gen sitotoksik pada sel-sel mioma yang berasal dari tikus

Eker (sel ELT-3) Sel-sel ditranfer dengan encoding DNA plasmid szlig-galactosidase SV-tk

transgene atau plasmid kontrol Ekspresi gen reporter diperiksa dengan memonitor aktifitas

enzim szlig-galactosidase untuk menentukan presentasi sel-sel transfected yang diharapkan

mengekspresikan timidine kinase Efisiensi transfeksi ini 167 pada leiomyocyte manusia dan

398 pada sel-sel ELT-3

Merupakan turunan trifeniletilen yang mempunyai khasiat estrgenik maupun

antiestrogenik dan dikenal sebagai ldquoselective estrogen receptor modulatorrdquo (SERM) Beberapa

peneliti melaporkan pada pemberian tamoksifen 20 mg tablet perhari untuk 6 wanita

premenopause dengan mioma uteri selama 3 bulan dimana volume mioma tidak berubah dimana

kerjanya konsentrasi reseptor estradiol total secara signifikan lebih rendah Hal ini terjadi karena

peningkatan kadar progesteron bila diberikan berkelanjutan16

6 Goserelin

Merupakan suatu GnRH agonis dimana ikatan reseptornya terhadap jaringan sangat kuat

sehingga kadarnya dalam darah berada cukup lama Pada pemberian goserelin dapat mengurangi

setengah ukuran mioma uteri dan dapat menghilangkan gejala menoragia dan nyeri pelvis Pada

wanita premenopause dengan mioma uteri pengobatan jangka panjang dapat menjadi alternatif

tindakan histerektomi terutama menjelang menopause Pemberian goserelin 400 mikrogram 3

kali sehari semprot hidung sama efektifnya dengan pemberian 500 mikrogram sehari sekali

dengan cara pemberian injeksi subkutan Untuk pengobatan mioma uteri dimana kadar estradiol

kurang signifikan disupresi selama pemberian goserelin dan pasien sedikit mengeluh efek

samping berupa keringat dingin Pemberian dosis yang sesuai agar dapat menstimulasi estrogen

tanpa tumbuh mioma kembali atau berulangnya peredaran abnormal sulit diterima Peneliti

mengevaluasi efek pengobatan dengan formulasi depot bulanan goserelin dikombinasi dengan

HRT (estrogen konjugasi 03 mg) dan medroksiprogesteron asetat 5 mg pada pasien mioma

18 uteri parameter yang diteliti adalah volume mioma uteri keluhan pasien corak perdarahan

kandungan mineral dan fraksi kolesterol Kadar HDL kolesterol meningkat selama pengobatan

sedangkan plasma trigliserid meningkat selama pemberian terapi1118

7 Antiprostaglandin

Dapat mengurangi perdarahan yang berlebihan pada wanita dengan menoragia dan hal

ini beralasan untuk diterima atau mungkin efektif untuk menoragia yang diinduksi oleh mioma

uteri Ylikorhala dan rekan-rekan melaporkan pemberian Naproxen 500-1000 mg setiap hari

untuk terapi selama 5 hari tidak memiliki efek pada menoragia yang diinduksi mioma meskipun

hal ini mengurangi perdarahan menstruasi 357 wanita dengan menoragia idiopatik

C Embolisasi Arteri Uterina

Suatu tindakan yang menghambat aliran darah ke uterus dengan cara memasukkan agen

emboli ke arteri uterina Dewasa ini embolisasi arteri uterina pada pasien yang menjalani

pembedahan mioma Arteri uterina yang mensuplai aliran darah ke mioma dihambat secara

permanen dengan agen emboli (partikel polivynil alkohol) Keamanan dan kemudahan

embolisasi arteri uterina tidak dapat dipungkiri karena tindakan ini efektif Proses embolisasi

menggunakan angiografi digital substraksi dan dibantu fluoroskopi Hal ini dibutuhkan untuk

memetakan pengisian pembuluh darah atau memperlihatkan ekstrvasasi darah secara tepat23

Agen emboli yang digunakan adalah polivinyl alkohol adalah partikel plastik dengan ukuran

yang bervariasi Katz dkk memakai gel form sebagai agen emboli untuk embolisasi arteri uterina

Tingkat keberhasilan penatalaksanaan mioma uteri dengan embolisasi adalah 85-90

D Terapi inovatif berdasarkan aktivitas mekanisme molekular

Setelah didapatkan mekanisme molekulaer mioma uteri terapi yang lebih baik dapat

secara khusus memecahkan masalah ini Seperti penyakit lainnya bila didapatkan kelainan gen

yang spesifik akan membuka kemungkinan terapi gen di masa yang akan datang Sebelum terapi

gen digunakan lebih luas kemungkinan kita harus melewati terapi yang ditujukan sebagai anti

specific growth factor angiogenesis yang terdapat di dalam endometrium dan miometrium

Sejumlah molekul telah diidentifikasi dalam menghambat proses proliferasi sel endotel dan

menghambat angiogenesis TGF-szlig dan sekresi reseptor bFGF berada di uterus dan menghambat

proses ini Selain itu fragmen 16-kd prolaktin angiostatin thrombospondin-I platelet faktor 4

tissue inhibitor of metalloproteinase (TIMPs 12 dan 3) interferon 1048884 dan placentalproliferin-

related protein secara negatif mengatur angiogenesis dan dapat dieksploitasi terapi Agen

farmakologi yang berlawanan dengan faktor angiogenik ataupun obat-obatan yang dapat

memblok produksi faktor ini berikatan atau menurunkan bentuk aktifnya atau berikatan dengan

reseptornya juga bermanfaat Stimulasi angiogenesis yang merupakan target antagonis potensial

termasuk TGF-szlig bFGF VEGF dan PDGF Terapi gen didefinisikan sebagai transfer rentetan

DNA esensial atau terapetik ke dalam sel pasien untuk mendapatkan keuntungan klinis

Perubahan ini dapat menghasilkan meningkatkan produksi produk sel yang penting

penghambatan ekspresi gen yang bersangkutan dan induksi respon imun serta penghancuran sel-

sel yang rusak dengan kematian sel yang terprogram Bentuk gen terapi yang paling sering

adalah pembentuk penggunaan transfer gen untuk menggantikan produk gen yang abnormal atau

hilang Walaupun transfer gen dapat dilakukan dilakukan dengan efikasi yang sama pada sel

somatik dan sel germ terapi ditargetkan semata-mata pada sel somatik dan tidak melibatkan

pemusnahan secara langsung atau perbaikan sel-sel yang mengalami kelainan 20 Tekhnologi

DNA recombinant menyediakan alat-alat untuk memungkinkan terapi gen Ketika lokasi gen

yang sama dikenali terdapat empat langkah dasar dimana segmen DNA dikloning digestion

ligation transformation dan selection

Pada langkah pertama digestion DNA dipotong untuk mengeluarkan fragmen atau gen

yang diinginkan dibantu dengan penggunaan sebuah kelas enzim yang disebut restriction

endonucleases yang memecah rentetan DNA dengan tepat Setelah segmen DNA yang

diinginkan didapatkan segmen digabungkan atau diligasi untuk membantu vector recombinant

yang mana di sini berperanan enzim kelas dua yang disebut DNA ligases Pada akhir langkah

kedua ini ldquogenerdquo yang diminati bergabung ke dalam vektor yang dapat bereplikasi sendiri Ada

dua tipe vektor yang sering digunakan dalam gen terapi vektor plasmid dan vektor viral Plasmid

DNA mudah tumbuh pada bakteri termasuk seluruh elemen yang penting sebagai ekspresi

mamalia termasuk promoter enhancer sequences dan transcipt processing signals Vektor viral

termasuk sinyal yang menjamin recombinant viral genome bergabung dalam progeny viral

particles Langkah ketiga transformasi terjadi dimana vektor dipindahkan dari test tube ke dalam

sel host yang dapat bereplikasi Akhirnya metode selection atau indentification dilakukan untuk

menentukan sel host mana berisi recombinant DNA Human Vektor Recombinant dapat

digunakan untuk mentransfer sel-sel DNA manusia untuk terapi gen Fungsi normal gen dan

protein encoded nya harus diketahui sebelum gen dianggap sebagai target dari terapi gen Terapi

gen sitotoksik telah menunjukkan keberhasilan dalam menghambat pertumbuhan tumor serta

proliferasi sel benigna Baru-baru ini FDA menyetujui terapi gen sitotoksik pada tumor otak dan

tumor ovarium Tidak seperti tumor ganas mioma uteri menimbulkan gangguan bila ukurannya

besar sehingga menimbulkan penekanan pelvis obstruksi saluran kencing atau frekuensi buang

air kecil yang menjadi lebih sering dan buang air besar menjadi sulit bila tumbuh di sepanjang

endometrium menyebabkan perdarahan uterus yang abnormal Terapi gen sitotoksik dapat

mengecilkan massa mioma uteri tanpa harus melakukan intervensi bedah mayor Penelitian

terbaru menunjukkan efektifitas terapi gen sitotoksik pada sel-sel mioma yang berasal dari tikus

Eker (sel ELT-3) Sel-sel ditranfer dengan encoding DNA plasmid szlig-galactosidase SV-tk

transgene atau plasmid kontrol Ekspresi gen reporter diperiksa dengan memonitor aktifitas

enzim szlig-galactosidase untuk menentukan presentasi sel-sel transfected yang diharapkan

mengekspresikan timidine kinase Efisiensi transfeksi ini 167 pada leiomyocyte manusia dan

398 pada sel-sel ELT-3

C Embolisasi Arteri Uterina

Suatu tindakan yang menghambat aliran darah ke uterus dengan cara memasukkan agen

emboli ke arteri uterina Dewasa ini embolisasi arteri uterina pada pasien yang menjalani

pembedahan mioma Arteri uterina yang mensuplai aliran darah ke mioma dihambat secara

permanen dengan agen emboli (partikel polivynil alkohol) Keamanan dan kemudahan

embolisasi arteri uterina tidak dapat dipungkiri karena tindakan ini efektif Proses embolisasi

menggunakan angiografi digital substraksi dan dibantu fluoroskopi Hal ini dibutuhkan untuk

memetakan pengisian pembuluh darah atau memperlihatkan ekstrvasasi darah secara tepat23

Agen emboli yang digunakan adalah polivinyl alkohol adalah partikel plastik dengan ukuran

yang bervariasi Katz dkk memakai gel form sebagai agen emboli untuk embolisasi arteri uterina

Tingkat keberhasilan penatalaksanaan mioma uteri dengan embolisasi adalah 85-90

D Terapi inovatif berdasarkan aktivitas mekanisme molekular

Setelah didapatkan mekanisme molekulaer mioma uteri terapi yang lebih baik dapat

secara khusus memecahkan masalah ini Seperti penyakit lainnya bila didapatkan kelainan gen

yang spesifik akan membuka kemungkinan terapi gen di masa yang akan datang Sebelum terapi

gen digunakan lebih luas kemungkinan kita harus melewati terapi yang ditujukan sebagai anti

specific growth factor angiogenesis yang terdapat di dalam endometrium dan miometrium

Sejumlah molekul telah diidentifikasi dalam menghambat proses proliferasi sel endotel dan

menghambat angiogenesis TGF-szlig dan sekresi reseptor bFGF berada di uterus dan menghambat

proses ini Selain itu fragmen 16-kd prolaktin angiostatin thrombospondin-I platelet faktor 4

tissue inhibitor of metalloproteinase (TIMPs 12 dan 3) interferon 1048884 dan placentalproliferin-

related protein secara negatif mengatur angiogenesis dan dapat dieksploitasi terapi Agen

farmakologi yang berlawanan dengan faktor angiogenik ataupun obat-obatan yang dapat

memblok produksi faktor ini berikatan atau menurunkan bentuk aktifnya atau berikatan dengan

reseptornya juga bermanfaat Stimulasi angiogenesis yang merupakan target antagonis potensial

termasuk TGF-szlig bFGF VEGF dan PDGF Terapi gen didefinisikan sebagai transfer rentetan

DNA esensial atau terapetik ke dalam sel pasien untuk mendapatkan keuntungan klinis

Perubahan ini dapat menghasilkan meningkatkan produksi produk sel yang penting

penghambatan ekspresi gen yang bersangkutan dan induksi respon imun serta penghancuran sel-

sel yang rusak dengan kematian sel yang terprogram Bentuk gen terapi yang paling sering

adalah pembentuk penggunaan transfer gen untuk menggantikan produk gen yang abnormal atau

hilang Walaupun transfer gen dapat dilakukan dilakukan dengan efikasi yang sama pada sel

somatik dan sel germ terapi ditargetkan semata-mata pada sel somatik dan tidak melibatkan

pemusnahan secara langsung atau perbaikan sel-sel yang mengalami kelainan 20 Tekhnologi

DNA recombinant menyediakan alat-alat untuk memungkinkan terapi gen Ketika lokasi gen

yang sama dikenali terdapat empat langkah dasar dimana segmen DNA dikloning digestion

ligation transformation dan selection

Pada langkah pertama digestion DNA dipotong untuk mengeluarkan fragmen atau gen

yang diinginkan dibantu dengan penggunaan sebuah kelas enzim yang disebut restriction

endonucleases yang memecah rentetan DNA dengan tepat Setelah segmen DNA yang

diinginkan didapatkan segmen digabungkan atau diligasi untuk membantu vector recombinant

yang mana di sini berperanan enzim kelas dua yang disebut DNA ligases Pada akhir langkah

kedua ini ldquogenerdquo yang diminati bergabung ke dalam vektor yang dapat bereplikasi sendiri Ada

dua tipe vektor yang sering digunakan dalam gen terapi vektor plasmid dan vektor viral Plasmid

DNA mudah tumbuh pada bakteri termasuk seluruh elemen yang penting sebagai ekspresi

mamalia termasuk promoter enhancer sequences dan transcipt processing signals Vektor viral

termasuk sinyal yang menjamin recombinant viral genome bergabung dalam progeny viral

particles Langkah ketiga transformasi terjadi dimana vektor dipindahkan dari test tube ke dalam

sel host yang dapat bereplikasi Akhirnya metode selection atau indentification dilakukan untuk

menentukan sel host mana berisi recombinant DNA Human Vektor Recombinant dapat

digunakan untuk mentransfer sel-sel DNA manusia untuk terapi gen Fungsi normal gen dan

protein encoded nya harus diketahui sebelum gen dianggap sebagai target dari terapi gen Terapi

gen sitotoksik telah menunjukkan keberhasilan dalam menghambat pertumbuhan tumor serta

proliferasi sel benigna Baru-baru ini FDA menyetujui terapi gen sitotoksik pada tumor otak dan

tumor ovarium Tidak seperti tumor ganas mioma uteri menimbulkan gangguan bila ukurannya

besar sehingga menimbulkan penekanan pelvis obstruksi saluran kencing atau frekuensi buang

air kecil yang menjadi lebih sering dan buang air besar menjadi sulit bila tumbuh di sepanjang

endometrium menyebabkan perdarahan uterus yang abnormal Terapi gen sitotoksik dapat

mengecilkan massa mioma uteri tanpa harus melakukan intervensi bedah mayor Penelitian

terbaru menunjukkan efektifitas terapi gen sitotoksik pada sel-sel mioma yang berasal dari tikus

Eker (sel ELT-3) Sel-sel ditranfer dengan encoding DNA plasmid szlig-galactosidase SV-tk

transgene atau plasmid kontrol Ekspresi gen reporter diperiksa dengan memonitor aktifitas

enzim szlig-galactosidase untuk menentukan presentasi sel-sel transfected yang diharapkan

mengekspresikan timidine kinase Efisiensi transfeksi ini 167 pada leiomyocyte manusia dan

398 pada sel-sel ELT-3

adalah pembentuk penggunaan transfer gen untuk menggantikan produk gen yang abnormal atau

hilang Walaupun transfer gen dapat dilakukan dilakukan dengan efikasi yang sama pada sel

somatik dan sel germ terapi ditargetkan semata-mata pada sel somatik dan tidak melibatkan

pemusnahan secara langsung atau perbaikan sel-sel yang mengalami kelainan 20 Tekhnologi

DNA recombinant menyediakan alat-alat untuk memungkinkan terapi gen Ketika lokasi gen

yang sama dikenali terdapat empat langkah dasar dimana segmen DNA dikloning digestion

ligation transformation dan selection

Pada langkah pertama digestion DNA dipotong untuk mengeluarkan fragmen atau gen

yang diinginkan dibantu dengan penggunaan sebuah kelas enzim yang disebut restriction

endonucleases yang memecah rentetan DNA dengan tepat Setelah segmen DNA yang

diinginkan didapatkan segmen digabungkan atau diligasi untuk membantu vector recombinant

yang mana di sini berperanan enzim kelas dua yang disebut DNA ligases Pada akhir langkah

kedua ini ldquogenerdquo yang diminati bergabung ke dalam vektor yang dapat bereplikasi sendiri Ada

dua tipe vektor yang sering digunakan dalam gen terapi vektor plasmid dan vektor viral Plasmid

DNA mudah tumbuh pada bakteri termasuk seluruh elemen yang penting sebagai ekspresi

mamalia termasuk promoter enhancer sequences dan transcipt processing signals Vektor viral

termasuk sinyal yang menjamin recombinant viral genome bergabung dalam progeny viral

particles Langkah ketiga transformasi terjadi dimana vektor dipindahkan dari test tube ke dalam

sel host yang dapat bereplikasi Akhirnya metode selection atau indentification dilakukan untuk

menentukan sel host mana berisi recombinant DNA Human Vektor Recombinant dapat

digunakan untuk mentransfer sel-sel DNA manusia untuk terapi gen Fungsi normal gen dan

protein encoded nya harus diketahui sebelum gen dianggap sebagai target dari terapi gen Terapi

gen sitotoksik telah menunjukkan keberhasilan dalam menghambat pertumbuhan tumor serta

proliferasi sel benigna Baru-baru ini FDA menyetujui terapi gen sitotoksik pada tumor otak dan

tumor ovarium Tidak seperti tumor ganas mioma uteri menimbulkan gangguan bila ukurannya

besar sehingga menimbulkan penekanan pelvis obstruksi saluran kencing atau frekuensi buang

air kecil yang menjadi lebih sering dan buang air besar menjadi sulit bila tumbuh di sepanjang

endometrium menyebabkan perdarahan uterus yang abnormal Terapi gen sitotoksik dapat

mengecilkan massa mioma uteri tanpa harus melakukan intervensi bedah mayor Penelitian

terbaru menunjukkan efektifitas terapi gen sitotoksik pada sel-sel mioma yang berasal dari tikus

Eker (sel ELT-3) Sel-sel ditranfer dengan encoding DNA plasmid szlig-galactosidase SV-tk

transgene atau plasmid kontrol Ekspresi gen reporter diperiksa dengan memonitor aktifitas

enzim szlig-galactosidase untuk menentukan presentasi sel-sel transfected yang diharapkan

mengekspresikan timidine kinase Efisiensi transfeksi ini 167 pada leiomyocyte manusia dan

398 pada sel-sel ELT-3

transgene atau plasmid kontrol Ekspresi gen reporter diperiksa dengan memonitor aktifitas

enzim szlig-galactosidase untuk menentukan presentasi sel-sel transfected yang diharapkan

mengekspresikan timidine kinase Efisiensi transfeksi ini 167 pada leiomyocyte manusia dan

398 pada sel-sel ELT-3