Metil xantin

Ada 3 obat golongan metilxantin yang terpenting, y.i:

1. Teofilin

2. Teobromin

3. Kafein

Mekanisme kerja:

1. Hambatan pada enzim fosfodiesterase yg menyebabkan bronkodilatasi

2. Hambatan pada reseptor adenosin pada saluran nafas sehingga tidak terjadi bronkokonstriksi

Farmakodinamik pada SSP

1. meningkatkan kesiagaan dan mengurangi kelelahan.

2. Kecemasan dan insomnia (kafein)

3. Pada dosis tinggi menyebabkan kejang

4. Tremor (aminofilin)

Kardiovaskuler

1. Kronotropik dan inotropik (+)

2. Meningkatkan aliran darah perifer o.k viskositas darah menurun

3. Ginjal, sebagai diuretik lemah

4. GIT,merangsang sekresi getah saluran pencernaan

5. Otot polos, bronkodilatasi

Metilxantin

Metilxantin yang terbentuk secara alami adalah kafein, teofilin, dan teobromin. Lihat Tabel 15-1

untuk struktur dan proses terbnetuknya serta Tabel 15-2 untuk potensi relative dari zat tersebut. Kafein

adalah stimulan SSP yang digunakan secara luas. Teofilin memiliki beberapa fungsi obat misalnya

sebagai stimulan SSP, tetapi karakteristiknya sebagai stimulant SSP lebih sering ditemukan sebagai efek

yang buruk, dan efek tersebut cukup fatal, efek samping ini terjadi pada terapi asma bronkial. Teobromin

memiliki aktivitas SSP yang sangat kecil (mungkin karena kurangnya sifat fisikokimia untuk

pendistribusian ke SSP).

Kafein sering digunakan sebagai bahan tambahan dalam pembuatan minuman kopi, teh, dan kola.

Dalam beberapa hal, dosis antara 85-250 mg kafein dapat bekerja sebagai stimulant kortikal dan

meningkatkan kejernihan berpikir serta penjagaan diri, konsentrasi dalam menghadapi permasalahan, dan

mengurangi fatigue. Dengan meningkatnya dosis, efek samping berupa stimulasi yang berlebihan

(misalnya tidak dapat beristirahat, cemas, grogi, dan mudah kejang) menjadi semakin terlihat. (Efek-efek

tersebut dapat terjadi pada tingkat dosis yang lebih rendah.) Dengan semakin tingginya peningkatan dosis,

konvulsi dapat terjadi. Pembahasan dari kerja kafein terhadap otak pada referensi khusus dapat membantu

dalam penyebarannya.

TABLE 15-1 Alkaloid Xantin

Senyawa R R’ R” Sumber

Kafein CH3 CH3 CH3 Kopi, Teh

Teofilin CH3 CH3 H Teh

Teobromin H CH3 CH3 Kokoa

Efek SSP dari teofilin pada dosis rendah telah sedikit dipelajari. Pada dosis tinggi, kemampuan

teofilin untuk menimbulkan kejang lebih besar dibandingkan dengan kafein. Sebagain tambahan karena

menjadi stimulant kortikal, teofilin dan kafein juga termasuk stimulant medular, dan keduanya sering

digunakan. Kafein dapat digunakan dalam pengobatan keracunan obat depresan SSP, meskipun bukan

menjadi obat pilihan.

Fungsi teofilin dan karakteristiknya dalam pengobatan asma bronkial dibicarakan pada bagian

lain. Kafein juga dilaporkan memiliki efek bronkodilator terhadap asma. Karena efek vasokonstriksi

sentralnya, kafein memiliki fungsi dalam mengobati migraine dan sakit kepala serta memiliki sifat

analgesik pada penggunaan selanjutnya.

Efek stimulant SSP dari metilxantin salah satunya dipengaruhi oleh kemampuannya dalam

menghambat enzim fosfodiesterase. Mekanisme kerja ini mungkin tidak sesuai dengan dosis terapinya.

Ada informasi yang menyatakan bahwa hampir semua aksi stimulant SSP tersebut lebih bergantung pada

kemampuannya dalam mengantagonis adenosine pada reseptor A1 danA2A. Semua proses terhadap

reseptor ini masih dipelajari. Subtipe reseptor dan sifat farmakologis dari Adenosin telah dijelaskan.

Permasalahan dari senyawa saat ini, misalnya kafein dan teofilin, yaitu kurangnya selektifitas reseptor

dan persebaran alami dari subtype reseptor .

Kafein dan teofilin memiliki sifat kimia yang berguna sebagai obat. Keduanya adalah basa lemah

Bronsted. pKa yang dilaporkan yaitu 0,8 dan 0,6 untuk kafein dan 0,7 untuk teofilin. Nilai ini

menunjukkan kebasaan dari nitogen imino pada posisi 9. Sebagai asam, kafein memiliki pKa di atas 14,

dan teofilin memiliki pKa 8,8. Pada teofilin, sebuah proton dapat diterima dari posisi 7 (ini menunjukkan

bahwa teofilin dapat bekerja sebagai asam Bronsted). Kafein tidak dapat mendonorkan sebuah proton dari

posisi 7 dan tidak bekerja sebagai asam Bronsted pada pHdi bawah 14. Kafein memiliki bagian

elektrofilik pada posisi 1,3, dan 7. Sebagai tambahan untuk asam Bronsted-nya pada posisi 7, teofilin

memiliki bagian elektrofilik pada posisi 1 dan 3. Pada bagian yang teruapkan, kedua senyawa ini

merupakan donor pasangan elektrin, tetapi hanya teofilin yang bekerja sebagai donor proton pada banyak

sistem obat.

Meskipun kedua senyawa ini cukup larut dalam air panas (misalnya kafein 1:6 pada suhu 80oC),

namun keduanya sangat tidak larut dalam air pada suhu kamar (kafein sekitar 1:40, teofilin sekitar

1:120). Oleh karena itu, sebuah pencampuran atau kompleks dirancang untuk meningkatkan

kelarutannya (misalnya kafein sitrat, kafein dan Na benzoat, dan senyawa teofilin etilendiamin

[aminofilin]).

TABEL 15-2 Potensi Farmakologis Relatif Senyawa Xantin

Xantin Stimulasi

SSP

Stimulasi

Sal. Napas

Diuretik Dilatasi

Koroner

Stimulasi

jantung

Stimulasi

Otot

Kafein 1* 1 3 3 3 1

Teofilin 2 2 1 1 1 2

Teobromin 3 2 2 2 2 3*1, paling poten

Kafein di darah tidak terikat cukup kuat oleh protein plasma dibanding Teofilin yang berikatan

dengan protein plasma sekitar 50% .Hal ini dapat disebabkan oleh adanya perbedaan subtituen pada atom

C posisi 7. Atom C pada posisi 1 dan 3 teofilin bersifat elektrofilik. Dalam bentuk terkondensasi,

keduanya berperan sebagai pasangan donor-elektron, tetapi hanya Teofilin yang berperan sebagai donor

proton.

Kafein bersifat lebih lipofilik dibanding Teofilin sehingga dapat mencapai konsentrasi yang lebih

tinggi pada otak. Waktu paruh Kafein berkisar antara 5 hingga 8 jam sedangkan Teofilin sekitar 3,5 jam.

Sekitar 1% baik Kafein maupun Teofilin diekskresi dalam bentuk utuh. Metabolisme utama terjadi di

hati. Hasil metabolit utama dari Kafein yaitu asam 1-metil urat sedangkan dari Theofilin yaitu asam 1,3-

dimetil urat. Tidak ada satu pun komponen tersebut yang dimetabolisme menjadi asamurat, dan mereka

tidak dikontraindikasikan untuk penderita gout.

Obat golongan metilxantin yang utama adalah teofilin, teobromin, dan kafein, tetapi yang paling

banyak digunakan dalam terapi asma adalah teofilin walaupun perannya mulai banyak berkurang dengan

adanya obat-obat bronkodilator yang lebih poten. teofilin banyak dijumpai dalam bentuk kompleks

dengan etilendiamin, yang dinamakan aminofilin. Obat golongan metilxantin bekerja dengan

menghambat enzim fosfodiesterase, sehingga mencegah penguraian siklik AMP, sehingga kadar siklik

AMP intrasel meningkat. Hal ini akan merelaksasi otot polos bronkus, dan mencegah pelepasan mediator

alergi seperti histamin dan leukotrien dari sel mast. Metilxantin juga mengantagonis bronkokonstriksi

yang disebabkan oleh prostaglandin dan memblok reseptor adenosin (Ikawati,2006).

Obat golongan metilxantin memiliki efek pada sistem saraf pusat dan stimulasi jantung dengan

jalan meningkatkan curah jantung dan menurunkan tekanan pembuluh vena. Oleh karena itu teofilin

digolongkan sebagai obat lini ketiga untuk terapi asma. Teofilin juga dapat berinteraksi dengan banyak

obat, sehingga kurang aman jika diberikan pada pasien lanjut usia dan wanita hamil (Ikawati, 2006).

Selain itu, respon individual yang cukup bervariasi menyebabkan teofilin perlu diawasi penggunaannya

dalam Therapeutic Drug Monitoring (Ganiswara, 2003).

Kadar terapi teofilin sedikitnya 5-8 µg/ml, sedangkan efek toksik mulai terlihat pada kadar 15

µg/ml dan lebih sering pada kadar di atas 20 µg/ml. Karena itu pada pengobatan asma diusahakan kadar

teofilin dipertahankan kira-kira 10 µg/ml (Ganiswara, 2003).

TEOFILIN

Teofilin merupakan salah satu obat yang memiliki indeks terapi sempit yaitu 8-15 mg/L darah.

Potensi toksisitasnya telah diketahui berhubungan dengan kadar teofilin utuhdalam darah yaitu >20 mg/L.

Rasio ekstraksi hepatik teofilin termasuk rendah,yakni 0,09, oleh karena itu, efek potensialnya ditentukan

oleh keefektifan sistemoksidasi sitokrom P450 di dalam hati. Mekanisme kerja teofillin

menghambatenzim nukleotida siklik fosfodiesterase (PDE). PDE mengkatalisis pemecahanAMP siklik

menjadi 5¶-AMP dan GMP siklik menjadi 5¶-GMP. PenghambatanPDE menyebabkan penumpukan

AMP siklik dan GMP siklik, sehinggameningkatkan tranduksi sinyal melalui jalur ini. Teofilin

merupakan suatuantagonis kompetitif pada reseptor adenosin, kaitan khususnya dengan asmaadalah

pengamatan bahwa adenosin dapat menyebabkan bronkokonstriksi pada penderita asma dan memperkuat

mediator yang diinduksi secara imunologis darisel

Teofilin merupakan serbuk hablur putih, tidak berbau, rasa pahit danmantap di udara. Teofilin

mengandung tidak kurang dari 98,5 % dan tidak lebihdari 101,5 % C7 H8N4O2, dihitung terhadap zat

yang telah dikeringkan. Kelarutan dari teofilin yaitu : larut dalam lebih kurang 180 bagian air;lebih

mudah larut dalam air panas; larut dalam lebih kurang 120 bagian etanol(95%) p, mudah larut dalam

larutan alkali hidroksida dan dalam ammonia encer

Teofilin merupakan obat alternatif pada asma persisten ringan dan obat adjunctive pada asma

persisten sedang dan berat. Perasaan subjektif dan efek samping dari penggunaan teofilin dapat berupa

sulit tidur, mual, muntah, palpitasi, hal ini akan mempengaruhi penilaian terhadap gejala-gejala normal

yang timbul selama kehamilan. Penggunaan teofilin dosis tinggi dapat menyebabkan takikardi, muntah,

dan transplacental toxicity.

Mekanisme Kerja

Bekerja dengan menghalangi kerja enzim fosfodiesterase sehingga menghindari  perusakan

cAMP dalam sel, antagonis adenosin, stimulasi pelepasan katekolamin dari medula adrenal, mengurang;

konsentrasi Ca bebas di otot polos, menghalangi pembentukan prostaglandin, dan memperbaiki

kontraktilitas diafragma.

Teofilin dalam kadar rendah dapat memblokir reseptor adenosine A.  Pada konsentrasi terapi

yang lebih tinggi akan terjadi penghambatan fosfodiesterase-kenaikan kadar cAMP. Reaksi-reaksi yang

dicetuskan oleh cAMP sebagai ‘second messenger´ mengakibatkan relaksasi otot-otot bronchial dan

penghambatan pengeluaran zat-zat mediator dari sel-sel mast dan granulosit.

Suatu kombinasi dengan simpatomlmetik mengakibatkan obat ini sudah efektif bahkan pada dosis

yang sangta rendah sehingga suatu desensibilisasi dari reseptor dapat dicegah. Arteriol dan pembuluh-

pembuluh kapasitas akan mengalami dilatasi. Pada jantung, Teofilin bekerja inotrop positif dan kronotrop

positif-pemakaian oksigen bertambah. Peningkatan volume sekuncup jantung dan dilatasi pembuluh

ginjalmengakibatkan kenaikan filtrasi glomerular.

Teofilin dimetabolisme oleh hati. Pada pasien perokok atau gangguan fungsi hatidapat

menyebabkan perubahan kadar teofilin dalam darah. Kadar teofilin dalamdarah dapat meningkat pada

gagal jantung, sirosis, infeksi virus dan pasien lanjutusia. Kadar teofilin dapat menurun pada perokok,

pengkonsumsi alkohol, danobat-obatan yang meningkatkan metabolisme di hati.

Efek utama teofilin 

Relaksasi otot polos bronkus

Meningkatkan kontraktilitas otot jantung dan efisiensi

Sebagai inotropik positif  meningkatkan denyut jantung

Chronotropic positif  meningkatkan tekanan darah

Meningkatkan aliran darah ginjal

Anti-inflamasi  sistem pusat

Efek stimulasi saraf terutama pada pusat pernafasan meduler.

Penggunaan terapi utama teofilin bertujuan untuk:

penyakit paru obstruktif kronik (PPOK)

asma

bayi apnea

Blok tindakan adenosin

Teofilin dalam kehamilan

Rekomendasi yang dianjurkan terhadap dosis teofilin adalah konsentrasi teofilin pada serum

berkisar 5-12 ?g/mL selama kehamilan. Teofilin sangat mudah berinteraksi dengan obat-obatan lain

sehingga akan menurunkan clearance dan menyebabkan terjadinya toksik. Sebagai contoh, simetidine

dapat menaikkan kadar teofilin serum sebesar 70% dan eritromicin sebesar 35%. Teofilin tidak

dianjurkan dipergunakan untuk mengatasi asma eksaserbasi akut selama kehamilan.

Kelebihan utama dari teofilin adalah bahwa obat ini bekerja panjang, sekitar 10-12 jam. Teofilin

juga memiliki efek anti inflamasi yang bekerja dengan menginhibisi produksi leukotrin dan menstimulasi

produksi PGE2. Teofilin juga dapat menambah potensiasi kortikosteroid inhalasi.

Delapan penelitian dengan total 660 wanita hamil dengan asma yang mempergunakan teofilin

mengkonfirmasi bahwa dosis yang aman untuk kadar teofilin dalam serum adalah 5-12 ?g/mL. Walaupun

demikian penelitian-penelitian ini dihentikan karena banyaknya efek samping yang timbul dan banyaknya

timbul FEV1 di bawah 80% nilai prediksi.

Farmakokinetik

Absorbsi  Preparat cair diserap kurang lebih l/2 sampai 1 jam, tablet yang tak berlapis 2

jam, dan preparat lepas lambat 4 sampai 6 jam.

Metabolisme  Teofilin dieliminasi dalam hati dan disekresi dalam urin. Terdapat variasi

individual dalam eliminasi teofilin. Harus diperhatikan umur dan gemuknya seseorang.

SIFAT FARMAKOKINETIK

Aminofilin merupakan kompleks 2:1 dari teofilin dan etilendiamin yang membuatnya menjadi lebih stabil

dan larut dalam air, dan kelarutannya 20 x lebih baik daripada teofilin. Kombinasi ini diberikan dalam

bentuk injeksi namun sangat perih dan mengiritasi jika diberikan melalui suntikan intramuskular.

Aminofilin merupakan senyawa kompleks teofilin dengan etilendiamin, dengan kandungan teofilin

anhidrat bervariasi antara 79-86 %. Kelarutan aminofilin lebih besar daripada teofilin, tetapi temyata

derajad absorpsinya tidak banyak berbeda. Setelah pemberian per-oral, obat ini diabsorpsi dengan cepat,

sehingga kadang-kadang terjadilonjakan kadar dalam darah yang menimbulkan gejala efek samping.

Pemberian teofilin/aminofilin bersama dengan katekolamin dan simpatomimetik golongan amina harus

hati-hati karena dapat memperkuat aksi takhiaritmia. Teofilin mengalami metabolisme terutama di hepar

dan ± 8 % fraksi obat diekskresikan melalui urin dalam bentuk tetap.

Farmakokinetik 

Metilxantin cepat diabsorpsi setelah pemberian oral, rektal atau parenteral.

Sediaan bentuk cair atau tablet tidak bersalut akan direabsorpsi secara cepat dan lengkap.Absorpsi juga

berlangsung lengkap untuk beberapa jenis sediaan lepas lambat misalnya teofilin Na glisinat atau

teofilin kolin tidak lebih baik.Sediaan teofilin parenteral atau rektal ternyata menimbulkan keluhan nyeri

saluran cerna, mual, dan muntah. Rupanya gejala ini berhubungan dengan kadar teofilin dalam plasma.

Keluhan saluran cerna yang disebabkan oleh iritasi setempat dapat dihindarkan dengan pemberian obat

bersama makanan tetapi akan terjadi penurunan absorpsi teofilin. Dalam keadaan perut kosong, sediaan

teofilin bentuk cair atau tablet tidak bersalut dapat menghasilkan kadar puncak plasma dalam waktu 2 jam

sedangkan kafein dalam waktu 1 jam.Saat ini tersedia teofilin lepas lambat yang dibuat sedemikian rupa

agar dosis teofilindapat diberikan dengan interval 8, 12, atau 24 jam. Ternyata sediaan ini bervariasi

kecepatan maupun jumlah absorpsinya pada pasien khususnya akibat pengaruh adanya makanan dan

waktu pemberian.Pada umumnya, adanya makanan dalam lambung akan memperlambat

kecepatanabsorpsi teofilin tetapi tidak mempengaruhi derajat besarnya absorpsi. Dari penelitian

didapatkan bahwa bioavaibilitas sediaan lepas lambat tertentu menurun akibat pemberian bersama

makanan sedangkan penelitan lain mengatakan sebaliknya. Absorpsi juga dapat menurun bila pasien

dalam keadaan berbaring atautidur. Faktor-faktor ini menyebabkan teofilin dalam darah sukar dalam

keadaan konstan sepanjang hari dan juga sulit mendapatkan kadar konstan untuk pengobatan asma kronis.

Untunglah diketahui bahwa serangan asma biasanya paling beratmenjelang pagi hari sehingga

dapat diatur pemberian regimen dosis teofilin untuk mengatasi keadaan tersebut.Larutan teofilin yang

diberikan sebagai enema diabsorpsi lebih lengkap dan cepatsedangkan sediaan supositoria diabsorpsi

lambat dan tidak menentu. Pemberian teofilin intramuskular (IM) harus dihundarkan karena

menimbulkan nyeri setempatyang lama.Metilxantin didistribusikan ke seluruh tubuh melewati plasenta

dan masuk ke air susuibu. Volume distribusi kafein dan teofilin ialah antara

400-600mL/kg sedangkan pada bayi prematur nilai ini lebih tinggi. Derajat ikatan protein teofilin ternyata

lebih besar daripada kafein. Dalam kadar terapi, ikatan teofilin dengan protein kira-kira 60%tetapi pada

bayi baru lahir dan pada pasien sirosis hati ikatan protein ini lebih rendahyaitu 40%.Eliminasi metilxantin

terutama melalui metabolisme dalam hati. Sebagian besar dieksresi bersama urin dalam bentuk asam

metilurat atau metilxantin. Kurang dari20% teofilin dan 5% kafein akan ditemukan dalam urin dalam

bentuk utuh. Waktu plasma kafein antara 3-7 jam. Nilai ini akan menjadi 2 kali lipat pada wanita hamil

tuaatau wanita yang mengguanakan pil kontrasepsi jangka panjang. Waktu paruh teofilin pada orang

dewasa 8-9 jam dan pada anak muda kira-kira 3,5 jam. Pada pasien sirosishati atau edema paru akut,

kecepatan eliminasi sangat bervariasi dan berlangsunglebih lambat dan pernah dilaporkan lebih dari 60

jam. Pada bayi prematur, kecepatan eliminasi teofilin dan kafein sangat menurun. Waktu paruh kafein

rata-rata 50 jam sedangkan teofilin pada berbagai penelitian berkisar anatara 20-36 jam.