1. Metabolisme Purin Pirimidin SEKOLAH TINGGI ILMU KESEHATAN KOTA SUKABUMI Program Study S1 Keperawatan https://stikeskotasukabumi.wordpress.com 2. Purin Pirimidin Nukleosida Nukleotida Purin Pirimidin Nukloesida nukleotida ? 3. PENDAHULUAN Nukleotida purin dan pirimidin merupakan senyawa kecil mengandung nitrogen yang berperan sangat penting pada peranan biologi Basa purin dan pirimidin terdapat pada nukleotida DNA atauRNA dan pada koenzim yang penting pada metabolisme 4. Non-esensial Mammalia dikatakan PROTOTROPHIC untuk basa purin dan pirimidin karena dapat mensintesa basa purin dan pirimidin dan nukleotidanya, tidak tergantung dari sumber luar dan absorbsi bahan-bahan nukleotida sintesa de novo (senyawa amfibolik) 5. FUNGSI BIOKIMIA Pemindahan fosfat ATP dan nuleosida trifosfat lain yang mengerakan reaksi endergenik Merupakan komponen pembentukan koenzim : NAD+, FAD, CoA Sebagai intermediat berenergi tinggi - UDP-glukosa----glikogen - CDP-asilgliserol---fosfogliserin Fungsi regulasi. - cAMP melaksanakan fungsi messenger kedua - ADP mengatur kecepatan alosterik Sebagai prekusor monomer asam nukleat RNA dan DNA Kemotrafi kanker 6. PURIN Adenine = 6-amino purine Guanine = 2-amino-6- oxy purine Hypoxanthine = 6-oxy purine Xanthine = 2,6-dioxy purine 7. PIRIMIDIN Uracil = 2,4-dioxy pyrimidine Thymine = 2,4-dioxy-5- methyl pyrimidine Cytosine = 2-oxy-4- amino pyrimidine Orotic acid = 2,4-dioxy- 6-carboxy pyrimidine 8. N U K L E O S I D A * BASA PURIN / PIRIMIDIN * GULA PENTOSA (RIBOSA / DEOKSI RIBOSA) IKATAN -N-GLIKO- SIDA pada N9 / N1 ADENOSIN = ADENIN + D-RIBOSA, dg ikataan pada N9 GUANOSIN = GUANIN + D-RIBOSA, dg ikataan pada N9 SITIDIN = SITOSIN + D-RIBOSA, dg ikataan pada N1 URIDIN = URASIL + D-RIBOSA, dg ikataan pada N1 + 9. NUKLEOTIDA : ( NUKLEOSIDA TERFOSFORILASI ) ADENOSIN MONO FOSFAT = AMP = AS. ADENILAT = ADENIN + RIBOSA + FOSFAT TIMIDIN MONO FOSFAT = TMP = AS. TIMIDILAT = TIMIN + 2-DEOKSIRIBOSA + FOSFAT URIDIN MONO FOSFAT = UMP = AS. URIDILAT = URASIL + RIBOSA + FOSFAT NUKLEOSIDA + gugus FOSFAT 10. N N 9 CH2 O HO P O P O P O O O 0 O O HO OH N N NH2 Adenosin 5-monofosfat ( AMP ) Adenosin 5-difosfat ( ADP ) Adenosin 5-trifosfat ( ATP ) ADENOSIN RIBOSA 1 O 11. POLINUKLEOTIDA = ASAM NUKLEAT MERUPAKAN GABUNGAN / RANGKAIAN dari BANYAK NUKLEOTIDA, YANG SATU SAMA LAIN DIHUBUNGKAN DENGAN IKATAN DIESTER FOSFAT POLIMER NUKLEOTIDA ASAM ORGANIK YANG ADA DIDALAM INTI SEL / NUKLEUS , BERGABUNG DENGAN PROTEIN NUKLEOPROETEIN. MACAMNYA : -. DNA = ASAM DEOKSI RIBO NUKLEAT -. RNA = ASAM RIBO NUKLEAT -. C1 DARI GUGUS GULA BERIKATAN DENGAN N9 / N1 DARI BASA PURIN atau PIRIMIDIN -. IKATAN NUKLEOTIDA SATU SAMA LAIN BERHU BUNGAN melalui IKATAN DIESTER FOSFAT ANTA- RA C3 DARI GUGUS GULA PERTAMA dengan C5 dari GUGUS GULA BERIKUTNYA. 12. METABOLISME NUKLEOTIDA PURIN dan PIRIMIDIN * KONSUMSI NUKLEOTIDA KEBANYAKAN BERUPA NUKLEOPROTEIN. * MANUSIA MAMPU MENSINTESIS NUKLEOTIDA SECA RA DE NOVO DARI SENYAWA AMFIBOLIK. PENCERNAAN NUKLEOTIDA PURIN dan PIRIMIDIN : NUKLEOTIDA PURIN dan PIRIMIDIN DIPECAH OLEH ENZIM-ENZIM DALAM Tr. DIGESTIVUS. HASILAKHIRNYA : -. ASAM URAT -. CO2, NH3 dan ASAM - ISOBUTIRAT 13. NUKLEOPROTEIN dari MAKANAN POLINUKLEOTIDA = ASAM NUKLEAT + PROTEIN ( MONO ) NUKLEOTIDA NUKLEOSIDA + FOSFAT PURIN dan PIRIMIDIN + PENTOSA ( RIBOSA / DEOKSIRIBOSA ) ASAM URAT CO2 + NH3 + ASAM--ISOBUTIRAT ENZIM PROTYEOLITIK & DNAase & RNAase POLINUKLEOTIDASE NUKLEOTIDASE & FOSFATASE NUKLEOSIDASE 14. BIOSINTESIS PURIN SUMBER ATOM-ATOM PURIN : C C C C C N N C N CO2 PERNAPASAN GLISIN N5N10METE- NIL TETRA- HIDRO FOLAT Amida dari GLUTAMIN ASPARTAT N10-FORMIL- TETRA-HIDRO- FOLAT REAKSI SINTESIS PURIN : 1. PEMBENTUKAN FOSFORIBOSIL PIRO FOSFAT = PRPP ATP AMP RIBOSA-5-P 5-FOSFORIBOSIL-1-PIRO FOSFAT ( PRPP ) PRPP - SINTASE PRPP JUGA PRAZAT UNTUK PIRIMIDIN, NAD dan NADP 2. PEMBENTUKAN 5-FOSFO- RIBOSILAMIN : 6 7 1 5 8 2 4 9 3 15. PRPP 5-FOSFO- -RIBOSILAMIN GLUTAMIN GLUTAMAT H20 PPi PRPP-GLUTAMIN AMIDO TRANSFERASE ATP AMP 3. 5-FOSFO- -RIBOSILAMIN + GLISIN GLISIN AMIDA RIBOSIL-5-FOSFAT ( GAR ) GAR-SINTASE 4. GLISIN AMIDA RIBO- SIL-5-FOSFAT (GAR) FORMIL GLISIN AMI- DA RIBOSIL FOSFAT ( FGAR ) Metenil-tetra hidro folat Tetra hidro folat GAR FORMIL TRANS- FERASE 5. FORMIL GLISIN AMIDA RIBOSIL FOSFAT (FGAR) FORMIL GLISIN AMI DIN RIBOSIL FOSFAT GLUTAMIN GLUTAMAT ATP ADP 6. FORMIL GLISIN AMIDIN RIBOSIL FOSFAT AMINO IMIDAZOL RI-BOSIL-5-FOSFAT ATP ADP H2O 16. 7. AMINO IMIDAZOL RIBO- SIL -5-FOSFAT AMINO IMIDAZOL KARBOK- SIAMIDA RIBOSIL-5 P CO2 8. AMINO IMIDAZOL KARBOK- SIAMIDA RIBOSIL-5 P AMINO IMIDAZOL SUK- SINIL KARBOKSI RIBO- SIL-5-P H2O ASPARTAT 9. AMINO IMIDAZOL SUKSI- NIL KARBOKSI RIBOSIL-5-P AMINO IMIDAZOL KARBOK SIAMIDA RIBOSIL-5-P FUMARAT 10. AMINO IMIDAZOL KARBOK SIAMIDA RIBOSIL-5-P FORMIMIDO IMIDA- ZOLARBOKSIAMI- DA RIBOSIL-5-P N10Formil tetra hidro folat Tetra hidro folat 11. FORMIMIDO IMIDAZOL KARBOKSIAMIDA RIBOSIL-5-P INOSIN MONO FOSFAT ( IMP ) SELANJUTNYA IMP DIUBAH MENJADI AMP dan GMP 17. I M P ADENILO SUKSINAT ( AMPS ) A M P (ADENOSIN MONO PHOSPHAT ) AMPS-SINTASE ADENILO SUKSINASE NAD+ NADH + H+ H2O IMP-DEHIDROGENASE XANTOSIN MONO FOSFAT ( X M P ) GUANOSIN MONO PHOSPHAT ( G M P ) GLUTAMIN GLUTAMAT ATP SENYAWA / OBAT YANG DAPAT MENGHAMBAT SINTESIS PURIN : . ANTI FOLAT REAKSI 4 ( TETRA HIDRO FOLAT ) . AZASERIN REAKSI 5 . DIAZANORLEUSIN REAKSI 2 . 6-MERKAPTOPURIN REAKSI 13 & 14 . ASAM MIKOFENOLAT REAKSI 14 18. DE NOVO SYNTHESIS OF PURINE NUCLEOTIDES 19. KATABOLISME PURIN HASILAKHIR KATABOLISME PURIN ADALAH ASAM URAT. 99 % ASAM URAT MERUPAKAN HASIL PEMECAHAN OLEH ENZIM NUKLEOSIDA PURIN FOSFORILASE . REAKSINYA : ADENOSIN GUANOSIN INOSIN GUANIN HIPOXANTIN XANTIN ASAM URAT ADENOSIN DEAMINASE PURIN - NUKLEOSIDA - FOSFORILASE PURIN NUKLEOSIDA OKSIDASE GUANASE XANTIN OKSIDASE XANTIN - OKSIDASE 20. BIOSINTESIS PIRIMIDIN : PADA BIOSINTESIS PURIN dan PIRIMIDIN TERDAPAT BEBERAPA PRECURSOR YANG SAMA, YAITU PRPP, GLUTAMIN,CO2 & ASPARTAT REAKSINYA : 1. CO2 + GLUTAMIN + ATP KARBAMOIL-P KARBAMOIL-P SINTASE II 2. KARBAMOIL-P + ASPARTAT KARBAMOIL-ASPARTAT ASPARTAT TRANSKARBAMOILASE 3. KARBAMOIL-ASPARTAT AS. DEHIDRO OROTAT ( DHOA ) DEHIDRO OROTASE 4. AS. DEHIDRO OROTAT + NAD+ ASAM OROTAT DEHIDROGENASE 5. ASAM OROTAT + PRPP OROTIDIN MONOFOSFAT ( OMP ) OROTAT FOSFO RIBOSIL TRANSFERASE 6. OROTIDIN MONOFOSFAT URIDIN MONOFOSFAT ( UMP ) CO2 OROTODILAT DEKARBOKSILASE 21. 7. UMP UDP UTP CTP ATP ADP ATP ADP GLUTAMIN CTP SINTASE dUDP dUMP T M P NADPH + H+ NADP+ H2O Pi Metilen H4folat Folat TIMIDILAT SINTASE REDUKTASE 22. DE NOVO SYNTHESIS OF PYRIMIDINE NUCLEOTIDES 23. KATABOLISME PIRIMIDIN : HASILAKHIRNYA adalah CO2, NH3 dan ASAM - AMINO BUTIRAT, YANG MUDAH LARUT. SITOSIN TIMIN URASIL DIHIDROTIMIN DIHIDROURASIL -URIDOISOBUTIRAT ASAM UREIDOPROPIONAT CO2 + NH3 - AMINO BUTIRAT H2O ALANIN H2O NH3 NADPH + H+ NADP+ 24. KELAINAN METABOLISME PURIN Gout : Hiperurikemia, NaUrat mengendap dalam cairan sinovial inflamasi, artritis. Lesch-Nyhan sindrom: gejala gout, mal- fungsi syaraf (retardasi mental), pada yg parah self-mutilation. Meninggal sebelum mencapai usia 20 th. Kehilangan fungsi gene HGPRT. Aktivitas enzim < 1%. Sex-linked. Ekskresi urat > 6x. Sintesa purin de novo +++ (Hiposantin dan guanin urat, PRPP de novo sintesa (bisa untuk salvage. 25. KELAINAN METABOLISME PIRIMIDIN Hasil akhir metabolisme pirimidin larut dalam air, tidak banyak kelainan yang disebabkannya. Ada dua penyakit bawaan (mempengaruhi sintesa pirimidin) eksresi asam orotat (orotat aciduria). Kelainan ini disebabkan karena kekurangan enzim yang mempunyai dua fungsi sebagai : Orotat fosforibosil transferase OMP dekarboksilase 26. Gejala dan tanda-tanda : hambatan pertumbuhan (retarded growth) anemia berat hipokhromik sumsum tulang megaloblastik (megaloblastic bone marrow). Leukopeni juga sering dijumpai. Kelainan ini bisa diobati dengan uridin dan atau sitidin. Uridin &/ sitidin UMP (nukleosida kinase). UMP akan menghambat CPS II, dengan demikian mengurangi pembentukan asam orotat. 27. KHEMOTERAPI Kanker, pembelahan sel tak terkontrol Khemoterapi : menghentikan pembelahan dan membunuh sel 5-fluoro deoksiuridin monofosfat ( FdUMP ) menghambat timidilat sintase (thydimidylate synthase) secara irriversibel. Tapi karena FdUMP bermuatan, senyawa ini tidak bisa masuk ke dalam sel. Yang diberikan pada pasien adalah 5-fluoro urasil ( FUra) atau 5-fluorodeoksiuridin (FdUrd). Setelah FUra dan FdUrd massuk kedalam sel akan diubah menjadi FdUMP melalui jalur salvage. 28. Metotreksat (methotrexate= 4-amino, 10- methyl folic acid) dan aminopterin ( 4- amino folic acid) adalah analog asam folat. Dapat menghambat dihidrofolat reduktase. menghambat sintesa de novo nukleotida purin dan dTMP. Kedua senyawa tersebut sangat toksik dan diberikan dibawah pengawasan yang ketat. 29. CHEMOTHERAPEUTIC AGENTS