METABOLISME ENERSI pada OTOT• Penderita dgn Myopathy Metabolik mempunyai cacat produksi enersi di-otot yg

mendasarinya.

• Sebelum pembicaraan Jalur Metabolisme Enersi , penting untuk diterangkan sumber enersi di-otot.

• SUBSTRAT ENERSI pada kontraksi otot

• Golongan utama bahan bakar yg dipakai otot untuk metabolisme enersi adalah:

- glykogen - glukose - asam lemak bebas.

Sedangkan sumber enersi khusus yg dipakai waktu otot bekerja untuk metabolisme aerobik tergantung sejumlah faktor, termasuk :

- Intensitas

- Type

- Lamanya latihan

SUBSTRAT ENERSI pada OTOT yg sedang latihan

- kondisi fisik

- diet.

• Pada waktu istirahat : otot predominan memakai asam lemak.

• Pada waktu intensitas tinggi , latihan isometrik, glykolisis anae-robik,dan reaksi creatine kinase: fosfo-kreatin → ATP adalah sumber utama enersi.

• Pada waktu latihan sub-maksimal : type substrat yg dipakai otot sangat tergantung atas intensitas relatip latihan.

waktu latihan submaksimal intensitas rendah, sumber utama enersi adalah :- Glucose darah - asam lemak bebas

waktu latihan submaksimal intensitas tinggi : proporsi enersi yg dihasilkan dari glykogen dan glukose meningkat, dan glykogen men-jadi sumber utama. Keletihan akan dialami, bila simpanan glykogen dan glukose habis.

METABOLISME ENERSI pada OTOT

• Sumber Enersi otot juga bervariasi dengan lamanya latihan.

• Pada waktu jam pertama latihan ringan intensitas-rendah ( seperti jogging ), sumber utama enersi : - glukose

- glucagon

- asam lemak bebas

• Pengambilan asam lemak bebas oleh otot meningkat banyak,waktu 1 – 4 jam pertama latihan ringan – sedang yg diperpanjang ;

• setelah 4 jam, oksidasi lemak menjadi sumber utama enersi.

METABOLISME ENERSI pada OTOT

Kontraksi dan relaksasi otot tergantung terutama atas enersi yg di-hasilkan dari hidrolisis Adenosine Triphosphate ( ATP ). Sejumlah proses biokimia pada serabut otot bertanggung jawab untuk mem-pertahankan suatu persediaan tetap ATP.

• Proses2 biokimia tersebut termasuk :

1. metabolisme glykogen / glukose

2. oksidatif fosforilasi

3. reaksi Creatine Kinase ( CK ) dengannya fosfokreatin dirubah jadi ATP.

4. siklus nukleotid Purin

5. metabolisme lipid

1. Metabolisme glykogen / glukose

pembangkitan enersi via metabolisme glykogen / glukose pada otot muncul secara aerobik atau anaerobik.

A. Glykolisis Anaerobik : Glykolisis anaerobik menyediakan enersi pada keadaan yg relatip jarang. jalur ini dipakai terutama pd waktu kondisi intensitas – tinggi, terus menerus, aktivitas otot isometrik (spt, mengangkat benda berat), terutama pd keadaan aliran darah dan sediaan oksigen yg terbatas ke- serabut otot yg sedang latihan.

GLYKOLISIS ANAEROBIK

• Phosphorylase, phosphorylase b kinase , dan enzim2 debranching bertanggung jawab untuk produksi glukose-1-phosphate dari glyko-gen . Langkah pembatas kecepatan pd glykolisis, adalah perubahan fruktose-6-phosphate → fruktose-1,6-P2 oleh enzim fosfofruktoki-nase ( PFK ).

langkah terakhir pada glykolisis adalah perubahan pyruvate → laktat oleh Laktat Dehydrogenase.

Perkembangan kelelahan berhubungan dgn :

1. peningkatan kadar Laktat diantara serabut otot. Sehingga meng-akibatkan pengasaman sel otot.

2. akumulasi fosfat anorganik ( Pi) , adenosine diphosphat ( ADP ), dan bentuk monovalen fosfat organik .

Sebagai contoh, maksimal latihan mendadak sampai ke-payahan dihubungkan dgn 1 pH sistemik serendah 6.80 dan kadar serum laktat setinggi 20 – 25 meq/L.

LAKTAT & SIKLUS CORI

• Laktat dilepas ke-dalam darah oleh otot rangka yg sedang latihan, dan oleh sel2 yg tidak ada mitokondria, seperti sel2 darah merah.

• Pada siklus Cori, glukose asal -darah dirubah oleh otot yg sedang latihan ke laktat, yg berdifusi masuk darah. Laktat dalam darah diambil oleh hati & dirubah kembali jadi glukose, yg dilepas kembali kedalam sirkulasi.

GLYKOLISIS AEROBIK

• B. Glykolisis aerobik Pada waktu latihan bentuk dynamik ( iso- tonik ), seperti ber-jalan atau lari, glykolisis aerobik memainkan pe-ranan penting pada produksi enersi. Dengan glykolisis aerobik, pyruvate dibentuk melalui langkah yg sama seperti yg diterangkan pd glykolisis anaerobik, tapi Dekarboksilasi oksidatif pyruvate ter- jadi melalui kompleks pyruvate dehydrogenase, menghasilkan acetyl coenzyme A ( acetyl-CoA ). Acetyl-CoA masuk siklus asam tri – karboksilat ( TCA = siklus Crebs = siklus asam citrat ) , dimana ia dirubah jadi CO2 + H2O.

JALUR METABOLIK METABOLISME GLYKOGEN & GLYKOLISIS

OKSIDATIF FOSFORILASI ( 1 )

2. Oksidatif Fosforilasi

• System oksidatif fosforilasi,terletak dimembran mitochondrial interna adalah sumber utama enersi pada otot dan sel2 lain.

• Dibandingkan glykolisis, system ini menghasilkan 17 – 18 X ATP dari jumlah glukose yg sama.

• Rantai respirasi terdiri dari 4 kompleks multi-subunit (I, II, III,dan IV ) yg dihubungkan oleh pembawa elektron yg mobil Coenzym Q dan cytochrom C.

• Bentuk tereduksi dari nicotinamide adenine dinucleotide(NADH) dan flavin adenine dinucleotide (FADH2) dibentuk dari siklus asam citrat dan oksidasi- β dari asam lemak didalam matriks mitochondrial.

• Rantai respirasi mentransfer elektron2 dari NADH (via kompleks I ) dan dari flavoprotein2 yg tereduksi ( via kompleks II dan elektron transfer flavoprotein-coenzyme Q oxidoreductase [ETF-Qo] ) ke- coenzym Q, kemudian kompleks III, cytochrome c dan akhirnya

ELEKTRON TRANSPORT & OKSIDASI FOSFORILASI

GAMBAR METABOLISME MITOCHONDRIAL

PEMECAHAN METABOLIK MOLEKUL2 PENGHASIL ENERSI

STRUKTUR MITOCHONDRION

RANTAI TRANSPORT ELEKTRON

2. OKSIDATIF FOSFORILASI ( 2 )

• …. Kompleks IV, dimana ia kombinasi dgn molekul O2 utk mem-bentuk air.

• Aliran elektron2 melepaskan enersi yg dipakai dalam fosforilasi ADP → ATP oleh kompleks V (ATP synthetase), yg juga melekat pada membran mitokondrial interna.

• 3. Phosphocreatine Pathway

• Pada waktu latihan intensitas sangat tinggi, pembentukan ATP yg cepat dpt dipenuhi melalui reaksi fosfokreatin dgn ADP yg dikatalisis kreatin-kinase. Karena jumlah fosfo-kreatin dlm otot sedikit, durasi reaksi ini sangat singkat, bila oksigenasi otot kembali mencukupi, simpanan fosfo-kreatin dilengkapi kembali.

SINTESIS & DEGRADASI KREATIN - FOSFAT

4. SIKLUS NUKLEOTIDE PURINE

• Otot yg sedang latihan intensif dapat menghasilkan ATP selama suatu periode pendek dgn memakai reaksi adenylate kinase ; reaksi ini mengkatalisis perubahan 2 ADP → 1 ATP + 1 AMP.

• 2 molekul ADP menjadi 1 molekul ATP dan 1 molekul Adenosine monophosphate ( AMP ).

• AMP tsb kemudian dapat dideaminasi → IMP ( Inosine Mono phosphate ) oleh enzim myoadenylate deaminase, dgn bersamaan diproduksi ammonia.

• Aktivitas myoadenylate deaminase lebih tinggi pada type 2, serabut otot cepat.

GAMBAR SIKLUS NUKLEOTIDE PURINE

5. METABOLISME LIPID

• Metabolisme lipid pada otot muncul melalui oksidasi – β dan oksidasi omega dari asam lemak.

• 5.1. Oksidasi - β dari asam lemak

• Pd waktu istirahat , asam lemak adalah substrat enersi utama utk otot. Asam lemak rantai panjang merupakan 1 sumber enersi utama untuk latihan yg intensitas rendah, terus menerus, yang berlangsung > 40 – 50 menit.

• Asam lemak dihasilkan dari VLDL ( very low – density lipoprotein ) yg sirkulasi dalam aliran darah atau dari triglyceride ( TG ) yg disim-pan dalam adiposit.

• Sekali sampai di-sitoplasma, asam lemak rantai pendek & medium dari atom Karbon yg < 10 dapat melintasi membran mitokondrial eksterna & interna ; komponen2 ini selanjutnya masuk matriks mitokondrial dimana mereka mengalami oksidasi – β, setelah aktiva- si ke-dalam ester –CoA-nya.

GAMBAR SIKLUS CARNITINE

5.1. OKSIDASI – β ASAM LEMAK ( 1 )

• Bagaimanapun, membran mitokondrial adalah tidak permeabel ter-hadap asam lemak rantai panjang ; suatu proses multi-langkah diper –lukan agar komponen2 itu dapat dipakai mitokondria .

• Pada sitoplasma otot, asam lemak rantai panjang pertama diaktifkan oleh acyl-CoA synthetase rantai panjang ke- thioester2 Co-A-nya. Thioester2 CoA ini selanjutnya diikat carnitine oleh enzim carnitine palmitoyltransferase I ( CPT I ) , yg terletak pd bagian dalam mem-bran mitokondria eksterna. Bentuk acylcarnitine dari asam lemak rantai panjang,palmitoylcarnitine,kemudian ditransfer melintasi mem bran motokondria interna oleh carnitine : acylcarnitine translocase; sekali di-matriks mitokondria, ia dirubah kembali ke derivat acyl-CoA bebas dan carnitin oleh CPT II, yg terletak di-bagian dalam mem-bran mitokondria interna.

• Sekali carnitine dilepas, derivat acyl-CoA rantai panjang ini masuk dalam jalur oksidasi – β. Dengan tiap kali siklus lengkap, 1 fragmen 2-karbon dipecah dan 1 molekul acetyl-CoA dilepas.

5.1. OKSIDASI - β ASAM LEMAK ( 2 )

• AchCoA itu kemudian dioksidasi via siklus asam sitrat untuk produk-si enersi di- otot, jantung dan jaringan lain.

• 90% AChCoA hepatik , bagaimanapun, dirubah ke- keton, yg meru-pakan sumber enersi penting untuk semua jaringan, terutama otak.

• Pd waktu puasa yg ber-kepanjangan , keton menyediakan sumber enersi penting pada jaringan otak karena barrier darah-otak tidak tembus oleh asam lemak rantai panjang. Oksidasi – β asam lemak intra-mitokondrial butuh bantuan enzim2 yg spesifik-panjang rantai. Oksidasi asam lemak lengkap diantarai paling sedikit oleh 11 enzim.

( lihat. Tabel )

5.2. OKSIDASI - OMEGA ASAM LEMAK

Pd waktu puasa yg berkepanjangan, ± 20% total oksidasi asam le-mak sel dipenuhi di-peroxisome hati melalui oksidasi- Omega, sehingga mengakibatkan pembentukan asam dikarboksilat (DCAs).

• Enzim2 oksidasi asam lemak perioxisomal genetik berbeda dari enzim2 mitokondrial.

• Pada defek metabolik oksidasi asam lemak intramitokondrial, oksi-dasi-β mitokondrial DCAs berkurang pd waktu produksi DCAs me-ningkat pd saat pengereahan oksidasi-Omega peroxisomal. Jadi, terdeteksi DCAs di-dalam urine.

• Bagaimanapun, DCAs juga diproduksi waktu puasa normal, ketoasi-dosis diabetik, dan diet yg isi Triglicerid rantai-medium. Sebagai tam –bahan, thioester2 mengkatalisis deacylasi CoA dan konjugasi gu-gus acyl ke- glycine dan carnitine.Jadi, terdeteksinya derivat2 acylcarnitin di-serum, juga DCAs dan acylglycin di-urine, telah dibuktikan sangat berguna untuk diagnose gangguan oksidasi asam lemak bawaan.

• Kemunduran salah 1 langkah pengaturan yg penting dari metabolis –me lipid dapat juga menuju ke- Myopathy, dan pada kasus tereten-tu , keterlibatan organ2 lain.

SERABUT OTOT pada MYOPATHY MITOCHONDRIAL