Menurut penelitian sebelumnya, hiperamonemia merupakan faktor utama yang bertanggung jawab untuk otak kelainan di HE [16, 17].

Beberapa mekanisme yang menjelaskan pengaruh amonia pada sistem saraf pusat (SSP) seperti: interaksi spesifik antara endotelium otak dan astrosit, modifikasi transportasi disawar darah otak, perubahan dalam metabolisme energi, efek neurotoksik langsung pada astrosit dan membran neuronal, mengurangi sintesis glutamat bebas dengan gangguan neurotransmisi glutamatergic[18-20].

Amonia adalah substrat terbesar untuk sejumlah reaksi enzimatik di otak dan juga produk dari beberapa Reaksi lainnya [17]. Anak-anak dengan cacat siklus urea bawaan memiliki konsentrasi enzim amonia serum tinggi, yang-jika tidak ditangani-mengarah ke gejala neurologis parah, kejang, dan koma, dan pada orang-orang yang selamat retardasi tomental dan kelumpuhan otak [17]. Sebuah siklus urea penuh berlangsung di hati, meskipun beberapa dari langkah-langkah dapat dilakukan di jaringan lain, termasuk otak [17]. Hal ini menunjukkan bahwa dalam sirosis hati, yang siklus urea dan aktivitas enzim glutamin sintetase di otak menurun [17, 21]. Sebagai otak tidak dilengkapi dengan siklus urea efektif, amonia adalah removedmainly di proses glutamin (Gln) sintesis dari glutamat (Glu) dan amonia, dengan partisipasi dari glutamin sintetase terlokalisasi hampir secara eksklusif di astrosit [22]. pembengkakan Astrosit sekunder GLN efek osmotik akibatnya lead dengan edema otak [23]. Oleh karena itu konsepsi terapi dengan inhibitor glutamin sintetase otak dibahas [24]. Pengaruh amonia juga mekanisme lain yang mengarah ke pengembangan ensefalopati hepatik seperti: gangguan penghalang darah-otak, perubahan neurotransmisi, proinflamasi sitokin, stres oksidatif, kelainan padaJalur GABA-ergik atau benzodiazepine, energi metabolisme otak terganggu, dan gangguan aliran darah otak

Amonia dan Darah-Otak Barrier. Sawar darah otak (BBB) dibentuk oleh sel-sel endotel yang melapisi microvessels otak [18, 28]. BBB memainkan peran penting dalam peraturan lingkungan mikro otak homeostasis diperlukan untuk aktivitas neuron stabil dan terkoordinasi [29]. Itu melindungi otak dari faktor berbahaya seperti fluktuasi komponen plasma darah dan neurotransmiter, penetrasi xenobiotik dan racun [29, 30]. BBB memungkinkan transportasi selektif zat dari darah ke otak oleh difusi dan transpor aktif di seluruh sel endotel [29, 30]. BBB memainkan peran kunci dalam memasok nutrisi ke otak dan menghapus produk yang tidak perlu, mengatur homeostasis ion, dan memungkinkan untuk mempertahankan kolam neurotransmitter terpisah dan zat neuroactive di CSN, di jaringan perifer dan darah [18, 31,

32]. Sejumlah zat seperti amonia, serotonin, bradikinin, adenosine, nukleotida purin, interleukin, radikal bebas, oksida nitrat, dan steroid dapat mempengaruhi fungsi endotel otak dan keketatan dari BBB [18, 25].

Amonia adalah neurotoksin bertanggung jawab untuk pengembangan HE melalui efek langsung pada metabolisme dan fungsi SSP dan mempengaruhi berjalannya berbagai molekul melintasi penghalang darah-otak, transportasi rantai bercabang asam amino, dan asam amino aromatik (AA), yang masuk meningkat karena pembentukan Gln dalam proses amonia detoksifikasi [25].

Gangguan transportasi AA mempengaruhi katekolamin sintesis otak (serotonin dan dopamin) dan produksi "neurotransmitter palsu" (octopamine dan fenylethylamine), mengakibatkan gangguan GABA-ergik, serotonergik, dan neurotransmisi glutamatergic [15, 25].

Hiperamonemia dan akut Hati Kegagalan. Dalam gagal hati akut (ALF), yang dapat menjadi hasil dari hepatotropic infeksi virus atau cedera beracun, fungsi detoksifikasi hati tiba-tiba berkurang karena nekrosis besar hepatosit. Ini mengarah ke hiperamonemia dan pengembangan HE, ditandai dengan perkembangan yang cepat dari gejala dari perubahan diskrit dalam status mental untuk pingsan dan koma.

Studi neuropathological mengungkapkan bahwa penyebab utama kematian di ALF adalah herniasi serebral dengan edema otak sebagai hasil astrosit pembengkakan [33-36]. Patogenesis astrosit pembengkakan di ALF tidak sepenuhnya dipahami. Hiperamonemia, kemacetan otak, radang di jaringan otak, dan respon inflamasi sistemik memainkan peran penting dalam pembengkakan astrosit [36]. Pada pasien tahap awal memiliki intrakranial normal atau meningkat tekanan, yang dapat "dikontrol" menggunakan manitol, tetapi lebih jauh perkembangan gagal hati mengarah ke langkah "yang tidak terkendali," membutuhkan transplantasi hati [37].

Sejumlah studi hewan mengevaluasi darah-otak integritas penghalang di ALF telah dilakukan. Hasil menunjukkan mekanisme multifaktorial ensefalopati dan edema serebral, dalam patogenesis dari mana darah-otak penurunan penghalang penting [38-43].

Ada penelitian jauh lebih sedikit tentang hal ini dilakukan pada manusia. Tofteng dan Larsen menggunakan teknik microdialysis serebral belajar perubahan biokimia di otak pasien dengan ALF selama transplantasi hati [44]. Mereka menunjukkan meningkatkan konsentrasi laktat dalam ruang ekstraselular dengan saturasi yang tepat dan meningkatkan glutamat dan gliserol konsentrasi yang menurun setelah transplantasi. Ini menunjukkan gangguan pada neurotransmisi glutamat dan laktat yang mengalir melalui darah-otak di ALF [44]. Kato et al. biopsi otak diperiksa dari 9 pasien yang meninggal ALF menggunakan mikroskop elektron scanning dan menunjukkan kehadiran perubahan menunjukkan bahwa mekanisme sitotoksik dengan edema seluler tampaknya menjadi penyebab utama dari edema otak [45]. Mekanisme vasogenik dengan gangguan permeabilitas BBB tampaknya kurang penting dalam pengembangan edema serebral di ALF [45].

Kumar et al. menganalisis pengaruh hiperamonemia arteri

pada komplikasi dan hasil dalam kelompok

Gastroenterologi Penelitian dan Praktek 3

295 pasien dengan ALF [46]. Mereka menemukan bahwa persisten

hiperamonemia arteri meningkatkan risiko komplikasi

dan kematian pada pasien dengan ALF [46]. Amonia akut

neurotoksisitas, yang dapat memprovokasi kejang pada pasien dengan ALF

adalah hasil dari peningkatan pelepasan glutamat di neuronal yang

sinapsis dengan aktivasi berlebihan dari reseptor glutamat,

terutama NMDA (N-methyl D-aspartat-reseptor) [47].

Neurotransmisi di hepatik Encephalopathy. Menurut

untuk Albrecht et al. di HE berhubungan dengan penyakit hati kronis,

ada ketidakseimbangan antara rangsang dan penghambatan

neurotransmisi [47]. Dominasi penghambatan adalah

karena berkurangnya ekspresi reseptor Glu, sehingga

menurun nada glutamatergic [47]. Selain itu, inaktivasi

glutamat transporter GLT-1 pada pasien dengan hiperamonemia

menyebabkan gangguan Glu reuptake ke astrosit dengan

akumulasi berikutnya berlebihan extrasynaptic dari Glu [47].

asam gamma aminobutyric-(GABA) adalah faktor lain meningkatkan

penghambatan neurotransmisi melalui berbagai mekanisme:

peningkatan kadar benzodiazepin endogen,

peningkatan ketersediaan GABA di GABA-A reseptor karena

untuk ditingkatkan rilis sinaptik dari asam amino, langsung

interaksi peningkatan tingkat amonia dengan GABAA-

kompleks reseptor benzodiazepine, dan amonia-diinduksi

peningkatan regulasi astrositik benzodiazepine reseptor perifer

(PBZR) [47].

Hipotesis lain mengasumsikan bahwa DIA dapat disebabkan

penghambatan reseptor GABA-orang benzodiazepine kompleks

oleh benzodiazepin seperti ligan, yang memiliki afinitas tinggi untuk

reseptor ini [48]. Teori ini dapat dikonfirmasi oleh

fakta bahwa penggunaan flumazenil-kompetitif antagonis benzodiazepin

reseptor secara signifikan meningkatkan status klinis

pasien [49].

3.4. Hiperamonemia dan Neurosteroids. Hiperamonemia mungkin juga bertanggung jawab untuk peningkatan konsentrasi neurosteroids [15, 50]. Dalam penelitian eksperimental menambahkan amonia dengan budaya astrosit, meningkatkan tingkat pregnenolon

[51, 52].

Ahboucha dkk. menunjukkan peningkatan konsentrasi neurosteroide penghambat dari allopregnanolon kuat sehingga merangsang mitokondria perifer-jenis benzodiazepine reseptor (PTBR) di otak pasien dengan HE [53].

Pada tingkat yang lebih tinggi, neurosteroids merangsang GABA-A reseptor mungkin bertanggung jawab untuk peningkatan tonus GABA-ergik pada HE [15, 54]. Mekanisme ini dapat menjelaskan keterampilan motorik berkurang, masalah koordinasi, psikomotor memperlambat hipokinesia, dan tremor diamati pada HE [55]. gangguan fungsi motorik Ini dapat mengganggu fungsi sehari-hari pasien [56].

3.5.Hyperammonemia and Oxidative Stres. Hiperamonemia juga mungkin memiliki efek toksik langsung pada membran neuron [19]. Studi pada pasien dengan anastomosis portosystemic menunjukkan tingkat amonia yang amat tinggi di beberapa daerah otak seperti cortex cerebral, yang mungkin merusak integritas astrosit [20].

Studi Sinke dkk. pada budaya astrosit terbukti keterlibatan faktor kB nuklir (NFkB), diaktifkan oleh stres oksidatif, di astrosit pembengkakan amonia-diinduksi. aktivasi NFkB dikaitkan dengan peningkatan induksi nitrat oksida sintase (iNOS) ekspresi protein dan generasi berikutnya dari oksida nitrat (NO) [57].

Menurut N¨orenberg et al., Stres oksidatif yang disebabkan oleh amonia merupakan faktor patogen utama dalam ALF HE patogen dan menyebabkan kaskade seluruh peristiwa yang mengarah ke pembengkakan sel dan edema otak [58] .Namun, encephalopathy di penyakit hati kronis tidak disertai dengan edema serebral. Mungkin itu karena fakta bahwa, bersama-sama dengan akumulasi air di astrosit sebagai hasil dari efek osmotik GLN, yang myoinositol (Ins) osmolite -organic adalah dilepaskan dari astrosit, sehingga konsentrasinya dalam astrosit menurun mencegah perubahan dalam volume sel.

Hiperamonemia dan Neuroinflammation. Peradangan saraf adalah elemen baru dalam patogenesis HE dijelaskan dalam model hewan, yang tampaknya memainkan penting peran dalam pengembangan gangguan kognitif, yang dapat bertahan setelah transplantasi hati [61].

Shawcross dkk. Penelitian pada pasien dengan sirosis hati telah menunjukkan bahwa peradangan dan inflamasi mediator secara signifikan dapat memodulasi pengaruh amonia pada CNS (penurunan signifikan dalam tes psikometri dan perbaikan setelah resolusi peradangan) .Peradangan merupakan faktor penting yang menentukan keberadaan dan tingkat keparahan disfungsi neuropsikologi di MHE disebabkan oleh amonia, yaitu, lebih signifikan di lebih peradangan yang parah [63]. Sebuah peningkatan yang signifikan dari TNF-α dan IL-6 proinflamasi sitokin dalam serum pasien dengan MHE itu melihat

[26].

Alvarez et al. studi tentang budaya astrosit ditunjukkan bahwa proinflamasi sitokin seperti TNF-α, IL-1β, IL-6, dan IF-γ dan amonia mendorong peningkatan permeabilitas mitokondria dan mungkin merupakan faktor penting dalam patogenesis

HE [64].

Peningkatan hasil transisi permeabilitas mitokondria pengurangan gradien ionik dan meningkatkan mitokondria disfungsi, yang menuju ke otak energik gangguan yang bisa menjadi target potensial untuk terapi [64-67]. Amonia memiliki efek neurotoksik pada astrosit otak, tambahan kelainan di tingkat sel dan energik stres oksidatif mengintensifkan HE. Perubahan astrosit mitokondria permeabilitas membran di bawah pengaruh amonia dan Gln mungkin merupakan mekanisme penting untuk pembentukan gangguan otak yang berhubungan dengan HE [66, 67]. Gangguan neuropathological baik hati akut dan kronis kerusakan melibatkan terutama astrosit [68]. Astrosit, constituing sekitar 1/3 dari otak Volume korteks dan memainkan peran penting dalam darah-otak penghalang, yang terlibat dalam mempertahankan homeostasis elektrolit, menghapus radikal bebas, dan bertanggung jawab untuk pengiriman nutrisi dan prekursor neurotransmitter ke neuron

[69]. Astrosit memainkan peran dalam pemeliharaan baik konsentrasi ion dan volume air dan dengan demikian osmolaritas ruang ekstraseluler otak, dan karena kapasitas yang besar dan kemampuan untuk menyesuaikan dan mempertahankan volume konstan otak [68]. Hiperamonemia

menyebabkan pembengkakan astrosit, aktivasi mikroglia, dan pengembangan Alzheimer tipe II astrocytosis [70, 71]. Terutama perubahan morfologi astroglial adalah karakteristik forHE: edema dan adanya sel-sel yang memiliki fenotipe Alzheimer tipe II astrosit, dengan perubahan simultan dalam ekspresi gen yang mengkode protein regulator mengawasi keadaan energi, volume sel, dan neurotransmisi

[71].

Jenis Alzheimer II astrosit ditemukan di abu-abu materi dan materi putih dari inti otak dan subkortikal dan mungkin memiliki berbagai bentuk menunjukkan hiperplasia [70]. Jumlah Alzheimer Type II astrosit berkorelasi dengan Intensitas ensefalopati [19, 70].

Studi menggunakan mikroskop elektron pada hewan model portosystemic ensefalopati telah menunjukkan bahwa astrosit sebelum koma mencirikan jumlah peningkatan sitoplasma, proliferasi mitokondria dan endoplasma retikulum, dan glikogen akumulasi dalam sel sitoplasma, sementara dalam keadaan koma Alzheimer tipe II astrosit diamati dengan kehadiran perubahan degeneratif di mitokondria dan kehadiran inti pucat besar dengan nukleolus terlihat [72]. Pengamatan ini mungkin menunjukkan bahwa amonia awalnya menginduksi aktivitas metabolik dan astrosit selanjutnya pengembangan gliopathy. Kehadiran tipe Alzheimer II astrosit mungkin bertanggung jawab untuk yang tidak berbaliknya perubahan [50]. Sebagai hasil dari paparan amonia, beberapa perubahan besar terjadi pada astrosit, mengenai penyerapan neurotransmitter dan ion yang mengubah sifat astroglial dan menyebabkan nya dysfunction- gliopathy utama, sehingga encephalopathy Amonia dan Energi Otak Metabolisme. Penyebab lain HE mungkin disfungsi neuron sebagai akibat dari interaksi normal antara neuron dan astrosit dan gangguan metabolisme energi otak [65, 67]. Amonia memodifikasi transportasi prekursor oksida nitrat, arginin, dan ornithine (asam amino amoniak mengikat) di darah penghalang otak dan mempengaruhi transportasi substrat energi untuk otak, creatine, dan glukosa [25]. Metabolisme energi otak dan sintesis Gln tergantung pada pasokan glukosa ke otak, dan fungsional aktivitas otak tergantung pada tingkat pemanfaatan glukosa

[73]. Perubahan pemanfaatan glukosa di otak yang melihat pada pasien dengan sirosis hati: pengurangan korteks serebral dan peningkatan basal ganglia dan cerebellum, yang bisa bertanggung jawab untuk disfungsi kognitif

[74, 75]. Yazgan dkk. penurunan yang signifikan dilaporkan dalam aliran darah melalui thalamus dan meningkatkan aliran melalui lobus frontal pasien dengan sirosis dibandingkan dengan sukarelawan sehat [76]. Redistribusi studi dijelaskan lain aliran darah dari korteks otak untuk subkortikal daerah pada pasien dengan sirosis hati [75]. Studi menggunakan magnetic resonance imaging menunjukkan peningkatan serebral aliran darah dan mengurangi waktu aliran rata-rata dalam basal ganglia dan thalamus pada pasien dengan MHE, yang konsisten dengan konsep redistribusi darah dari korteks ke ganglia basal [27].

Hasil penelitian tentang peran aliran darah lokal dalam pengembangan MHE tidak dapat disimpulkan. Efek neurotoksik dari Mangan. Ada juga melihat akumulasi racun di otak, termasuk mangan, yang deposisi dalam ganglia basal mungkin menjadi penyebabnya sinyal dari hyperintense pada T1-gambar dalam resonansi magnetik imaging (MRI) [77-79]. Pada pasien dengan sirosis hati yang memiliki anastomosis atau TIPS sinyal hyperintense portacaval dalam globus pallidus (88% dari pasien) serta peningkatan Konsentrasi mangan serum (67% pasien), dan gejala ekstrapiramidal seperti tremor, kekakuan, dan akinesia (89% dari pasien) yang melihat [80]. Gangguan mangan dan mineral lainnya homeostasis dapat menjelaskan untuk gangguan kognitif terkait dengan sirosis hati

[81-83].

Kulisevsky dkk. di MRI otak pasien dengan hati sirosis selain dari peningkatan sinyal di globus pallidus ditemukan juga atrofi otak, yang tidak berkorelasi baik dengan usia pasien maupun durasi penyakit dan jumlah titik di Child-Pugh mencetak [84]. korelasi Positif

antara tingkat atrofi otak dan tingkat amonia melihat [84]. Sebuah kasus seorang pasien dengan 23-tahun sejarah anastomosis portocaval (PCA) dilakukan setelah pendarahan kedua dari varises esofagus digambarkan. Selama 12 tahun, ia memiliki gangguan neuropsikiatri intens dan degenerasi progresif otak dalam perjalanan 12 tahun HE, dengan penarikan signifikan setelah transplantasi hati; Oleh karena itu, kondisi ini seharusnya tidak menjadi kontraindikasi untuk transplantasi hati

Pertumbuhan bakteri Kecil usus yang berlebihan (SIBO) di Pengembangan hepatik Encephalopathy. Peran baru dari SIBO dalam pengembangan MHE telah ditekankan [86, 87]. Gupta et al. Penelitian menunjukkan prevalensi tinggi SIBO pada pasien dengan MHE (38,6%), memberikan bukti yang prokinetics, antibiotik diserap non dan probiotik penggunaan terapi [86]. Juni dkk. menemukan prevalensi yang sangat tinggi dari SIBO (81,3%) pada pasien dengan sirosis hati dan asites, yang mungkin menyarankan SIBO yang mungkin menjadi faktor risiko tinggi untuk translokasi bakteri pada pasien dengan asites [87]