1. Memahami dan menjelaskan fisiologi dan biokimia sistem endokrin1.1. Insulin Proses Pembentukan dan Sekresi Insulin Insulin merupakan hormon yang terdiri dari rangkaian asam amino, dihasilkan oleh sel beta kelenjar pankreas. Dalam keadaan normal, bila ada rangsangan pada sel beta, insulin disintesis dan kemudian disekresikan kedalam darah sesuai kebutuhan tubuh untuk keperluan regulasi glukosa darah. Secara fisiologis, regulasi glukosa darah yang baik diatur bersama dengan hormone glukagon yang disekresikan oleh sel alfa kelenjar pankreas.Sintesis insulin dimulai dalam bentuk preproinsulin (precursor hormon insulin) pada retikulum endoplasma sel beta. Dengan bantuan enzim peptidase, preproinsulin mengalami pemecahan sehingga terbentuk proinsulin, yang kemudian dihimpun dalam gelembung-gelembung (secretory vesicles) dalam sel tersebut. Di sini, sekali lagi dengan bantuan enzim peptidase, proinsulin diurai menjadi insulin dan peptida-C (C-peptide) yang keduanya sudah siap untuk disekresikan secara bersamaan melalui membran sel.

Bagan 1. Proses pembentukan insulin

Mekanisme diatas diperlukan bagi berlangsungnya proses metabolisme secara normal, karena fungsi insulin memang sangat dibutuhkan dalam proses utilisasi glukosa yang ada dalam darah. Kadar glukosa darah yang meningkat, merupakan komponen utama yang memberi rangsangan terhadap sel beta dalam memproduksi insulin. Disamping glukosa, beberapa jenis asam amino dan obat-obatan, dapat pula memiliki efek yang sama dalam rangsangan terhadap sel beta. Mengenai bagaimana mekanisme sesungguhnya dari sintesis dan sekresi insulin setelah adanya rangsangan tersebut, merupakan hal yang cukup rumit dan belum sepenuhnya dapat dipahami secara jelas. Diketahui ada beberapa tahapan dalam proses sekresi insulin, setelah adanya rangsangan oleh molekul glukosa. Tahap pertama adalah proses glukosa melewati membrane sel. Untuk dapat melewati membran sel beta dibutuhkan bantuan senyawa lain. Glucose transporter (GLUT) adalah senyawa asam amino yang terdapat di dalam berbagai sel yang berperan dalam proses metabolisme glukosa. Fungsinya sebagai kendaraan pengangkut glukosa masuk dari luar kedalam sel jaringan tubuh. Glucose transporter 2 (GLUT 2) yang terdapat dalam sel beta misalnya, diperlukan dalam proses masuknya glukosa dari dalam darah, melewati membran, ke dalam sel. Proses ini penting bagi tahapan selanjutnya yakni molekul glukosa akan mengalami proses glikolisis dan fosforilasi didalam sel dan kemudian membebaskan molekul ATP. Molekul ATP yang terbentuk, dibutuhkan untuk tahap selanjutnya yakni proses mengaktifkan penutupan K channel pada membran sel. Penutupan ini berakibat terhambatnya pengeluaran ion K dari dalam sel yang menyebabkan terjadinya tahap depolarisasi membran sel, yang diikuti kemudian oleh tahap pembukaan Ca channel. Keadaan inilah yang memungkinkan masuknya ion Ca sehingga menyebabkan peningkatan kadar ion Ca intrasel. Seperti disinggung di atas, terjadinya aktivasi penutupan K channel tidak hanya disebabkan oleh rangsangan ATP hasil proses fosforilasi glukosa intrasel, tapi juga dapat oleh pengaruh beberapa faktor lain termasuk obat-obatan. Namun senyawa obat-obatan tersebut, misalnya obat anti diabetes sulfonil urea, bekerja pada reseptor tersendiri, tidak pada reseptor yang sama dengan glukosa, yang disebut sulphonylurea receptor (SUR).

Gambar 1. Mekanisme glukosa dalam menstimulasi sekresi insulin (Harrisons endocrinology,2nd ed.)Tabel 1. Faktor dan kondisi yang meningkatkan atau mengurangi sekresi insulin (Guyton & Hall, 11th ed.)Meningkatkan sekresi insulinMenurunkan sekresi insulin

Peningkatan kadar gula darah Peningkatan kadar AL bebas dalam darah Peningkatan kadar AA darah Hormone GI (gastrin, kolesistokinin, sekretin, gastric inhibitory peptide) Glucagon, hormon pertumbuhan, kortisol Rangsangan parasimpatis, asetilkolin Rangsangan -adrenergik Resistensi insulin, obesitas Obat-obatan, sulfonylurea Penurunan kadar glukosa darah Puasa Somatostatin Aktivitas -adrenergik Leptin

Aksi insulinInsulin berikatan dengan subunit di reseptornya, yang akan menimbulkan autofosforilasi subunit reseptor, yang selanjutnya menginduksi aktivitas tirosin kinase. Aktivitas reseptor tirosin kinase memulai suatu rangkaian fosforilasi sel yang meningkatkan atau mengurangi aktivitas enzim, yang meliputi substrat reseptor insulin, yang memperantarai pengaruh glukosa terhadap metabolisme glukosa, lemak, dan protein. Sebagai contoh, aktivasi dari jalur phosphatidylinositol-32-kinase (PI-3-kinase) akan menstimulasi translokasi dari transporter glukosa ( GLUT 4) ke permukaan sel, yang akan membantu pemasukan glukosa ke dalam sel. Selain itu aktivasi dari reseptor insulin lainnya dapat menginduksi sintesis protein, sintesis glikogen, lipogenesis, dan regulasi dari berbagai gen pada sel yang resposif terhadap insulin.

Gambar 2. Skema reseptor insulin (Guyton and Hall, 11th ed.)

Pengangkut Glukosa (Glucose Transporter)Disingkat menjadi GLUT, dan memiliki 6 bentuk, yaitu GLUT 1, GLUT 2, GLUT 3 dst. Melaksanakan difusi pasif terfasilitasi glukosa melewati membrane plasma. Fungsi tiap GLUT berbeda-beda GLUT 1 : memindahkan glukosa menembus sawar darah dan otak GLUT 2 : memindahkan glukosa yang masuk ke ginjal dan usus ke aliran darah sekitar melalui kotranspor GLUT 3 : pengangkut utama glukosa ke dalan neuron GLUT 4 : bertanggung jawab atas sebagian besar penyerapan glukosa oleh mayoritas sel tubuh, yang bekerja hanya setelah berikatan dengan insulinGLUT 4 sangat banyak terdapat di jaringan yang paling banyak menyerap glukosa dan darah, yaitu otot rangka dan sel jaringan lemak.

Gambar 3. Glucose Transporter (http://belajarbiokimia.files.wordpress.com/2013/03/diabetes_insulin.jpg)

Perangsang utama peningkatan sekresi insulin adalah peningkatan konsentrasi glukosa darah Selain konsentrasi glukosa darah, masukan lain yang mengatur sekresi insulin adalah : Peningkatan kadar asam amino darah, misalnya setelah makan makanan tinggi protein, secara langsung merangsang sel beta untuk meningkatkan sekresi insulin Hormon saluran cerna yang dikeluarkan sebagai respon terhadap adanya makanan, khususmya Glucose dependent Insulin Peptide (GIP), merangsang pankreas, mengeluarkan insulin selain memiliki efek regulatorik Sistem saraf otonom juga secara langsung mempengaruhi sekresi insulin, peningkatan parasimpatis menyebabkan peningkatan pengeluaran insulin

Gambar 4. Aksi Hormon Insulin (http://www.medbio.info/images/Time%203-4/homeos18.gif)

EFEK INSULIN TERHADAP METABOLISME KARBOHIDRAT, LEMAK DAN PROTEINA. Efek insulin terhadap metabolisme karbohidrat1. Insulin meningkatkan metabolisme dan ambilan glukosa otot

Gambar 5 . Pengaruh insulin dalam meningkatkan konsentrasi glukosa di dalam sel-sel otot (Guyton and Hall, 11th ed.)2. Insulin meningkatkan ambilan, penyimpanan dan penggunaan glukosa oleh sel hati3. Insulin memacu konversi kelebihan glukosa menjadi AL dan menghambat glukoneogenesis di hati

Mekanisme yang dipakai insulin untuk menyebabkan terjadinya ambilan glukosa dan penyimpanan hati meliputi beberapa langkah :1. Menghambat fosforilase hati (enzim utama yang menyebabkan terpecahnya glikogen hati menjadi glukosa)

2. Meningkatkan ambilan glukosa dari darah oleh sel-sel hati. Keadaan ini terjadi dengan meningkatkan aktivitas enzim glukokinase yang menyebabkan timbulnya fosforilasi awal dari glukosa setelah glukosa berdifusi ke dalam sel-sel hati. Begitu difosforilasi, glukosa terperangkap sementara di dalam sel-sel hati, sebab glukosa yang sudah terfosforilasi tidak dapat berdifusi kembali melewati membran sel.

3. Meningkatkan aktivitas enzim-enzim yang meningkatkan sintesis glikogen (glikogen sintetase, untuk polimerisasi unit-unit monosakarida untuk membentuk molekul glikogen)

Proses pelepasan glukosa dari hati ke dalam sirkulasi darah :

Bagan 2. Proses pelepasan glukosa hati ke sirkulasi darah

B. Efek insulin terhadap metabolism lemakInsulin akan memacu sintesis dan penyimpanan lemak .Peran insulin dalam penyimpanan lemak di sel-sel adipose : 1. Menghambat kerja lipase peka-hormon.Hal ini akan menghambat hidrolisis trigliserida yang sudah disimpan dalam sel-sel lemak, sehingga pelepasan AL dari jaringan adipose ke dalam sirkulasi darah akan terhambat.

2. Meningkatkan pengangkutan glukosa melalui membran sel ke dalam sel-sel lemak.Glukosa dipakai untuk membentuk -gliserol fosfat, yang akan menyediakan gliserol yang akan berikatan dengan asam lemak untuk membentuk trigliserida (bentuk lemak yang disimpan dalam sel-sel adipose)

Defisiensi insulin dapat menyebabkan :1. Terjadi lipolisis simpanan lemak dan pelepasan AL bebasTerjadi peningkatan aktivitas enzim lipase peka-hormon( di sel lemak) yang menyebabkan terhidrolisisnya trigliserida, yang akan melepaskan AL dan gliserol ke sirkulasi darah

Gambar 6 . Efek pengangkatan pankreas terhadap perkiraan konsentrasi glukosa darah, AL bebas dalam plasma dan asam asetoasetat. (Guyton and Hall. 11th ed.)

2. Meningkatkan konsentrasi fosfolipid dan kolesterol plasma

C. Efek insulin terhadap metabolism protein dan pertumbuhan

1. Insulin merangsang pengangkutan sejumlah besar AA ke dalam sel2. Insulin meningkatkan translasi RNA messenger, sehingga terbentuk protein baru3. Insulin meningkatkan kecepatan transkripsi rangkaian genetic DNA yang terpilih di dalam inti sel, sehingga menyebabkan peningkatan jumlah RNA dan beberapa sintesis protein4. Insulin menghambat proses katabolisme protein, sehingga mengurangi kecepatan pelepasa AA dari sel (terutama sel otot)5. Di dalam hati, insulin menekan kecepatan glukoneogenesis.Hal ini terjadi dengan cara mengurangi aktivitas enzim pemacu glukoneogenesis karena zat terbanyak yang dipergunakan proses glukoneogenesis adalah AA plasma.6. Insulin bersama dengan hormone pertumbuhan secara sinergis memacu petumbuhan

Gambar 7. Efek hormone pertumbuhan, insulin, dan hormone pertumbuhan bebrsama insulin terhadap pertumbuhan pada seekor tikus yang telah depankreatisasi dan hipofisektomi ( Guyton and hall, 11th ed.)

Tidak adanya insulin, dapat menyebabkan :1. Proses penyimpanan protein terhenti 2. Katabolisme protein meningkat 3. Sistesis protein berhenti4. Konsentrasi AA dalam plasma meningkat, dan kelebihan AA akan dipergunakan dalam proses glukoneogenesis.5. Pemecahan AA akan meningkatkan ekskresi ureum dalam urin

1.2. GlukagonGlukagon, yaitu suatu hormon yang disekresikan oleh sel-sel alfa pulau Langerhans sewaktu kadar glukosa darah turun, mempunyai fungsi yang bertentangan dengan insulin. Fungsi utama glukagon adalah meningkatkan konsentrasi glukosa darah.Efek utama glukagon terhadap metabolism glukosa adalah :1. Pemecahan glikogen hati (glikogenolisis)

Bagan 3. Glikogenolisis

2. Meningkatkan proses glukoneogenesis di hati

Efek lain glukagon :1. Mengaktifkan lipase sel lemak meningkatkan persediaan asam lemak (sumber energy tubuh )2. Menghambat penyimpanan trigliserida di hati mencegah hati membuang asam lemak dari darah dan membantu menambah jumlah persediaan asam lemak3. Dengan konsentrasi yang sangat tinggi, glucagon dapat :a. Meningkatkan kekuatan jantungb. Meningkatkan aliran darah di beberapa jaringan (terutama ginjal)c. Meningkatkan sekresi empedud. Menghambat sekresi asam lambung

Pengaturan Sekresi Glukagon1. Peningkatan glukosa darah menghambat sekresi glukagon.

Gambar 8 . Perkiraan konsentrasi glukagon dalam plasma pada berbagai kadar glukosa darah (Guyton and Hall, 11th ed.)Pada kadar hipoglikemik, konsentrasi glucagon plasma akan meningkat beberapa kali lipat, sedangkan pada keadaan hiperglikemik akan mengurangi kadar glukosa dalam plasma.2. Efek perangsangan asam aminoTingginya kadar asam amino, seperti yang terdapat di dalam darah sesudah makan protein (khususnya asam amino alanin dan arginin) akan merangsang timbulnya sekresi glukagon.Manfaat perangsangan asam amino terhadap sekresi glukagon adalah bahwa glukagon kemudian memacu konversi cepat dari asam amino menjadi glukosa, akan membuat lebih banyak glukosa yang tersedia untuk jaringan.

3. Efek perangsangan dari kerja fisikPada waktu melakukan kerja fisik yang melelahkan, konsentrasi glukagon dalam darah seringkali meningkat 4-5 kali lipat. Efek yang meguntungkan dari glukagon adalah mencegah menurunnya kadar glukosa darah. Faktor yang mungkin dapat meningkatkan sekresi glukagon sewaktu kerja fisik adalah meningkatnya kadar asam amino dalam darah. Faktor lainnya seperti rangsangan saraf autonomik pada pulau Langerhans dapat juga berperan.

PENGATURAN KADAR GLUKOSA DARAHDibawah ini berbagai mekanisme yang terjadi untuk mengatur kadar glukosa darah :

Bagan 4. Pengaturan glukosa darah oleh insulin dan glukagon

Bagan 5. Efek langsung pada hipoglikemia berat

Bagan 6. Respon pada keadaan hipoglikemia yang lama

Gambar 9. Metabolisme energi selama puasa(http://www.medbio.info/images/Time%203-4/homeos1.jpg)