KELAINAN PIGMENTASI

Kelainan Hiperpigmentasi

MELASMA

Definisi

Melasma adalah suatu hipermelanosis simetris didapat yang umum

terjadi dengan karakteristik makula tidak beraturan berwarna coklat muda

hingga coklat keabu-abuan yang terdapat pada wajah. Predileksinya di pipi,

dahi, bibir atas, hidung dan dagu. Lesi kadang-kadang mengenai area yang

terpapar matahari seperti lengan dan punggung.

Epidemiologi

Melasma biasanya mengenai wanita. Pada pria didapati hanya 10% dari

kasus dan biasanya menampilkan gambaran klinikopatologis yang sama dengan

yang terjadi pada wanita. Kondisi ini mengenai semua ras dan kelompok etnik

namun lebih sering pada orang dengan corak kulit gelap (misalnya tipe kulit IV

hingga VI). Kondisi ini juga lebih sering terjadi pada area geografis yang

terpapar radiasi ultraviolet (sinar matahari) yang besar, seperti daerah tropis dan

subtropis.

Penelitian tentang kualitas hidup menunjukkan bahwa melasma menimbulkan

efek emosional dan psikologis yang besar pada pasien yang hidup dengan

kelainan ini.

Etiologi dan Patogenesis

Walaupun penyebab pasti melasma masih belum diketahui, berbagai

faktor yang berkontribusi telah teridentifikasi. Faktor-faktor ini termasuk

diantaranya pengaruh genetik, paparan sinar ultraviolet yang intens, kehamilan,

penggunaan kontrasepsi oral, terapi penggantian hormon, kosmetik dan

pengobatan fototoksik dan anti-kejang.

Data survey global terbaru menyebutkan bahwa faktor gabungan –

kehamilan, pengaruh hormonal, riwayat keluarga dan radiasi ultraviolet –

mempengaruhi onset melasma. Faktor yang memicu dan faktor yang

memperberat yang dapat mempengaruhi melasma dapat bervariasi lintas

populasi yang mendiami lingkungan yang berbeda-beda. Pada studi prospektif

yang menilai tentang etiologi melasma pada wanita Tunisia berkulit gelap,

paparan matahari diidentifikasi sebagai faktor pemicu pada 51% pasien dan

sebagai faktor yang memperberat pada 84% wanita Tunisia. Kehamilan

merupakan faktor yang memperberat pada 51% wanita yang sebelumnya hamil.

Resiko melasma berat hampir delapan kali kali lipat lebih tinggi pada wanita

yang mendapat kontrasepsi oral daripada mereka yang tidak menggunakan

kontrasepsi oral. Resiko melasma hampir tiga kali lipat lebih tinggi pada wanita

di bawah 30 tahun dalam hal usia onset. Fotoproteksi penting dalam

menurunkan resiko melasma berat pada pasien dengan paparan sinar matahari

yang intensif, terutama bila terdapat kombinasi faktor yang memperberat seperti

kontrasepsi oral, paparan sinar ultraviolet atau kehamilan.

Studi endokrinologis dari pasien dengan melasma melaporkan hasil yang

bervariasi. Suatu studi yang lebih detail dari sembilan wanita dengan melasma

menunjukkan peningkatan level luteinizing hormon (LH) yang signifikan dan

level estradiol yang rendah, yang mengindikasikan suatu peningkatan disfungsi

ovarium yang ringan dan subklinis. Sebaliknya, penelitian pada 26 wanita yang

diperiksa kadar LH, FSH dan hormon penstimulasi β-melanosit (β-MSH)

ditemukan tidak ada perbedaan antara pasien dengan subjek kontrol. Disfungsi

tiroid dan peningkatan level 17β-estradiol juga telah dilaporkan pada pasien

dengan melasma. Studi terbaru memeriksa ekspresi estrogen dan progesteron

pada kulit yang terkena melasma pada 33 orang Korea. Ekspresi

imunohistokimia dari beta reseptor estrogen menunjukkan adanya peningkatan

kecenderungan lesi epidermal yang tidak signifikan secara statistik. Ekspresi

reseptor progesteron meningkat secara signifikan pada lesi epidermal bila

dibandingkan dengan kulit yang tidak terkena pada analisis pencitraan.

Hiperpigmentasi pada melasma terjadi secara primer dari peningkatan

melanogenesis pada melanosit di epidermis lebih dari pada peningkatan

melanosit itu sendiri. Patogenesis melasma mungkin dipicu sebagian oleh

melanosit yang menampilkan suatu sensitivitas intrinsik terhadap berbagai

mediator. Faktor internal maupun eksternal seperti hormon sex, paparan sinar

matahari, obat-obatan tertentu dan bahan-bahan kimia dapat menstimulasi

lingkungan mikro yang ada di kulit. Hal ini mungkin menyebabkan pelepasan

mediator-mediator yang secara langsung maupun tidak langsung mengaktivasi

melanosit untuk memodifikasi pola pigmentasi kulit yang normal. Kerusakan

pada membran basal baru-baru ini dilaporkan terjadi dalam lesi melasma pada

24 pasien. Perubahan ini memungkinkan melanosit aktif dan melanin memasuki

dermis secara berkelanjutan dan menimbulkan hiperprgmentasi pada melasma.

Dalam studi melasma pada 43 pasien, elastosis solaris terjadi pada 55,8% kohort

dan merupakan temuan histologis yang paling umum ditemui setelah

peningkatan konsentrasi melanin, pendataran epidermal dan inflamasi

limfomononuklear dermis.

Pada studi komparatif imunohistokimia dari 50 wanita Korea dengan

melasma, ekspresi dari antigen yang berkaitan dengan faktor VIIIa dan faktor

pertumbuhan endotel vaskuler secara signifikan lebih tinggi pada kulit dengan

melasma daripada kulit normal perilesional. Jumlah pembuluh darah berkaitan

secara signifikan dengan derajat pigmentasi pada melasma. Dengan stimulasi

vaskulogenesis dan angiogenesis, faktor pertumbuhan endotel vaskuler dapat

berperan sebagai pemicu angiogenik untuk bertambah besarnya pembuluh

dermal pada melasma.

Analisis imunohistokimia dan reaksi berantai transkriptase balik –

polimerase mengindikasikan bahwa interaksi dari peningkatan ekspresi dari

faktor sel induk pada dermis, yaitu reseptor c-kit, dan faktor pertumbuhan

endotel vaskuler pada fibroblas dermal mempengaruhi hiperpigmentasi pada

melasma. Dalam studi terhadap 60 pasien, ekspresi dari faktor sel induk reseptor

c-kit meningkat secara signifikan baik pada epidermis lesional dan dermis

lesional dibanding pada kulit perilesional.

Studi yang memprofilkan ekspresi gen (transkriptomik) dalam skala

besar dilakukan terhadap 46 pasien melasma menemukan bahwa terdapat 279

gen yang diekspresikan secara berbeda pada kulit lesional dan perilesional.

Walaupun jumlah melanosit tidak meningkat pada kulit lesional, peningkatan

jumlah melanin dan protein yang terkait melanogenesis ditemukan dalam

epidermis pada lesi melasma. Lebih tingginya level mRNA dari gen terkait

melanogenesis tertentu seperti tyrosinase ditemukan meningkat pada kulit

lesional. Peningkatan regulasi dilaporkan terjadi pada gen terkait melanogenesis

yang dapat mempengaruhi tyrosinase, protein-1 yang terkait tyrosinase,

homolog perak dan dopakrom tautomerase. Modulator pensinyalan Wnt,

termasuk faktor inhibitor Wnt 1 (WIF1), mensekresikan SFRP, dan Wnt5a juga

dinaikkan pada kulit lesional. Gen yang berhubungan dengan metabolisme lipid

diturunkan regulasinya pada kulit lesional yang dibuktikan dengan perubahan

fungsi barrier pada melasma. Gen yang berkaitan dengan angiogenesis

(angiopoietin-1 dan -2, heparanase, matriks metaloproteinase-2) dan satu gen

hormon sex juga dinaikkan regulasinya.

Diagnosis

Secara klinis, makula berwarna coklat muda biasanya muncul di daerah

dahi, dagu, hidung dan bibir atas pada wajah. Pasien dapat menampilkan

distribusi malar, sentrofasial atau mandibular. Secara histologis, terjadi

peningktan pigmentasi dengan pola epidermal, epidermal-dermal atau dermal.

Epidermal melasma yang sebenarnya tergolong jarang terjadi. Kondisi tersebut

dapat merepresentasikan nevus Hori. Biopsi ultrastruktural dan mikroskopik

cahaya pada pasien melasma ditemukan melanosit basal yang hiperaktif dan

membesar dengan dendrit yang menonjol. Pasien Korea dengan melasma

menunjukkan bukti histologis dari peningkatan kerusakan akibat cahaya

matahari pada area yang terkena dibandingkan dengan area yang tidak terpapar.

Pemeriksaan lampu Wood meningkatkan pola epidermial dari deposisi pigmen

pada individu dengan kulit Fitzpatrick tipe I hingga IV. Sebaliknya, lampu

Wood menunjukkan perubahan minimal pada kulit dengan pigmen yang dalam.

Lesi epidermal seperti itu adalah yang paling mungkin untuk diobati.

Melasma harus dibedakan dari kondisi lain karena menyebabkan

hiperpigmentasi fasial, seperti hiperpigmentasi post-inflamasi, hiperpigmentasi

yang dipicu obat, lupus eritematosus diskoid, liken planus dan gangguan

fotosensitivitas.

Pengobatan

Pengobatan terbaru untuk melasma diantaranya adalah tabir surya

spektrum luas, formulasi hidrokuinon 2% (obat bebas) dan 4% (obat resep),

asam azelaic, tretinoin yang dikombinasikan dengan hidrokuinon atau sebagai

monoterapi, asam kojic, niasinamid, produk asam α-hidroksi dan asam askorbat.

Selain itu, pengelupasan/peeling kimia dengan kedalaman superfisial hingga

menengah juga memuaskan. Bahan peeling diantaranya asam salisilat, asam

glikolat, resorsinol, peeling tretinoin dan peeling asam trikloroasetat.

Mikrodermabrasi dan laser juga dilaporkan efektif. Beberapa agen dapat

menggangu proses pigmentasi dengan bertindak sebagai inhibitor kompetitif

dari tyrosinase, sang enzim kunci pada proses melanogenesis. Agen pemutih

kulit sering menginhibisi maturasi enzim ini atau transport melanosom dari

melanosit menuju keratinosit di sekitarnya. Namun, beberapa agen pemutih

alami tidak secara langsung menginhibisi tyrosinase namun mengurangi regulasi

ekspresi dari protein melanogenik, sehingga menggangu kompleks regulasi dari

kaskade pensinyalan melanosit.

Hidrokuinon topikal masih menjadi standar dalam pengobatan, terutama

pada konsentrasi 4% atau kurang, dimana berhubungan dengan efek sampingnya

yang relatif lebih kecil. Selain dari agen topikal, hasil yang maksimal juga

dilaporkan pada agen kombinasi seperti pemutih kombinasi tripel yang

mengandung hidrokuinon 4%, tretinoin 0,05% dan fluocinolone acetonid 0,01%

(TriLuma)

Penelitial label terbuka yang terbaru menunjukkan bahwa penggunaan

krim kombinasi tripel yang intermiten atau berkelanjutan dinyatakan aman untuk

pengobatan melasma sedang hingga berat hingga 24 minggu. Skor derajat

melasma menurun secara signifikan pada minggu ke-12 dan 24 bila

dibandingkan dengan nilai awal pada semua kelompok studi yang dievaluasi.

Penggunaan 24 minggu dari krim kombinasi tripel yang mengandung

hidrokuinon 4% dengan tretinoin 0,05% dan flunicolone acetonid 0,01%

menampilkan resiko yang sangat rendah untuk terjadinya atrofi kulit. Data ini

konsisten dengan algoritma yang berkembang di Amerika Latin untuk

penggunaan krim kombinasi tripel sebagai pengobatan lini pertama yang

direkomendasikan untuk pasien dengan melasma derajat ringan, sedang dan

berat.

Pada Januari 2001, hidrokuinon dicekal dari formulasi kosmetik pemutih

kulit di Uni Eropa. Di Amerika Serikat, FDA meningkatkan kemungkinan

bahwa produsen dari persiapan hidrokuinon yang sebelumnya mungkin

diperlukan untuk menyimpan aplikasi obat baru, dengan demikian

menyingkirkan persiapan itu dari pasar secara efektif. FDA memperhatikan

potensi efek samping seperti okronosis eksogen dan risiko teoritis dari

karsinogenisitas. Kebanyakan kasus okronosis eksogen di Amerika, disebabkan

oleh hidrokuinon 2%, sedangkan di Afrika biasanya disebabkan oleh konsentrasi

yang lebih tinggi atau kuantitas berlebih dari produk tersebut. Perhatian terhadap

karsinogenisitas muncul karena hidrokuinon merupakan turunan benzena.

Meskipun demikian, belum pernah ada sebuah kasus pun yang terdokumentasi

dari keganasan yang berhubungan dengan aplikasi topikal dari hidrokuinon. Uji

karsinogenisitas telah cukup menunjukkan potensi karsinogenik dari

hidrokuinon, dan penelitian epidemiologik dari pekerja-pekerja yang terpapar

luas dengan hidrokuinon tidak menunjukkan adanya efek kesehatan sistemik

yang negatif. Demikian juga penelitian perkembangan dan reproduktif pada

binatang tidak menunjukkan efek negatif, dan penelitian toksisitas dermal pada

binatang gagal menunjukkan adanya toksisitas sistemik. Sebuah penelitian dari

wanita di Afrika menunjukkan tidak adanya perbedaan dalam keluaran

kehamilan di antara pengguna dan yang bukan pengguna hidrokuinon. Meskipun

begitu, FDA tetap meneliti dengan cermat persiapan hidrokuinon dengan teliti.

Agen hipopigmentasi krim 4-n-butilresorsinol (rucinol) 0,1% adalah

turunan resorcinol yang menghambat aktivitas inhibitorik melawan tirosinase

dan tirosinase yang terkait protein 1. Dalam sebuah penelitian komparatif, acak,

double blind, terkontrol, pada bagian wajah yang terpisah pada 20 pasien, indeks

melanin dari sisi yang diobati berkurang secara signifikan dibandingkan dengan

sisi yang diobati setelah minggu ke-4 dan ke-8. Hanya efek samping ringan dan

sementara yang dicatat. Perkembangan signifikan juga terjadi dalam penelitian

yang hampir sama pada efikasi dan keamanan krim liposom-terkapsulasi 4-n-

butilresorsinol 0,1% pada pasien dengan melasma. Dalam sebuah penelitian

acak terkontrol dari 28 pasien, serum rucinol menunjukkan efikasi yang bagus

atau baik pada 78% pasien yang terpengaruh dengan melasma. Efikasi signifikan

terbukti setelah 3 bulan pengobatan.

Gangguan RNA mewakili sebuah mekanisme baru untuk membungkam

transkrip gen aktif (mRNA). Teknologi yang muncul dari genetik MITF telah

digunakan untuk mengembangkan sebuah agen baru RNA pengganggu faktor

transkripsi terkait mikroftalmia (MITF-siR) untuk melasma. Sebuah aplikasi

topikal dari krim MITF-siR diteliti pada 56 pasien Asia Timur di China dalam

sebuah penelitian 12 minggu. Krim MITF-siR/ peptida transdermal digunakan

secara topikal pada 31 pasien. Pengobatan tersebut secara signifikan

mencerahkan lesi melasma wajah yang hiperpigmentasi dibandingkan dengan

subyek pada awalnya dan kontrol.

Banyak penelitian-penelitian baru telah menguji efek laser untuk

pengobatan melasma. Meskipun hasil jangka pendek mungkin mengesankan,

terapi laser memberikan kesuksesan jangka panjang yang secara keseluruhan

minimal dan justru memperburuk kondisi pada beberapa pasien. Beberapa

penyelidikan telah mengevaluasi penggunaan 1.064 nm Q-switched Nd: YAG

laser untuk mengurangi keparahan melasma, khususnya pada pasien Asia Timur.

Pengobatan ini diberikan kepada pasien Korea (tipe kulit III sampai V) yang

menghasilkan penurunan skor Melasma Area Severity Index (MASI) yang

berkurang signifikan secara statistik dan peningkatan dalam kecerahan melasma

pada 7 sampai 10 minggu. Perkembangan secara statistik signifikan pada follow-

up bulan ke-1, 2, dan 3 setelah pengobatan terakhir, dan tidak terdapat efek

samping signifikan yang tercatat. Dalam penelitian lain dengan 25 pasien Asia

Timur, perbaikan melasma dengan 1.064 nm Q-switched Nd:YAG laser terlihat

dalam 44%, mendekati total dalam 28%, dan sedang dalam 20%.

Karena pasien-pasien dalam penelitian ini adalah orang-orang Asia, tidak

jelas apakah individu dengan kulit yang lebih gelap akan mendapat keuntungan

yang sama dari terapi laser. Banyak alat-alat baru menggunakan panjang

gelombang laser yang lebih panjang dan alat pendingin untuk mengisolasi

jaringan target pada pasien dengan konsentrasi yang tinggi dari melamin

epidermal. Meskipun terdapat perbaikan keamanan dari alat-alat ini, masih ada

risiko yang signifikan untuk terbakar dan efek samping lainnya. Q-switched

Nd:YAG laser mungkin bermanfaat untuk melasma yang susah diobati.Tetapi

risiko dan keuntungannya haruslah diuji dengan hati-hati.

Fototermolisis fraksional (1,550 nm) Fraxel SR laser, 6 sampai 40 ml)

juga bermanfaat dalam mengobati melasma wajah pada pasien wanita dengan

Fitzpatrick skin tipe II-IV yang didiagnosis secara klinis. Lima sampai delapan

pasien menunjukkan lebih dari 50% perbaikan klinis pada pengobatan terakhir,

dengan efikasi yang dipertahankan yang diamati pada lima pasien saat folloe-up.

Setiap pasien menerima dua sampai tujuh pengobatan yang dilakukan pada

interval 3-8 minggu. Kunjungan follow-up adalah selama 7 sampai 36 bulan

(rata-rata 13,5 bulan) setelah sesi pengobatan terakhir. Fototermolisis fraksional

menghasilkan remisi jangka panjang tanpa efek kebalikan yang signifikan.

Dalam penelitian komparatif dari terapi melasma pada 30 wanita, fraksional

tergabung dari laser CO2 dan rejimen krim topikal menghasilkan skor MAASi

yang lebih baik, indeks kepuasan yang lebih tinggi, dan efikasi secara

keseluruhan yang dipertahankan baik bila dibandingkan dengan pengobatan saja

atau dalam waktu 6-12 bulan. Dalam sebuah penelitian acak terkontrol,

observed-blinded dari 20 pasien wanita dengan melasma sedang sampai berat

dan kulit Fitzpatrick tipe II-V dengan terapi fraksional laser non-ablatif vs terapi

topikal tripel adalah aman, efikasi yang dibandingkan dan angka rekurensi yang

hampir sama dalam mengobati melasma. Terapi topikal tripel terdiri dari krim

hidrokuinon 5%, retinoin 0,05%, dan triamsinolone acetonide 0,1%.

Krim kombinasi tripel yang digunakan berurutan dengan pengobatan

intense pulsed light (IPL) dievaluasi dalam jangka waktu 10 minggu, penelitian

split-face dari 56 pasien. Terapi sekuensial ditoleransi dengan baik dan efektif

dan menurunkan keparahan melasma secara signifikan versus IPL saja.

Walaupun terapi saat ini dapat memperbaiki melasma, belum ada terapi

yang dapat menyembuhkan. Itu sebabnya, sangatlah penting bagi pasien untuk

secara ketat memberikan rejimen tabir surya harian atau proteksi lain melawan

sinar matahari untuk mengontrol progresi melasma.